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抗癌药物拉帕替尼两个杂质的合成
目的 合成抗癌药物拉帕替尼的两个杂质.方法 以N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺为起始原料,经Suzuki偶联反应,得到N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺,直接与还原剂NaBH(OAc)3反应,得到特定杂质N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]-6-(5-羟甲基呋喃-2-基)-4-喹唑啉胺;起始原料经Suzuki反应后,与2-甲砜基乙胺反应,在NaBH(OAc)3作用下得粗品,经制备液相分离,得到另一特定杂质双[[5-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]氨基]喹唑啉-6-基]呋喃-2-基]甲基][2-(甲磺酰基)乙基]胺.结果 两个目标物经质谱(MS),核磁共振氢谱(1H NMR)确证其化学结构.结论 合成的两个杂质可作为拉帕替尼质量控制对照品,本工艺操作可行,原料易得.
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曲妥珠单抗与拉帕替尼联合用于乳腺癌新辅助治疗的随机对照研究的 Meta 分析
目的：比较单用曲妥珠单抗与曲妥珠单抗和拉帕替尼两药联合在 HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的有效性和安全性。方法检索 PubMed、MEDLINE、The Cochrane Library、Web of Science、中国期刊全文数据库、万方医药期刊全文数据库和近5年重要国际肿瘤学会议记录，严格按照纳入与排除标准收集 HER2阳性乳腺癌患者使用新辅助化疗联合曲妥珠单抗对比新辅助化疗联合曲妥珠单抗、拉帕替尼双重抗 HER2治疗的有效性和安全性的前瞻性随机对照研究，按 Cochrane 系统评价方法进行质量评价，资料提取后运用 Rev-Man 5.0软件进行 Meta 分析。结果终纳入4项临床随机对照试验，共779例患者符合条件。Meta分析结果显示，曲妥珠单抗联合拉帕替尼组较单独使用曲妥珠单抗组病理完全缓解率显著升高（53.3%：38.8%， RR =1.39，95%CI 为1.20~1.63，P <0.001）；Ⅲ~Ⅳ级不良反应方面，除了联合组的腹泻发生率更高（25.6%：2.2%，RR =11.54，95%CI 为5.69~23.41，P <0.001）以外，其他差异均无统计学意义。结论在 HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗中采用新辅助化疗联合曲妥珠单抗、拉帕替尼的双重抗 HER2靶向治疗效果较好，且除了腹泻外并不提高其他不良反应发生率，是一种高效、安全的治疗选择。
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拉帕替尼诱导Her-2高表达乳腺癌细胞凋亡的机制探讨
目的 探讨拉帕替尼诱导Her-2高表达乳腺癌细胞株SKBR-3凋亡的机制.方法 取处于对数生长期的SKBR-3细胞,接种于96孔板.随机分为实验组和对照组,每组设6个复孔.实验组加入终浓度500 μg/L拉帕替尼,对照组加入含DMSO无血清的DMEM培养液.培养24、48、72 h后,采用MTT法检SKBR-3生存率,用流式细胞仪检测两组细胞凋亡情况,Western blot法检测磷酸化蛋白激酶B(p-AKT)及survivin蛋白.结果 拉帕替尼作用24、48、72 h时SKBR-3生存率分别为100％、69.4％、62.0％(P均＜0.05).实验组细胞凋亡率为10.48％,明显高于对照组的2.14％ (P＜0.05)；实验组p-AKT与survivin蛋白相对表达量为0.49±0.12、0.51±0.38,明显低于对照组的1.46 ±0.13、0.89±0.36(P均＜0.05).结论 拉帕替尼诱导Her-2高表达乳腺癌SKBR-3细胞凋亡的机制与其下调p-AKT、survivin蛋白表达有关.
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拉帕替尼联合顺铂对人食管癌细胞株Eca-109增殖的抑制作用
目的：观察拉帕替尼及顺铂对人食管癌细胞株Eca109的增殖抑制作用，探讨两者是否存在协同效应。方法将对数生长期的Eca-109细胞随机分为4组，A组不处理、B组仅用拉帕替尼、C组仅用顺铂、D组用拉帕替尼联合顺铂处理24 h，拉帕替尼浓度分别为0．05、0．5、1、2．5、5、12．5、25μmol／L，顺铂浓度分别为0．5、1、2、4、8、16、32μg／L。采用MTT法检测细胞抑制率，采用协同作用q值判断拉帕替尼与顺铂联用的效果（ q在0．85～1．15为作用相加）。结果与A组比较，B、C、D组细胞抑制率增高，且随着浓度增加逐渐增高，P均＜0．05。拉帕替尼和顺铂浓度组合5μmol／L＋8μg／L、12．5μmol／L＋16μg／L、25μmol／L＋32μg／L时，q分别为0．85、0．86、0．85。结论拉帕替尼和顺铂单药及联合对Eca109均有显著抑制作用，其作用存在浓度依赖性；两者联合存在相加作用。
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常山酮联合拉帕替尼对乳腺癌脑转移的抑制作用研究
目的 探讨常山酮联合拉帕替尼对乳腺癌脑转移的抑制作用.方法 以人乳腺癌细胞MDA-MB-231及BALB裸鼠分为溶剂组、拉帕替尼组、常山酮十拉帕替尼组.首先通过体外实验,以MTT法及划痕试验观察各组MDA-MB-231增殖及迁移能力;然后制备乳腺癌脑转移模型,通过神经功能评分及脑部HE染色观察各组脑转移情况.结果 拉帕替尼显著抑制了MDA-MB-231的增殖及迁移能力,并减少了MDA-MB-231向脑部的定植作用.常山酮显著增强了拉帕替尼的治疗效果.结论 常山酮联合拉帕替尼能够显著提升拉帕替尼对乳腺癌脑转移的抑制作用.
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HER2阳性型乳腺癌脑转移的研究进展
近年来曲妥珠单抗的广泛应用大大提高了HER2(人表皮生长因子受体2)过度表达乳腺癌患者的生存率,在全身性控制率提高和生存期延长的同时,脑转移瘤的发病率也有所增加.脑转移是造成HER2阳性型乳腺癌晚期患者死亡的一项越来越重要的具有临床挑战性的因素——常常是在颅外疾病控制良好的情况下.本文对HER2阳性型乳腺癌脑转移的早期检测和预防的价值,靶向治疗的进展及新靶向药物的开发情况加以总结.
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乳腺癌靶向治疗的研究进展及未来方向
Her2被证实是一个有效的分子靶向治疗的靶标,笔者就目前以Her2为靶点的抗肿瘤研究进展进行综述,主要包括该基因的生物学功能及其与乳腺癌的发生、发展和侵袭转移的关系,并探讨乳腺癌治疗新策略.
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拉帕替尼治疗HER2过度表达晚期胃癌并发症的护理
胃癌是严重危害人类健康的常见恶性肿瘤之一.人表皮生长因子受体-2 (human epidermal growth factor receptor 2,HER-2/neu)基因是一种原癌基因.在胃癌中,HER2基因的扩增或过度表达是导致其预后不良的一个独立的影响因素.体内外研究证实HER2癌基因也是肿瘤转移驱动因子,即HER2过度表达的恶性肿瘤具有更强的侵袭、转移能力,预后较差[1].在2008～2009年,我科使用拉帕替尼联合化疗二线治疗HER2扩增的晚期胃癌患者2例,取得较好的临床效果.现将护理体会报道如下.
关键词： 胃癌 人表皮生长因子受体2 拉帕替尼 -
早期乳腺癌患者拉帕替尼联合紫杉醇化疗不良反应的护理
总结17例早期乳腺癌患者用拉帕替尼和/或曲妥株单抗联合紫杉醇治疗的不良反应.主要观察新药拉帕替尼的不良反应,本组17例患者都有皮肤的改变,其中面部及全身皮疹9例,面部座疮5例,过敏性皮炎2例,皮肤瘙痒、皮肤颜色暗黑5例;手足综合征4例;Ⅰ°鼻出血4例;腹泻5例.护理要点:观察皮肤异常的部位、范围、性质、颜色,伴随症状,有无皮肤感染等并发症;观察指(趾)甲及手足皮肤病变的程度,有无疼痛等伴发症状,给予早期处理如外涂尿素软膏;鼻出血时,观察量及性质,嘱患者不要用力擤鼻,注意室内的空气湿度;腹泻时遵医嘱口服蒙脱石散、盐酸洛哌丁胺等.本组患者经对症处理后不良反应均好转.
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拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2过表达晚期乳腺癌的疗效评价
1文献来源Lapatinib plus Capecitabine for Her2-positive advanced breast cancer[J].N Eng1 J Med,2006,355(26):2733-2743.
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拉帕替尼对HER2过表达胃癌的抗肿瘤活性及疗效机制分析
目的 探讨拉帕替尼对人类表皮生长因子受体2(HER2)过表达胃癌的抗肿瘤活性及疗效机制.方法 选取我院2014年3月至2016年3月收治的HER2过表达胃癌患者130例,根据随机数字表法将其分成观察组与对照组各65例.对照组采用紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶治疗,观察组在对照组基础上加用拉帕替尼.在两组治疗3个周期后评价近期疗效,分别在治疗前、治疗3个周期后采集空腹静脉血,检测血清人胰岛素样生长因子1(IGF-1)、人胰岛素样生长因子2(IGF-2)、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)水平,记录两组毒副作用发生率,并比较2年内生存率.结果 观察组总缓解率为47.69％,高于对照组的30.77％,差异有统计学意义(P<0.05).两组治疗后血清IGF-1、IGF-2水平低于治疗前,血清IGFBP-3水平高于治疗前,且观察组治疗后血清IGF-1、IGF-2水平低于对照组,血清IGFBP-3水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).两组恶心、呕吐、血小板减少、骨髓抑制、血红蛋白下降、白细胞减少、肝肾损害发生率比较无统计学意义(P>0.05).观察组2年内生存率为61.54％,高于对照组的43.08％,差异有统计学意义(P<0.05).结论 拉帕替尼的应用能提高HER2过表达胃癌患者的临床疗效,抗肿瘤活性显著,它可能是通过抑制下游信号通路磷酸化激活状态与HER2受体上调补偿机制达到治疗目的.
关键词： 胃癌 人类表皮生长因子受体2 拉帕替尼 抗肿瘤活性 -
拉帕替尼对胃癌SGC-7901细胞株抑制作用
目的 研究拉帕替尼对胃癌SGC-7901细胞株的抑制作用.方法 分别以不同浓度拉帕替尼作用于胃癌SGC-7901细胞株,采用MTS法分别检测不用浓度药物组对胃癌细胞SGC-7901的抑制作用.结果 在同一个时间点上,随着拉帕替尼浓度的增加,其抑制率值逐渐增大,细胞的增殖生长明显受到抑制(P<0.05);同一浓度下,随着拉帕替尼作用时间延长,细胞增殖的抑制效应逐渐增加(P<0.05).结论 拉帕替尼可抑制胃癌SGC-7901细胞株的增殖,为在临床治疗胃癌提供基础依据.
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HER-2阳性早期乳腺癌辅助治疗的研究进展
人表皮生长因子受体-2(HER-2)阳性乳腺癌是具有较强侵袭性、预后较差的一类肿瘤,曲妥珠单抗抗Her-2靶向的问世,改变了Her-2阳性乳腺癌的预后.除了曲妥珠单抗这个药物,一系列抗Her-2靶向治疗药物的相继用于临床研究及治疗,包括小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼、来那替尼;抗Her-2分子异源二聚化的药物帕妥珠单抗以及曲妥珠单抗-细胞毒性的共轭药物(T-DM1).本文就是对HER-2阳性早期乳腺癌的辅助治疗进行综述评价.
关键词： 人表皮生长因子受体-2 乳腺癌 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 拉帕替尼 -
乳腺癌拉帕替尼耐药模型建立及二甲双胍逆转其耐药性的初步探讨
目的:建立乳腺癌拉帕替尼耐药模型并初步探讨二甲双胍对其耐药性的逆转作用.方法:体外建立乳腺癌拉帕替尼耐药模型;实验分为亲本组、空白耐药组、拉帕替尼组二甲双胍组和联合用药组(n=3);CCK-8法检测并计算空白耐药组细胞耐药倍数及二甲双胍组细胞逆转耐药倍数;流式细胞术(flow cytometry,FCM)检测各组细胞凋亡率和周期;Western blot检测各组细胞PI3K信号通路相关蛋白的表达水平.结果:空白耐药组细胞对拉帕替尼敏感性降低;亲本组、空白耐药组及二甲双胍组细胞IC50值分别为(2.64±0.12)、(11.21±0.03)、(5.62±0.13)μmol/L,耐药倍数约为4.25,逆转耐药倍数约为2.0;二甲双胍组(0.73±0.04)细胞增殖指数较空白耐药组(1.11±0.02)明显降低(P=0.004),联合用药组(0.63±0.06)细胞增殖指数较空白耐药组(1.11±0.02)同样明显降低(P=0.031);二甲双胍组[(10.70±0.76)％]细胞凋亡率较空白耐药组[(5.05±0.59)％]明显增高(P=0.007),联合用药组[(24.68±1.52)％]细胞凋亡率较空白耐药组[(5.05±0.59)％]同样明显增高(P=0.006);联合用药组中PI3K信号通路相关磷酸化蛋白和非磷酸化蛋白表达较空白耐药组均下降.结论:成功建立乳腺癌拉帕替尼耐药模型;二甲双胍通过抑制PI3K信号通路逆转乳腺癌拉帕替尼耐药性.
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拉帕替尼白蛋白纳米粒冻干粉针的制备与表征
目的 制备和表征拉帕替尼白蛋白纳米粒,并优化冻干粉针的工艺.方法 将拉帕替尼与白蛋白在体外结合后,用卵磷脂分散即得拉帕替尼白蛋白纳米粒;采用粒径仪和冷冻透射电镜进行表征;采用单因素和正交设计对冻干粉针的工艺和支架剂进行优化.结果 该纳米粒只需通过简单的搅拌、旋转蒸发即可得到,工艺简便;粒径为66.8 nm,Zeta电位约20 mV,经电镜表征证明该纳米粒为明显的核壳结构;6％牛血清白蛋白作为冻干支架剂的效果好,冻干复溶后粒径约110 nm.结论 成功制备了拉帕替尼冻干粉针,其具较好的复溶效果.
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曲妥珠单抗和拉帕替尼对HER2阳性乳腺癌治疗的研究进展
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一[1-2].研究发现,乳腺癌的病因和流行病学特点具有一定的规律性[3].目前认为雌二醇和雌酮与乳腺癌发病密切相关,例如月经初潮年龄早于12岁,绝经年龄晚于50岁,经期长于35年,均为公认的乳腺癌的危险因素[4].乳腺癌病理类型多种,治疗方法多样,临床中由于癌症的类型、阶段、治疗方式等的不同,导致乳腺癌的预后和存活率差异很大[5].
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拉帕替尼抑制HL60细胞增殖和促进细胞凋亡的机制
目的 探讨拉帕替尼对急性髓细胞白血病HL60细胞增殖和凋亡的影响及其相关分子机制.方法 用(5、10、15) μmol/L的拉帕替尼处理HL60细胞24h,光学显微镜下观察细胞形态变化,CCK-8法检测细胞活力,集落形成实验检测细胞增殖能力,异硫氰酸荧光素标记的膜联素V/碘化丙啶(annexin V-FTT℃/PI)双标记法结合流式细胞术检测细胞凋亡,Wright改良染色(LIU染色)和Hoechst33342荧光染色观察细胞核形态;Western blot法检测Bax、Bcl2、胱天蛋白酶3(caspase-3)、caspase-9、裂解型caspase-3 (c-caspase-3)、裂解型caspase-9 (c-caspase-9)、裂解型多腺苷二磷酸核糖聚合酶(c-PARP)、蛋白磷酸酶2A细胞增殖调节抑制因子(CIP2A)、c-MYC、AKT和磷酸化AKT (p-AKT)蛋白水平.结果 与对照组相比,拉帕替尼能以剂量依赖的方式抑制HL60细胞的增殖,促进细胞凋亡,诱导细胞产生核碎裂、染色质凝聚.下调Bcl2蛋白的表达,上调Bax、c-caspase-3、c-caspase-9和c-PARP蛋白水平,下调CIP2A、p-AKT和c-MYC蛋白水平.结论 拉帕替尼能够抑制HL加细胞增殖并促进细胞凋亡,这一作用可能与下调CIP2A/AKT/c-MYC信号通路有关.
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拉帕替尼治疗晚期转移性乳腺癌的国内外研究进展
我国乳腺癌发病率高且呈上升趋势,死亡率也较高,约占所有女性肿瘤的18%.分子靶向治疗仍是当前乳腺癌治疗领域研究的热点.拉帕替尼(Lapatinib)是一类口服的双靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),同时作用于表皮生长因子受体(EGFR) 和 HER-2 两个靶点.体内外的临床前试验证明Lapatinib的抗肿瘤活性,临床实验结果表明其对ErbB2过度表达的晚期乳腺癌有较好的疗效,并可能减少脑转移的发生率,毒副反应较轻,耐受性良好.以Lapatinib 为代表的 TKI 有望为乳腺癌的治疗开辟一条崭新的途径.
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Lapatinib 耐药性 HER2阳性乳腺癌细胞株的建立及鉴定
目的：为研究 HER2阳性乳腺癌细胞获得拉帕替尼耐药性的机制，建立稳定具有拉帕替尼耐药性的细胞株。方法：采用2μmol∕ L 的拉帕替尼处理 HER2阳性乳腺癌细胞 BT -474，维持12个月，使细胞获得稳定耐药性。然后分别利用 MTT、平板克隆和软琼脂克隆形成能力分析等方法，评价所建立耐药细胞的耐药能力。结果：所建立的耐药细胞在细胞增殖能力、平板克隆形成能力和软琼脂克隆形成能力等方面均具有耐药性。结论：建立的拉帕替尼耐药性细胞 BT -474具有稳定的耐药性，为后续机制研究奠定基础。
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拉帕替尼联合白蛋白结合型紫杉醇治疗曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性乳腺癌的临床观察
目的 探讨拉帕替尼联合白蛋白结合型紫杉醇在曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性的晚期乳腺癌的有效率及安全性.方法 选择15例曲妥珠单抗治疗失败的晚期乳腺癌患者.治疗方案:白蛋白结合型紫杉醇130 mg/m2 d1、8、15及21 d为1个周期,共2～8个周期;同时给予拉帕替尼1250 mg qd治疗至疾病进展.结果 15例均可评估.客观缓解率46.6％(7/15),部分缓解(partial response,PR)7例(46.6％),病情稳定(stable disease,SD)4例(26.7％),肿瘤进展(progressive disease,PD)4例(26.7％).中位随访时间9个月.中位无进展生存期(median progression-free survival,mPFS)为8个月.主要的3/4级不良反应为中性粒细胞减少33.3％(5/15),腹泻20.0％(3/15)、皮疹20.0％(3/15)、肝功能损害13.3％(2/15).结论 拉帕替尼联合白蛋白结合型紫杉醇治疗曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性乳腺癌的客观缓解率高,耐受性良好.
