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复方片仔癀肝宝对大鼠慢性酒精性肝损伤肝脏脂质代谢关键因子表达的影响
目的 观察复方片仔癀肝宝对慢性酒精性肝损伤大鼠肝脏脂质代谢CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)及过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)等关键因子表达的影响,探讨其通过调节肝脏脂肪酸合成和脂肪细胞分化的分子机制.方法 将60只SD雄性大鼠随机平均分为正常组、模型组、对照组、复方片仔癀肝宝低、中、高剂量组6个组,采用梯度增加酒精浓度灌胃制备大鼠慢性酒精性肝损伤模型,同时分别灌服对照药水飞蓟宾葡甲胺片0.03 g/(kg·d)和不同剂量的复方片仔癀肝宝0.15,0.3,0.6 g/(kg·d)进行干预.给药4周后,取肝组织测定甘油三酯(TG)水平,并用western blot检测肝组织核转录因子kappa B(NF-κB)、C/EBP、PPAR-γ、乙酰辅酶A羧化酶1(ACC1)及脂肪酸合酶(FASN)的蛋白表达情况.结果 与模型组大鼠比较,复方片仔癀肝宝低、中、高剂量组能不同程度地降低C/EBP、ACC1、FASN、PPAR-γ及NF-κB的蛋白表达(P<0.05).结论片仔癀肝宝能够通过调节脂肪酸合成相关基因而下调脂肪的合成,下调PPAR-γ和NF-κB的表达影响脂肪细胞分化和炎症损伤,这可能是其起到保护肝脏作用的分子机制之一.
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脂肪细胞的分化调控
脂肪细胞分化受多种激素的诱导,通过各种信号转导途径,促发不同转录因子调控脂肪细胞特异基因的表达.其中,CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)家族是脂肪细胞分化的主要转录调控因子.同时,脂肪细胞的分化也受各种活性因子的负向调控.
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HNF4α与肝细胞分化调节
肝脏基因表达受肝富集转录因子(LETFs)的调控,这类肝脏内优势表达的转录因子在调控肝细胞分化和维护肝细胞生物学功能发挥重要作用[1].肝细胞核因子(HNF)是LETFS的重要组成,HNF家族包括HNF1、HNF3、HNF4、HNF6、CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)、D结合蛋白(DBP),对肝脏基因特异性表达起着关键的调控作用.HNF4是一种细胞核激素受体超家族的转录因子[2],包括3个亚型:HNF4α,-4β,-4γ,其组织表达谱差异较大.HNF4α和HNF4γ具有70％同源性,DNA结合区的氨基酸序列非常类似.
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吡格列酮对早期脂肪细胞分化中PPARγ2启动子转录活性的影响
目的 探讨吡格列酮对脂肪细胞早期分化中PPARγ2启动子转录活性的影响及分子调控机制.方法 荧光素酶双报告基因法分别检测吡格列酮对MID诱导的3T3-L1分化细胞中含全长、C/EBP串联重复串联重复串联重复串联重复串联重复串联重复串联重复串联重复序列及AP-1结合区的PPARγ2启动子转录活性的影响;染色体免疫共沉淀(ChIP)法检测GILZ蛋白与PPARγ2启动子区DNA的结合.结果 吡格列酮处理组各PPAR.γ2启动子区转录活性比对应的无吡格列酮对照组显著增加(P＜0.05,P＜0.01),C/EBP区的转录活性显著性高于AP-1区(P＜0.01).ChIP检测显示,吡格列酮处理组GILZ蛋白结合的PPARγ2启动子DNA明显低于对照组(P＜0.01).结论 吡格列酮可能降低GILZ蛋白与PPARγ2启动子DNA结合,增加PPARγ2启动子转录,从而增强脂肪细胞分化.C/EBP串联重复序列在吡格列酮增强PPARγ2启动子转录活性作用中起了主要作用.
