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远志皂苷元对神经干细胞增殖分化的作用及机制研究
目的 探讨远志皂苷元对神经干细胞(neural stem cells, NSCs)增殖分化的影响及其作用机制.方法 将原代培养的 NSCs 按随机数字表法分为空白对照组,远志皂苷元低、中、高剂量组.远志皂苷元低、中、高剂量组分别加入含10、20、40 μmol/L远志皂苷元的完全培养基,空白对照组常规培养.培养4 d后,采用CCK8实验检测细胞活力、显微镜观察并计算神经球数目;Western bolt法检测巢蛋白(Nestin)、神经特异性第三类微管蛋白(neuron-specific class III β-tubulin, TUJ1)、糖原合成酶激酶-3β (glycogen synthase kinase 3β, GSK-3β)、p-GSK-3β(Ser9)的表达,免疫荧光染色观察Nestin、TUJ1的表达.结果 与空白对照组比较,远志皂苷低、中、高剂量组NSCs神经球数量[(32.78±6.30)个、(40.93±8.34)个、(45.37±7.96)个比(26.48±5.19)个]、增殖率[(127.50±9.31)%、(138.13±6.88)%、(151.25±9.38)%比(100.00±5.63)%]增加(P<0.05或 P<0.01),TUJ1蛋白[(2.21±0.14)、(3.10±0.16)、(3.30±0.15)比(1.00± 0.00)]表达升高(P<0.05),Nestin 蛋白[(0.36±0.04)、(0.53±0.05)、(0.46±0.05)比(1.00±0.00)]表达降低(P<0.05),p-GSK-3β(Ser9)/GSK-3β[(2.31±0.17)、(3.41±0.11)、(3.59±0.16)比(1.00±0.00)]表达增加(P<0.01),Nestin 阳性细胞数[(50.29±3.18)个、(45.28±6.23)个、(38.72±5.31)个比(75.27± 6.03)个]减少(P<0.05或P<0.01),TUJ1阳性细胞数[(32.23±4.36)个、(38.23±6.01)个、(46.23±4.36)个比(20.31±5.23)个]增加(P<0.01).结论 远志皂苷元可激活Wnt信号通路从而促进NSCs增殖和分化.
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姜黄素对缺血再灌注H9c2心肌细胞凋亡和GSK-3表达及其磷酸化的影响
目的 观察姜黄素对缺血再灌注(ischem ia-reperfusion,I/R) H9 c2心肌细胞凋亡和糖原合成酶激酶3(GSK-3)表达及其磷酸化的影响.方法 利用缺血台氏液对体外培养的H9c2心肌细胞模拟I/R处理,同时随机分为模型组(模拟缺血90 min,再灌注30 min)、姜黄素组(再灌注同时加入7.5 μmol/L姜黄素)和对照组(正常台氏液培养120 min代替模拟I/R),采用流式细胞术检测细胞凋亡情况,采用Western blot检测GSK-3、酪氨酸磷酸化GSK-3(pTyr-GSK-3)和丝氨酸磷酸化GSK-3(pSer-GSK-3)蛋白的表达.结果 与对照组比较,模型组H9c2细胞凋亡率明显提高(t=10.439,P=0.000),模型组pTyr-GSK-3和pSer-GSK-3表达均显著增加(t=5.208,P=0.006；t=5.854,P=0.004).与模型组比较,姜黄素组凋亡率及pTyr-GSK-3表达水平显著降低(t=-8.325,P=0.001；t=-3.607,P=0.023),存活率及pSer-GSK-3表达水平显著升高(t=9.165,P=0.001；t=3.747,P=0.02).结论 GSK-3的酪氨酸和丝氨酸磷酸化可能参与心肌细胞I/R损伤,姜黄素减少I/R心肌细胞凋亡可能与其通过减少酪氨酸磷酸化、增加丝氨酸磷酸化抑制GSK-3活性有关.
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糖原合成酶激酶-3与糖尿病
糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase,GSK-3)是糖原合成的限速酶之一,调控细胞葡萄糖转运及糖原合成.通过对多种糖尿病动物模型的分析,逐步证实了GSK-3在糖尿病发病,尤其是胰岛素抵抗中的重要作用.本文就GSK-3α、β亚型的生物学特性、糖尿病不同组织GSK-3的差异表达、GSK-3对糖代谢的调节作用及分子机制进行了阐述,并指出开发新的GSK-3抑制剂对糖尿病治疗的重要性.
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饮食控制对胰岛素抵抗大鼠骨骼肌中糖原合成酶激酶-3表达的影响
目的观察饮食控制对高脂高糖饮食诱导的胰岛素抵抗模型大鼠骨骼肌中糖原合成酶激酶-3(GSK-3)表达的影响.方法将30只Wistar大鼠随机分为正常组、胰岛素抵抗组和饮食治疗组,每组10只.正常组以常规饲料喂养,胰岛素抵抗组和饮食治疗组均以高糖高脂饲料喂养,4周后饮食治疗组大鼠改以常规饲料喂养,持续6周.采用Western blotting法检测各组大鼠骨骼肌中GSK-3的表达,于实验第1、5和11周分别检测其体质量、血甘油三脂和胆固醇、空腹血糖和胰岛素水平,并计算胰岛素敏感指数.结果胰岛素抵抗组大鼠骨骼肌GSK-3的表达量较正常组增高70%(P＜0.01),饮食控制6周后饮食治疗组大鼠骨骼肌中GSK-3的表达量较胰岛素抵抗组减少23%(P＜0.01),较正常组增高31%(P＜0.05).而饮食治疗组的胰岛素敏感指数与胰岛素抵抗组相比明显上升(P＜0.05).结论饮食控制可降低胰岛素抵抗大鼠骨骼肌细胞GSK-3表达水平,从而加强葡萄糖的摄取和利用,改善胰岛素抵抗.
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糖原合成酶激酶-3及其抑制剂研究进展
糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是细胞内多种信号转导通路中的重要成分,不仅参与细胞内糖代谢过程而且还参与细胞增殖、细胞分化和细胞凋亡等多种重要生理过程.GSK-3活性受多种机制调节,其活性调节异常时可引起多种重大疾病如糖尿病、神经退行性疾病和肿瘤等.GSK-3已成为许多疾病治疗靶点,目前针对GSK-3靶点开发的抑制剂主要是ATP竞争性的小分子GSK-3抑制剂.本文对GSK-3、它与多种重要疾病发生的关系,以及目前开发的GSK-3抑制剂进行了综述.
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糖尿病治疗新靶点糖原合成酶激酶-3抑制剂的研究进展
糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)属丝氨酸/苏氨酸类激酶,早是作为一种能磷酸化并抑制糖原合成酶活性的蛋白激酶而被发现的.已发现在某些人类疾病中GSK-3的活性异常升高,如糖尿病、阿尔茨海默病及其他一些神经退行性疾病.现已找到了一些小分子GSK-3抑制剂主要是通过使GSK-3的丝氨酸位点磷酸化,从而抑制其活性.GSK-3活性被抑制后,能影响胰岛素信号传导、葡萄糖代谢及糖原的合成.因此开发GSK-3抑制剂已成为研究抗糖尿病药物的一个新思路.本文主要介绍GSK-3与糖尿病的联系及近年来GSK-3抑制剂在抗糖尿病作用方面的研究进展.
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糖原合成酶激酶-3β在双相情感性精神障碍发病与治疗中的作用研究进展
双相情感性精神障碍（BD）是一种严重的精神疾病，具有高患病率、高致残率和高致死率等特点。糖原合成酶激酶-3（GSK-3）是普遍存在于真核细胞内的一种多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其作用主要包括调节糖原的合成代谢、细胞的分化与增殖以及基因的表达。它参与多条细胞信号传导通路，通过磷酸化调节细胞内许多信号蛋白、结构蛋白和转录因子，进而影响神经元的存活及可塑性。从基因多态性和临床研究发现，GSK-3β可能与BD发生相关。作为GSK-3β抑制剂，锂盐是一种有效的BD治疗药物，以GSK-3β为靶标研发的小分子抑制剂也是BD治疗的热点。综上所述，GSK-3β可能是治疗BD的潜在靶标。
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糖原合成酶激酶-3与线粒体分裂蛋白在减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤作用中的关系
目的 探讨糖原合成酶激酶-3(GSK-3β)与线粒体分裂蛋白(Drp-1)在大鼠心肌保护中的关系.方法 选取清洁健康雄性SD大鼠60只,体重250～300 g,随机分为4组(n=15):缺血再灌注组(IR组)、缺血再灌注+Mivi-1处理组(M组)、缺血再灌注+SB216763处理组(B组)、缺血再灌注+Mivi-1处理+SB216763处理组(D组).采用结扎大鼠左冠状动脉前降支30 min,再灌注120 min的方法制备大鼠心肌缺血再灌注(MRIR)模型.M组再灌注前1 min静注Mivi-1(1.2 mg/kg);B组再灌注前1 min静注SB216763(0.2 mg/kg);D组再灌注前静注Mivi-1及SB216763.腹主动脉取血检测血清肌钙蛋白(cTnI)浓度;取心肌组织,TUNEL法检测细胞凋亡情况,计算凋亡指数(AI);观察心肌病理学结果;Western blot法检测caspase-3表达水平.结果 与IR组比较,M、B、D组上述指标下调(P＜0.05);与D组比较,M、B组caspase-3浓度、AI、血清cTnI浓度上调,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 GSK-3β与Drp-1在大鼠心肌保护作用中并非单一依赖关系.
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心肌肥大和纤维化相关因素的研究进展
心血管疾病的发生率和病死率逐年增加,严重威胁人类健康.心肌细胞肥大及纤维化是心血管疾病发展的主要病理表现,许多因素在这一病理过程中发挥不同作用.体内的糖原合成酶激酶-3具有广泛的作用底物,并通过磷酸化这些底物参与调节多种细胞功能活动;也可通过调节转录因子影响基因表达,进而影响细胞功能.而心肌营养素-1则在心肌细胞和成纤维细胞中高度表达,同时在心血管系统的生长发育中具有重要作用.此外,瞬时受体电位通道介导的心肌细胞内钙离子的增加是心肌细胞肥厚的基本信号,导致心肌细胞肥大.本文将探讨以上因素在心肌肥大和纤维化的形成过程中所起作用.虽然其在心肌肥大和纤维化中起到的作用并不是决定性的,但就整体而言,这些因素在一定程度上又是必不可少的环节.
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间歇低氧对大鼠肝脏GSK-3及mTOR表达的影响
目的 测定间歇低氧大鼠肝脏糖原合成酶激酶-3(GSK-3)及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的表达,观察间歇低氧对胰岛素信号转导通路的影响.方法 将24只健康雄性Sprague-Dawley大鼠按照随机数字表法分成间歇空气组(NC组)、间歇低氧4周组(IH4组)、间歇低氧8周组(IH8组),每组8只.于上午9:00至下午5:00将IH4组及IH8组暴露于间歇低氧舱内,NC组则给予间歇压缩空气.检测各组大鼠空腹血糖、空腹胰岛素(FINS),并以稳态模型评估-胰岛素敏感指数(HOMA-IS)及稳态模型评估-胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)评价胰岛素抵抗;免疫组化法测定大鼠肝脏GSK-3及mTOR的表达,以平均灰度值评价二者的蛋白表达量.结果 与NC组相比,IH4组、IH8组HOMA-IS降低,空腹血糖、FINS、HOMA-IR升高,以IH8组更为显著(F值分别为62.52,100.37,68.90,8549,P均＜0.01);与NC组相比,IH4组、IH8组GSK-3及mTOR蛋白表达均升高,以IH8组更明显(F值分别为72.25,148.01,P均＜0.01).Pearson相关分析显示GSK-3、mTOR平均灰度值与HOMA-IS呈正相关(r =0.786,0.811,P均＜0.01),与HOMA-IR呈负相关(r=-0.882,-0.889,P均＜0.01).结论 间歇低氧暴露使大鼠肝脏GSK-3、mTOR表达增加,从而引起胰岛素抵抗.
关键词： 间歇低氧 胰岛素抵抗 糖原合成酶激酶-3 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 -
D-丝氨酸在七氟醚多次麻醉诱发新生小鼠神经细胞凋亡中的作用:GSK-3β的关系
目的 评价D-丝氨酸在七氟醚多次麻醉诱发新生小鼠神经细胞凋亡中的作用及其与糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)的关系.方法 健康雄性C57B/L6小鼠30只,6日龄,体重3.5～4.5g,采用随机数字表法分为3组(n=10):对照组(C组)、七氟醚多次麻醉组(S组)和D-丝氨酸组(D组).S组和D组于出生第6、7和8天每天10:00吸入30％氧气+3％七氟醚2h,并于吸入前30 min时分别腹腔注射生理盐水0.1 ml或D-丝氨酸500 mg/kg;C组于每天10:00吸入30％氧气,并于吸入前30 min时腹腔注射生理盐水0.1 ml.于出生第8天吸入氧气或七氟醚结束后处死小鼠,取脑组织,采用Western blot法检测磷酸化GSK-3β(pGSK-3β)和活化的caspase-3的表达水平.结果 与C组比较,S组脑组织pGSK-3β表达下调,活化的easpase-3表达上调(P＜0.05),D组上述指标差异无统计学意义(P＞0.05);与S组比较,D组脑组织pGSK-3β表达上调,活化的caspase-3表达下调(P＜0.05).结论 D-丝氨酸可通过抑制GSK-3β的激活,参与七氟醚多次麻醉诱发新生小鼠神经细胞凋亡.
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红景天多糖对糖尿病模型小鼠肝脏信号通路PI3K/AKT/GSK3β影响的实验研究
目的:探讨红景天(Rhodiola rosea L.)多糖(CRP)的降血糖作用机制.方法:以链脲佐菌素结合高脂饲料喂养建立小鼠糖尿病模型,将CRP口服灌胃给药,连续28 d,进行小鼠肝糖原含量测定,WesternBlot检测各组小鼠肝脏AKT、Phospho-Akt-Ser473、PI3 Kinase p85、GSK-3β以及Phospho-GSK-3β-Ser9蛋白的表达水平.结果:CRP能够增加小鼠肝糖原含量并且提高肝脏PI3K、p-AKT Ser473及p-GSK-3β Ser9的表达量.结论:CRP通过调控肝脏PI3K/AKT/GSK3β信号通路,增加肝糖原合成,改善糖尿病小鼠肝糖原代谢.
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糖原合成酶激酶-3在胃肠道肿瘤的作用及其研究进展
糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶.实验证实,GSK-3通过多种途径在胃肠道肿瘤的生长、增殖及凋亡等方面起重要作用.现就近年来GSK-3在胃肠道肿瘤的研究进展作一综述.
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糖原合成酶激酶-3参与神经保护的研究进展
糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，有两种亚型，即GSK-3α和GSK-3β。GSK-3的活性受磷酸化和非磷酸化机制调节，可以磷酸化多种蛋白质，参与细胞分化、凋亡等多种生理过程的调节。GSK-3与脑缺血、阿尔茨海默病及其他神经精神疾病的发生都有关。
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糖原合成酶激酶-3β在危重疾病中抗炎作用的研究进展
糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)是细胞中广泛存在的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,参与糖原的代谢,细胞内信号的转导,基因的转录和翻译;调节多种细胞激活、分化和生存.近年来发现,GSK-3β抑制剂在肺损伤、缺血/再灌注损伤、胰腺炎、脑损伤等危重病巾发挥抗炎作用,因此,抑制GSK-3β可能为治疗这些危重病提供一条新的途径.
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糖原合成酶激酶3与前列腺癌研究进展
糖原合成酶激酶3(GSK-3α和GSK-3β)是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它能作用于多种底物,参与细胞增殖与存活、糖原代谢和自噬等调控.免疫组化研究发现GSK-3的两个亚型中,GSK-3α主要在雄激素依赖性前列腺癌表达增强,而GSK-3β则在雄激素非依赖前列腺癌中表达升高,且GSK-3β参与雄激素受体的转录活性调控和体内前列腺癌的生长.动物实验研究证实氯化锂等GSK-3特异性抑制剂对前列腺癌异植瘤生长具有显著抑制作用.GSK-3抑制剂有可能作为晚期前列腺癌的辅助治疗药物.
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轻度认知功能障碍患者淋巴细胞糖原合成酶激酶-3活性的变化
目的 探讨轻度认知功能障碍(MCI)患者淋巴细胞糖原合成酶激酶-3(GSK-3)活性的变化.方法 应用免疫印迹法检测不同病程(1年,2年,3年)MCI患者及正常老年人(正常对照组)外周血淋巴细胞GSK-3B Ser9位点的磷酸化水平及总GSK-3β水平.结果 1年,2年及3年MCI组淋巴细胞GSK-36 Ser9位点磷酸化水平比正常对照组显著降低(均P＜0.01);总GSK-3β水平与正常对照组相比差异无统计学意义;MCI组间淋巴细胞GSK-3β Set9位点磷酸化水平及总GSK-3β水平差异无统计学意义(均P＞0.05).结论 MCI患者淋巴细胞GSK-3的活性升高,对MCI的诊断可能有参考价值.
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糖代谢与阿尔茨海默病发病机制的研究
糖代谢异常是目前所发现的引起阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者脑功能障碍早的原因之一.并与AD患者大脑内两大病理特征--细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)和细胞外老年斑(SenilePlaques,SP)形成都有密切的关系,本文就糖代谢在AD发病机制中的研究进展作一综述.
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脑源性神经营养因子在氯胺酮抗抑郁中的作用
抑郁症是一种常见的精神类疾病，是自杀的首要原因。氯胺酮作为临床上常用的全身麻醉药亦具有快速、有效的抗抑郁作用，且可快速缓解难治性抑郁患者的自杀倾向。脑源性神经营养因子（ brain derived neurotrophic factor， BDNF）是一种广泛表达于中枢神经系统中的神经营养因子，其表达上调被认为是氯胺酮抗抑郁作用的关键步骤。文中综述了BDNF及其下游信号通路在氯胺酮抗抑郁中的作用。
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基于Wnt/β-链蛋白表达评价丹蛭降糖胶囊对2型糖尿病患者血管的保护作用
目的:通过观察丹蛭降糖胶囊对2型糖尿病患者大血管Wnt/β-链蛋白(Wnt/β-catenin)、糖原合成酶激酶-3(GSK-3β)通路表达,以及对颈动脉内膜中层厚度(IMT)和斑块面积的影响,评价丹蛭降糖胶囊对2型糖尿病患者大血管病变的保护作用.方法:将102例2型糖尿病患者随机分为对照组和治疗组各51人.所有患者给予基础药物(常规口服降糖药物)治疗,治疗组采用基础药物+丹蛭降糖胶囊,疗程均为16周.结果:16周后治疗组总有效率84.31％,优于对照组的64.71％,差异有统计学意义(P＜0.05);两组治疗前后比较中医证候积分、FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、LDL、HDL、颈动脉IMT及斑块面积水平都有所改善(P ＜0.05或P＜0.01);组间比较,治疗组中医证候积分、2 hPG、HbA1c、TG及LDL水平下降,具有统计学差异(P ＜0.05或P＜0.01);治疗组IMT改善情况优于对照组(P＜0.05),但斑块面积改善情况无统计学意义(P＞0.05).治疗后,治疗组血清β-catenin水平较对照组显著降低(P＜0.01),血清GSK-3β水平比对照组降低,差异有统计学意义(P＜0.05).结论:丹蛭降糖胶囊可以显著缓解2型糖尿病患者临床症状,并在一定程度上改善或逆转颈动脉硬化进程.
