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治疗系统性红斑狼疮有了“新钥匙”
经过12年研究,国家自然科学基金重大项目首席科学家、复旦大学免疫生物学研究所及苏州大学生物医学研究院熊思东教授领衔的课题组,带领其学生、项目主要参与者张伟娟博士等首次发现,人体血清中正常存在着一种可以与DNA结合的重要血清淀粉样蛋白P成分(SPA蛋白),并首次提出“SPA蛋白”具有治疗系统性红斑狼疮的新功能.相关研究成果已相继发表在新出版的国际免疫学权威杂志美国免疫学会会刊《免疫学杂志》(《The Journal of Immunology》)和国际著名公共科学图书馆综合期刊《Plos One》上.
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小眼畸形转录因子基因家族相关肿瘤的分子病理研究进展
小眼畸形转录因子(microphthalmia-associated transcription factor,MiTF)位于3号染色体短臂(3p),是一种具有基本螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链(bHLHZip)结构的转录因子[1].研究表明MiTF在结构上与TFE3、TFEB和TFEC接近.它们具有相似的DNA结合区域,即具有"CA[C/T]GTG"核心结构的DNA区域,并通过该结构与特异的DNA结构相结合,调控体内多种基因表达[1].
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壳聚糖-pJME/GM-CSF纳米免疫原肌注BALB/c鼠所致树突状细胞分布与功能变化
壳聚糖是一种来源广泛、价格低廉、具有良好生物相容性及降解性、安全无毒的阳离子天然高分子聚合物,以纳米颗粒或微球形式与DNA结合后形成聚电解质复合体,后者可优化DNA疫苗的免疫效果.研究证实壳聚糖是一种有效介导DNA疫苗进行皮肤及黏膜免疫的载体物质.
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高迁徙率族蛋白B1和糖基化终产物受体与肝癌发生发展的关系
高迁徙率族蛋白B1(hign mobility groupprotein box1,HMGB1)属于高迁移率族蛋白(HMG)家族中的一员,在真核细胞核内表达十分丰富.长期研究认为,HMGB1是典型的非组蛋白染色体蛋白,通过与DNA结合,参与核小体的构建及维持,在转录、复制、重组、DNA修复和维持基因组稳定性的过程中发挥不同的作用.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展
核小体是真核生物染色质的基本单位,核小体的中部由4种组蛋白(H2A,H2B,H3,H4)各两分子形成八聚体,周围围绕DNA,尾部为组蛋白H1.核小体表面修饰与基因表达调控联系密切.组蛋白乙酰化是其中一种重要的共价修饰,通过招募染色体构型重建复合体引起染色体构型发生改变.染色体构型改变使高度螺旋的染色质变得相对松弛,便于转录因子与DNA结合.使组蛋白乙酰化的主要是组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACI).使组蛋白去乙酰化的酶称为组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDAC).通常认为,组蛋白的高乙酰化是转录活跃的一个标志,而低乙酰化则与转录抑制有关.本文仅就组蛋白乙酰化研究中涉及到的HAT、HDAC和HDACI的分类与在转录中的作用及HDACI的研究进展综述如下.
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调控糖酵解代谢的重要因子——碳水化合物反应元件结合蛋白研究进展
碳水化合物反应元件结合蛋白(carbohydrate response element binding protein,ChREBP)是一种能与碳水化合物反应元件(carbohydrate response element,ChRE)结合的蛋白质,其组织分布、结构特性及DNA结合的活性与葡萄糖敏感转录因子的特征一致,能调节葡萄糖的敏感性,从而调节机体内糖和脂肪的代谢[1,2].
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孤儿核受体Nur77在肝脏脂质代谢调控中的作用
核受体( nuclear receptor,NR) 是一类配体依赖的转录因子,它在生物体内分布广泛、成员众多,是一个大家族.核受体一般可分为四大类:类固醇激素受体、甲状腺激素、维生素D受体及孤儿核受体(orphan nuclear receptors,ONR)[1].通常,核受体都会含有氨基端(N端)的功能激活结构域、中间的DNA结合结构域以及羧基端(C端)的配体结合结构域,而核受体通过与其相应的配体结合后发挥生物学效应.但是,孤儿核受体是一类没有确定配体的核受体[1,2].
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HNF4α与肝细胞分化调节
肝脏基因表达受肝富集转录因子(LETFs)的调控,这类肝脏内优势表达的转录因子在调控肝细胞分化和维护肝细胞生物学功能发挥重要作用[1].肝细胞核因子(HNF)是LETFS的重要组成,HNF家族包括HNF1、HNF3、HNF4、HNF6、CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)、D结合蛋白(DBP),对肝脏基因特异性表达起着关键的调控作用.HNF4是一种细胞核激素受体超家族的转录因子[2],包括3个亚型:HNF4α,-4β,-4γ,其组织表达谱差异较大.HNF4α和HNF4γ具有70%同源性,DNA结合区的氨基酸序列非常类似.
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STAT3在常见消化道恶性肿瘤中研究进展
信号转导和转录活化因子(signal transducers and activa-tors of transcriptions,STATs)是一种存在于胞浆并在激活后能够转入核内与DNA结合的蛋白家族,具有信号转导和转录调控双重功能.
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多肽BF-30对胰腺癌细胞Panc02的体外抗肿瘤活性研究
胰腺癌是一种常见的消化系统肿瘤,其恶性程度和致死率高.临床上用于治疗胰腺癌的化疗药物如吉西他滨,具有较高的毒副作用,因此开发低毒性的新型抗癌药物具有重要意义.文章对金环蛇Cathelicidin基因编码的多肽BF-30对鼠源胰腺癌细胞Panc02的体外抗肿瘤活性进行了研究.CCK-8检测结果表明,BF-30体外可以抑制Panc02细胞的增殖,IC50为(21.6 ±0.8)μmol/L,且呈时间和剂量依赖关系.透射电子显微镜(TEM)结果显示,BF-30对Panc02细胞膜具有穿透作用.当细胞膜失去完整性时,乳酸脱氢酶(LDH)可释放到细胞外,PI染色阳性率升高.同时,BF-30可以与基因组DNA结合,剂量依赖性抑制VEGF mRNA表达,并抑制Panc02细胞迁移.因此,BF-30可通过穿透细胞膜,结合基因组DNA,抑制细胞迁移,进而抑制Panc02细胞的增殖.BF-30作为抗胰腺癌药物具有良好的应用前景.
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基于多芳环多吡啶配体的单功能铂配合物DNA结合研究
目的 验证配体2,4,6-三[二(2-吡啶甲基)-氨甲基苯基]-1,3,5-三嗪(L4)配合物的DNA结合能力.方法 合成一个多芳环多吡啶配体2,4,6-三[二(2-吡啶甲基)-氨甲基苯基]-1,3,5-三嗪(L4).配体(L4)与Pt (DMSO)2Cl2反应得到配合物4,表征配合物,通过紫外、荧光和凝胶电泳的方法研究了配合物4的DNA结合能力.结果 紫外和荧光实验表明该配合物均可与DNA嵌入结合,结合常数分别为2.1×104M-1、2.78×107M-1.凝胶电泳实验表明配合物可使DNA超螺旋形式完全解旋,有效扰乱DNA的二级结构.结论 配体2,4,6-三[二(2-吡啶甲基)-氨甲基苯基]-1,3,5-三嗪(L4)配合物与DNA具有较强的结合能力,可以缓慢结合形成DNA的加合物,并且能够有效扰乱DNA构象.
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STAT1蛋白结构和功能及其与呼吸系统疾病关系的研究进展
信号传导与转录激活因子(STATs)为一类双功能分子,分子量为84~113kD之间,是一个可与靶基因调控区DNA结合的胞质蛋白家族,其可与酪氨酸磷酸化信号偶联,既参与信号传导,又激活基因转录,从而发挥转录调控作用.STAT1是STAT家族发现的第一个成员,其除为先天性免疫所必需外,也可充当生长抑制子和凋亡促动子.现笔者对近年来关于STAT1蛋白的结构和功能及其与呼吸系统疾病关系研究进展作一综述.
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多吡啶钌配合物[(Phen)2 Ru(dppz)](PF6)2的抗菌活性及机制研究
目的:研究多吡啶钌配合物[(Phen)2Ru(dppz)]( PF6)2的抗菌活性,并进一步探讨其作用机制。方法采用小抑菌浓度( MIC)以及小杀菌浓度( MBC),测定无机配合物[( Phen)2 Ru( dppz)]( PF6)2的抗菌活性。为了阐明其抗菌机制,首先利用配合物自身荧光特性和核酸染料对DNA的竞争性结合所导致的荧光强度变化,以确定配合物与DNA的结合能力;然后通过DNA凝胶电泳,检测配合物与细菌基因组DNA结合后产生的效果以检测抗菌活性的机制。结果多吡啶钌配合物[(Phen)2Ru(dppz)](PF6)2对大肠杆菌以及金黄色葡萄球菌具有较强的抗菌活性,小抑菌浓度达0.2~0.4 g·L-1。荧光检测显示,配合物能够与细菌DNA发生结合,以此为基础,配合物能够干扰细菌的转录过程,抑制细菌生长。结论本研究证明了多吡啶钌配合物[( Phen)2 Ru( dppz)]( PF6)2的抗菌活性及作用机制,为其进一步开发奠定了基础。
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有机锗蒽醌酰胺和有机锗萘酚酯倍半氧化物与DNA的相互作用
目的 研究新合成的有机锗化合物与DNA的相互作用,为从分子水平上揭示它们的抗癌作用机理提供资料,为迸一步设计合成更为有效的抗癌药物提供理论指导.方法 综合应用紫外-可见分光光度法(UV-Vis)、热变性(Melting Temperature Studies)、荧光光谱变化(Fluorescence Titration Experiments)、黏度测定(Viscosity Measurements)等方法,研究了4种化合物与3种DNA,既小牛胸腺DNA(ct-DNA)、22-mers poly(dA·dT)和22-mers poly(dG·dC)的相互作用.结果 4种化合物与CT-DNA结合后,4种化合物的UV-Vis均发生了不同程度的减色效应和红移现象,预示着4种化合物可能通过插入方式与DNA发生作用.由化合物与ct—DNA、22mer poly(dA·dT)和22mer poly (dG·dC)作用的热变性曲线可以看出,3种DNA的热变性温度Tm均有提高,意味着药物与DNA的插入结合.发现4药物小分子对CT-DNA黏度均有影响,随着药物浓度的增加,DNA溶液的黏度也随之增大.3种DNA均能使4种化合物的荧光发生淬灭,通过计算得出相应的结合常数,属于中等强度的结合,结合常数介于103~105M-1之间.结论 药物与DNA作用后,药物的UV-Vis变化、DNA的热变性温度和黏度的变化均说明4种有机锗化合物是以插入结合方式与DNA发生作用的.以上研究结果说明,新型结构的有机锗化合物各功能基团之间产生了协同作用,它们均能与DNA发生明显的相互作用,并且很可能改变原有的有机锗倍半氧化物的抗癌作用机理,产生直接细胞毒作用,因而提高了整体化合物的抗癌活性.对进一步合成高效低毒的有机锗抗癌药物、揭示它们的作用机理具有重要的参考价值.
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Egr-1诱导肿瘤细胞凋亡的分子机制
早期生长反应基因1 (Egr-1)(又名Zif 268、NGF1-A、Krox24或TIS8)是一种含有锌指结构的转录因子,属于即刻早期基因家族(IEGs)[1],其基因定位于人第5号染色体,长211 kb,编码3.3 kb的成熟mRNA.Egr-1基因组结构包括DNA结合区、转录激活区、转录抑制区[1].其中DNA结合区是Egr-1发挥其生物学功能的主要区域,它含有3个锌指结构,可识别富含GC的5'-GCGGGGGCG-3'序列,并与之结合,从而发挥转录调节作用.Egr-1蛋白在动物及人体内广泛分布,多种信号刺激可诱导其迅速表达,通过调控其下游的一些决定细胞核型变化的长期反应基因的表达,参与体内众多的病理生理过程,如诱导细胞凋亡[2-4]、调控细胞的生长和分化[2]、促进神经轴突的生长及创伤的修复、维持女性正常的生殖能力等[5-8].
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海鞘素简易结构类似物GJ7-1和GJ7-2的抗肿瘤活性及分子靶向研究
目的:研究依照特有DNA靶向性的抗肿瘤海洋天然产物海鞘素(Ecteinascidins,ETs)合成的简易结构类似物GJ7-1和GJ7-2的抗肿瘤活性及分子靶向.方法:MTT法检测0.012 5~1.6 μmol/L的GJ7-1、GJ7-2作用72 h对10种体外培养的肿瘤细胞的增殖抑制作用;荧光结合竞争法测定0.01~100 μmol/L的GJ7-1、GJ7-2与DNA的结合情况;流式细胞仪检测0.01、0.1、1μrnol/L的G J7-1、GJ7-2对A549细胞周期(作用24、48 h)的影响;Hochest33342染色和Annexin Ⅴ/PI双染检测0.01、0.1、l μmol/L的GJ7-1、G J7-2对A549细胞凋亡(作用24、48、72 h)的影响.结果:GJ7-1和GJ7-2对10种肿瘤细胞均有增殖抑制作用,但无明显肿瘤类型选择性;浓度增加到1 00 μmol/L时也与DNA无明显结合;仅1 μmol/L的GJ7-1、GJ7-2对A549细胞周期有一定的影响,但均不能诱导其明显凋亡.结论:GJ7-1和GJ7-2虽有一定的抗肿瘤活性,但较ETs大幅降低,部分原因是其完全丧失了与DNA的结合活性.
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新型抗体靶向性核酸转移系统关键组分SPA-PEI交联物的生物学功能研究
目的 考察新型抗体靶向性核酸转移系统的关键组分葡萄球菌A蛋白-聚乙烯亚胺交联物(SPA-PEI)的生物学功能,即结合IgG与压缩、复合DNA的能力.方法 采用酶联免疫吸附试验和中和抑制实验测定SPA-PEI交联物与多种来源IgG的结合能力;采用DNA凝胶阻滞实验测定SPA-PEI交联物与DNA片段的结合;采用溴化乙啶拒掺实验测定SPA-PEI交联物压缩DNA的能力.结果 SPA-PEI交联物可与多种种属来源的IgG良好结合;SPA-PEI交联过程对SPA的结合特性无明显影响,SPA活性保持较好;SPA-PEI交联物能较好地中和质粒DNA或脱氧核酶(DzTi)的负电荷,压缩DNA片段能力接近游离PEI.结论 制备的SPA-PEI交联物保持了SPA和PEI的生物学活性;SPA-PEI交联物可用于抗体靶向性核酸转移系统的构建.
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转录因子FoxO1在神经元凋亡中的作用
Firkhead转录因子(Fox蛋自家族)是2000年才正式统一命名的一个新的转录因子家族,自20世纪90年代首次在果蝇中发现该基因以来,其家族已先后发现100多个Fox基因,该家族的共同特征是具有一个长110个氨基酸的保守的DNA结合结构域,称为Fox(Forkhead box)结构域,含有一个螺旋-转角-螺旋基序,有3个α螺旋和2个大环形成的翼状(winged)结构[1].Fox家族又分为17个亚家族,即FoxA~Q,其中FoxO亚家族主要通过调控转录和信号转导途径在动物细胞凋亡、细胞周期停滞、DNA损伤修复及糖代谢等方面发挥重要作用[2].
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10-取代1-氮杂苯并蒽酮衍生物的抗肿瘤和抗菌活性研究
目的 研究10-取代1-氮杂苯并蒽酮衍生物与小牛胸腺DNA的相互作用及其抗肿瘤和抗菌活性.方法 利用紫外吸收光谱法研究衍生物与小牛胸腺DNA的相互作用;运用MTT法检测化合物对肺癌细胞(NCI-H460)、人肝癌细胞(HepG2)和肝癌细胞7404的毒性;运用滤纸片扩散法测试化合物对金黄色葡萄球菌、巨大芽孢杆菌、伤寒沙门氏菌和枯草芽孢杆菌的抑菌能力.结果 化合物能与小牛胸腺DNA发生嵌入结合作用;大多数的化合物对上述3种肿瘤细胞有较强的毒性,其IC50< 10 μmol·L-1;大部分化合物对上述4种菌具有较强的抑制作用,其抑菌圈直径为13.5 ~25.0 mm.结论 化合物具良好的肿瘤细胞毒性和抑菌活性,在抗肿瘤药物和抗菌药物领域具有潜在的研究价值.
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1-氮杂苯并蒽酮-吖啶类似物杂合体与DNA的相互作用及其抗肿瘤活性的研究
目的 研究合成的1 -氮杂苯并蒽酮-吖啶类似物杂合体(Ia~Il)与小牛胸腺DNA的相互作用及抗肿瘤活性.方法 利用紫外吸收光谱、荧光光谱研究杂合体与小牛胸腺DNA的相互作用;用MTF法评价杂合体对人肺腺癌(SPC - A)、人宫颈癌(Hela)、人肝癌(HepG2)、人胃癌(SGC - 7901)、人肺癌(NCI - H460)、人结直肠癌(SW480)和人肾腺癌(786 -O)等7种肿瘤细胞株的毒性.结果 杂合体能与小牛胸腺DNA发生嵌入结合作用,细胞毒性测试表明杂合体具有较强的抗肿瘤活性,特别是对SGC - 7901、NCI - H460、SW480和786 -O等细胞系的毒性强,其中大部分杂合体的IC50<1μmol· L-1.结论 杂合体的抗肿瘤活性很可能是因为杂合体能与DNA作用而产生的.
关键词: 1-氮杂苯并蒽酮衍生物 DNA结合 抗肿瘤