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反复妊娠失败患者种植窗期子宫内膜调节性T细胞功能相关因子的表达
目的 分析反复妊娠失败患者种植窗期子宫内膜调节性T细胞相关生物标记物的表达情况.方法 利用免疫组织化学技术分析反复种植失败(repeated implantation failure,RIF)(n=23)、复发性流产(recurrent miscarriage,RM)(n=33)与对照组(n=15)女性FOXP3、CTLA-4和TGF-β3水平.通过Vectra 自动病理成像定量分析系统计算其阳性细胞率.结果 RIF组、RM组患者子宫内膜CTLA-4阳性细胞率显著高于对照组(P<0.01),而TGF-β3阳性细胞率显著低于对照组(P<0.01).FOXP3阳性细胞率与CTLA-4阳性细胞率显著正相关(r=0.68,P<0.01).结论 RIF、RM患者子宫内膜种植窗期TGF-β3、CTLA-4表达异常,表明TGF-β3、CTLA-4可能参与RIF、RM种植窗期子宫内膜免疫耐受调节,影响其子宫内膜容受性.
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肿瘤免疫疗法的突破与展望
肿瘤免疫疗法是一种通过外源性的调节手段调控免疫系统的活性以达到杀伤癌细胞,控制肿瘤大小的一种新兴肿瘤治疗方式.随着近年来对人体肿瘤免疫机制的深入研究,肿瘤免疫疗法不断取得重大突破,并在与常规疗法的联合使用中起到了十分优异的疗效.本文就肿瘤免疫疗法的基本机理与CTLA-4、PD-1及其他疗法目前的研究情况与进展展开论述.
关键词： 肿瘤免疫 免疫系统 CTLA-4 PD-1/PD-L1 -
4p14区段和CTLA-4基因多态性与Graves病相关
目的 探讨中国安徽蚌埠地区汉族人群4p14区段位点rs6832151和CTLA-4基因4个SNPs(单核苷酸多态性)位点基因多态性与Graves病相关性,和基因-基因交互作用对Graves病的影响.方法 提取611例诊断明确的GD患者和644名健康对照者的全基因组DNA,用TaqMan探针技术进行基因分型,使用Plink和Haploview等统计软件分析这些位点与蚌埠地区汉族人群Graves病的相关性.结果 4p14区段位点rs6832151的等位基因、基因型频率在GD组和对照组之间有差异(P＜0.05),CTLA-4基因区域内rs231804和rs231726两个SNP位点基因型在显性模型下差异显著(P＜0.05);GMDR模型显示CTLA-4基因内rs10197319、rs231726、rs231804、rs1024161位点和4p14区段内rs6832151位点组成的五阶模型(P=0.001)为佳模型,CTLA-4基因内rs1024161和rs10197319位点之间上位效应分析结果有差异(P＜0.05)结论 4p14区段rs6832151,CTLA-4基因区域内rs231804和rs231726位点基因多态性与蚌埠地区汉族人群Graves病的遗传易感性相关;rs6832151(4p14区段)和rs10197319、rs231726、rs231804、rs1024161(CTLA-4基因)5个SNP位点间的基因-基因交互作用与Graves病相关,CTLA-4基因内rs1024161和rs10197319位点之间存在上位效应.
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共刺激分子CTLA-4的研究进展及在风湿病治疗中的应用
细胞毒T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)是免疫应答反应起始阶段T细胞活化的重要共同活化分子,它与T细胞表面的配体结合后可以抑制T细胞功能,使T细胞不能被激活,从而抑制免疫反应的发生.在多种风湿病中都发现有CTLA-4等位基因异常和蛋白表达异常.CTLA-4免疫球蛋白(CTLA-4Ig)是针对CTLA-4的融合蛋白,能选择性地抑制免疫反应,改善患者的临床症状,达到控制疾病进展的目的.但目前的临床研究尚仅限于类风湿关节炎.临床研究的初步结果表明CTLA-4Ig治疗类风湿关节炎是有效而安全的,但由于其临床应用时间短,在风湿病治疗中的作用还有待进一步的长期临床观察来证实.
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天然调节性T细胞的调节因素研究进展
天然CD4+CD25+调节T细胞来源于胸腺,通过直接接触机制抑制效应细胞的增殖,调节自身免疫和移植免疫.本文主要综述了影响天然调节T细胞分化、发育和功能的主要因素和可能机制.Foxp3是Treg的标志,检测其表达可以作为判定Treg的方法.IL-2主要通过IL-2Rα及STAT5途径促进Treg的增殖活化.膜型和分泌型TGF-β具有不同功能,膜型TGF-β1可能主要介导Treg的抑制功能,而分泌型TGF-β可能主要促进Treg的增殖.树突状细胞由于作用途径不同,对Treg既有正调节,也有负调节.CTLA-4途径可能通过作用于Treg自身、DC或效应细胞直接或间接地调节Treg的功能.
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腺病毒载体介导的共刺激分子融合蛋白对实验性自身免疫性心肌炎的作用
目的探讨腺病毒载体介导的共刺激分子融合蛋白CTLA4Ig与ICOSIg联合治疗对实验性自身免疫性心肌炎(EAM)的作用.方法猪心肌肌球蛋白免疫Lewis大鼠制成EAM模型.分别构建CTLA-4胞外域、ICOS胞外域与人IgG Fc段融合的腺病毒表达载体,常规方法生产表达上述融合蛋白的腺病毒用于治疗,免疫第14天注射后观察至第28天.第28天超声心动图检测心脏功能,苏木素-伊红(HE)染色观察心肌炎症程度,Western blot检测心肌CTLA-4、ICOS、ICOSL及B7-1、B7-2蛋白表达水平,ELISA检测血浆IL-2、IL-4和IFN-γ水平.结果CTLA4Ig、ICOSIg单独或联合治疗均使大鼠心功能指标、心肌炎症程度明显改善.Western blot显示联合治疗组CTLA-4、ICOSL及ICOS、B7-1蛋白表达下调,而B7-2表达差异无统计学意义.细胞因子平衡向TH2方向偏离.结论CTLA4Ig及ICOSIg联合阻断共刺激分子通路减轻EAM自身免疫性心肌损伤,改善大鼠心脏功能.其机制可能通过下调心肌组织CTLA-4、ICOS、ICOSL及B7-1蛋白表达.
关键词： 实验性自身免疫性心肌炎 ICOS CTLA-4 基因治疗 融合蛋白 -
特发性扩张型心肌病CTLA-4基因3'非翻译区(AT)n微卫星多态性研究
目的特发性扩张型心肌病(idiopathic dilated cardiomyopathy, IDC)的发病机制与T细胞免疫应答密切相关.细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4)主要在已激活的T细胞上表达,通过与CD28竞争结合B7,抑制T细胞过度激活,维持免疫系统内环境稳定.CTLA-4 基因3'非翻译区(AT)n微卫星多态性影响CTLA-4功能.本研究旨在探讨外周血单个核细胞(PBMC)CTLA-4表达状况及3'非翻译区(AT)n微卫星基因多态性与IDC的相关性.方法分别用原位杂交、免疫组化、序列特异性引物PCR等方法检测38例无血缘关系的北方汉族IDC患者以及50例正常对照者的CTLA-4 mRNA、蛋白质表达、CTLA-4基因外显子3'末端非翻译区(AT)n重复序列多态性,并对PCR扩增产物进行序列分析.结果 IDC组与对照组相比,PBMC经金黄色葡萄球菌肠毒素B刺激后CTLA-4 mRNA、蛋白质表达强度显著减弱,且无一定规律;3'末端非翻译区共发现18种CTLA-4等位基因,与对照组比较,106 bp等位基因频率在IDC患者中显著增高[22.22% vs 1%, P＝0.0002, OR＝23.56, 95%可信区间(CI): 9.65～83.74].结论 IDC患者CTLA-4基因转录和表达缺陷,该缺陷与CTLA-4基因3'末端非翻译区(AT)n重复序列多态性存在关联.
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CTLA-4和PD-1：恶性淋巴瘤免疫治疗中潜在的作用靶点
人体免疫系统具有根除病原体同时限制自身过度炎症反应,避免周围组织损伤的重要调节功能。这种免疫自限性平衡主要由抗原提呈细胞( antigen presentation cell,APC)和T细胞之间复杂的相互作用而控制。然而在恶性肿瘤中,该免疫平衡被破坏,导致肿瘤细胞发生免疫逃逸,进而致使肿瘤细胞无限增殖甚至转移,或者促进肿瘤细胞耐药性。其中免疫检查点扮演着关键作用。因此靶向这些免疫检查点,阻断肿瘤细胞免疫逃逸成为当前复发/难治性恶性肿瘤治疗的研究热点。在恶性淋巴瘤中,目前一些关于免疫检查点抑制剂的Ⅰ/Ⅱ期临床研究正在进行或已结束,并取得了令人惊喜的疗效,其治疗前景值得期待。本文将对恶性淋巴瘤的免疫检查点在微环境中的调节及以其为靶点的新临床治疗进展做一综述。
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卵巢癌细胞培养上清诱导CD4+CD25-T细胞分化为CD4+CD25+调节性T细胞
目的研究卵巢癌细胞培养上清液是否能诱导外周血CD4+CD25-T细胞转变为CD4+CD25+调节性T细胞.方法将外周血CD4+CD25-T细胞分离后,对照组用CD3和CD28单抗活化,实验组在对照基础上加用卵巢癌细胞株SKOV3培养上清,72 h后分离各组的CD25+和CD25-T细胞,溴化脱氧尿嘧啶掺入标记法测定增殖能力及对静息的自体同源CD4+CD25-T细胞的增殖抑制能力,流式细胞仪测定细胞糖皮质激素诱发型TNF受体(glucocorticoid-induced TNFR,GITR)与CTLA-4分子的表达,RT-PCR检测细胞Foxp3 mRNA的表达.结果与对照组相反,实验组的CD4+CD25+T细胞具有免疫抑制功能,自身增殖能力下降,GITR和CTLA-4分子的表达和CD4+CD25+调节性T细胞相似,并被诱导表达转录因子Foxp3 mRNA.结论卵巢癌细胞分泌的可溶性物质能诱导外周血CD4+CD25-T细胞转化为CD4+CD25+调节性T细胞.
关键词： 卵巢癌 CD4+CD25+调节性T细胞 CTLA-4 GITR FOXP3 -
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4及其基因多态性在丙型病毒性肝炎中的研究进展
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）是淋巴细胞表面的一种与免疫信号传递有关的免疫球蛋白，与B7结合后能负调节活化的T淋巴细胞的功能，抗CTLA-4单克隆抗体能阻止这种负调节作用， CTLA-4基因多态性可影响CTLA-4的功能，对于不同个体免疫强度的差异起到关键作用。丙型肝炎病毒感染的自然清除及慢性化与感染者体内的CD4＋及CD8＋T淋巴细胞的免疫应答有密切关系，肝组织和外周血中HCV特异性CD8＋T淋巴细胞的活性在决定慢性丙型肝炎干扰素治疗效果中起到十分重要的作用。所以，本文旨在综述CTLA-4及其基因多态性与丙型肝炎病毒感染的相关性。
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CTLA-4与移植免疫研究新进展
CTLA-4是一种负性共刺激信号,属于免疫球蛋白超家族,表达在活化的T细胞、B细胞和APSs表面,与B7分子结合后可阻止IL-2的分泌、抑制IL-2R基因表达、促进TGF-β分泌,从而抑制T细胞的增殖和活化.CTLA-4-Ig是一种融合蛋白,可与B7结合阻断CD28/B7正性共刺激信号通路,诱导供者抗原特异性耐受.因此,CTLA-4成为防治移植排斥反应研究的热点之一.
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CTLA-4/CD28的表达与儿童急性淋巴细胞白血病临床预后的关系
目的 探讨外周血T淋巴细胞表面CTLA-4/CD28的表达与儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)发病及治疗转归的相关性.方法 采用流式细胞术(FCM)分别检测21例B细胞型ALL患儿初发且未治疗前、经VDLD方案治疗达到完全缓解并持续缓解予CAT巩固停药2～3周后外周血T淋巴细胞表面CTLA-4、CD28的表达.结果 (1)治疗前:ALL患儿外周血CD4+T、CD8+T淋巴细胞CTLA-4表达显著高于正常水平(P＜0.01),CD28表达显著低于正常水平(P＜0.01);(2)治疗后:ALL患儿在达到完全缓解时外周血CD4+T、CD8+T淋巴细胞CTLA-4的表达显著低于治疗前(P＜0.01),与正常对照组比较差异无显著性(P＞0.05),CD28的表达显著高于治疗前(P＜0.01),与正常对照组比较差异无显著性(P＞0.05).结论 (1)T淋巴细胞不能被充分活化,对肿瘤的免疫监视与清除功能降低,可能是ALL的发病因素之一;(2)化疗过程中注重调节T淋巴细胞的免疫功能、刺激T淋巴细胞正常活化可能有助于提高ALL的治疗缓解率.
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肿瘤免疫治疗新进展及面临挑战
肿瘤免疫治疗很早就被提出,也成为继肿瘤传统治疗方法 (化学治疗、手术治疗及放射治疗)之后的第四种肿瘤治疗方式.这种方法 的出现曾给肿瘤患者带来希望,但免疫治疗的进展并不突出.近几年,随着肿瘤学与免疫学的发展,免疫治疗逐渐发挥更加重要的作用,同时免疫学也拓展了人们对肿瘤的新视野,使得以前以肿瘤细胞为中心的观点发展为对肿瘤生物学行为复杂的、整体的认知.肿瘤免疫治疗方法 主要有以T细胞为主的治疗、肿瘤疫苗治疗及以抗体为主的治疗.本文主要介绍肿瘤免疫治疗新进展以及面临的挑战.
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乳腺癌组织中Fas和CTLA-4及RhoBTB2基因表达及其与临床病理因素的关系
目的 探讨乳腺癌组织中Fas、CTLA-4和RhoBTW2基因表达的临床意义.方法 应用半定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR),检测60例原发乳腺癌患者癌组织和30例乳腺正常腺体组织中Fas、CTLA-4和RhoBTB2基因的mRNA表达,分析其与患者临床病理因素的关系.结果 乳腺癌组织中Fas、CTLA-4及RhoBTB2基因的相对表达量分别为0.699±0.285、1.045±0.302和0.625±0.160,而在乳腺正常腺体组织中分别为0.502±0.178、0.418±0.140和0.843±0.218,差异有统计学意义(P<0.01).腋淋巴结转移患者乳腺癌组织中Fas基因的表达(0.782±0.313)显著高于无转移患者(0.557±0.146,P<0.01),Ⅱ期患者乳腺癌组织中CTLA-4基因的表达(0.978±0.330)低于Ⅲ期患者(1.134±0.240,P<0.05),浸润性导管癌患者乳腺癌组织RhoBTB2基因的表达(0.597±0.157)低于浸润性小叶癌(0.717±0.145,P<0.05).Fas、CTLA-4和RhoBTB2的mRNA表达均与乳腺癌患者年龄、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体2(Her-2)状态和生存时间无关,且3者间亦无显著相关(P>0.05).结论 Fas、CTLA-4和RhoBTB2的mRNA表达均与乳腺癌发生、发展有关.Fas mRNA表达与腋淋巴结转移有关,CTLA-4 mRNA表达与乳腺癌分期有关,RhoBTB2 mRNA表达与乳腺癌病理类型有关.
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免疫检查点抑制剂治疗晚期头颈部恶性肿瘤的研究进展
免疫检查点抑制剂通过去除T细胞的抑制信号，增强T细胞活性，杀灭肿瘤细胞。该疗法被认为是继手术、放化疗后，用于癌症患者的又一重要治疗方法。近年来，免疫检查点抑制剂用于晚期头颈部恶性肿瘤的治疗取得了大量有价值的研究成果，但合适个体的选择，判断该治疗效果标记物的鉴别仍在探索中，需要开展更深入的研究。本文对近几年国内外学者在该领域取得的成果做一简要概述，并对免疫检查点抑制剂在治疗晚期头颈部恶性肿瘤中的机制、安全性、联合应用以及不良反应等方面进行阐述，以期为该疗法在临床中的应用提供一些新的认识。
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免疫检查点与常见头颈部鳞状细胞癌的临床研究现状
近年来,T细胞免疫检查点信号通路因参与了肿瘤免疫逃逸机制而成为了新的研究热点.T细胞免疫检查点及其配体的表达不仅调控着肿瘤的免疫微环境,也和恶性肿瘤的发生、分期及预后密切相关,还有望成为肿瘤复发和转移的生物学监测指标.目前免疫检查点抑制剂在包括头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)在内的多种实体肿瘤中开展了大量的临床试验,并展示出良好的治疗前景,已经成为肿瘤免疫治疗的新靶点.本文将针对T细胞免疫检查点相关基因及蛋白在HNSCC免疫微环境中的表达、与临床预后相关性及其抑制剂在HNSCC临床免疫治疗中的应用现状作一综述.
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CTLA-4基因多态性与自身免疫性疾病的相关性研究进展
人类自身免疫性疾病的遗传学病因较为复杂,除人类主要组织相容复合体(HLA)基因是这些自身免疫性疾病遗传易感性的主要遗传因素外,其他一些非-HLA基因也起着重要的作用.近年大量研究表明,细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)基因多态性与诸多自身免疫性疾病的发生风险可能相关,因而被确定为自身免疫性疾病的候选遗传易感基因.本文对CTLA-4基因的遗传多态性及其与自身免疫性疾病的相关性研究进行综述.
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X射线全身照射对免疫细胞共刺激分子表达的影响
目的探讨低剂量电离辐射对免疫细胞表面分子的影响.方法用流式细胞术FITC-CD28/PE-CTLA-4双染法观察了小鼠胸腺和脾细胞的CD28和CTLA-4表达变化,用免疫细胞化学(ABC)法观察了小鼠腹腔巨噬细胞B7-1和B7-2的表达变化.结果低剂量电离辐射和较高剂量电离辐射均能增强腹腔巨噬细胞B7分子的表达;同时发现,低剂量电离辐射显著增强胸腺和脾细胞CD28的表达,而CTLA-4的表达降低,脾细胞较胸腺细胞更明显.较高剂量电离辐射显著增强胸腺和脾细胞CTLA-4的表达,同时抑制两种细胞CD28的表达,以脾细胞为更显著.结论共刺激分子CD28和B7的表达上调可能是低剂量电离辐射免疫兴奋效应机理中的重要因素.
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CTLA-4基因在自身免疫性疾病中的研究进展
自身免疫性疾病的发病机制之一是免疫应答和免疫调节异常,CTLA-4作为调节T细胞活化的共刺激分子之一,对T细胞介导的免疫应答起负向调节作用,所以CTLA-4的异常往往导致T细胞的过度活化,从而损伤自身组织,而基因多态性是导致CTLA-4异常的主要原因之一.近年来的研究也充分揭示了CTLA-4异常在自身免疫性疾病发病机制中的作用,特别是基因多态性导致的CTLA-4异常,这也为自身免疫性疾病的治疗提供了新的途径.
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共刺激分子CTLA-4与类风湿关节炎
T细胞在类风湿关节炎的发生发展过程中具有重要的作用,而共刺激因子人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)又在T细胞活化的调节中扮演了关键角色.本文将就CTLA-4的结构和生物学功能、其在RA病程中的作用及CTLA-4相关生物制剂的应用研究对CTLA-4在类风湿关节炎病程中的作用和地位予以综述.
