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咪唑啉结合位点及受体与心血管功能
人及大鼠心肌细胞存在2-型咪唑啉结合位点,多种动物的血管平滑肌存在1-型和2-型咪唑啉结合位点,其中2-型咪唑啉结合位点可能参与血管平滑肌的增殖.支配心血管系统的交感神经末梢存在突触前咪唑啉受体,激动该受体抑制NE的释放.与多数咪唑啉类化合物不同,莫索尼定对突触前咪唑啉受体无效,而大麻受体拮抗剂SR141716A对该受体具有拮抗作用.已经证实多数眯唑啉类化合物具有抗心律失常作用;咪唑啉受体的内源性配基胍丁胺降低动物窦房结起搏细胞的放电频率,延长人与动物心肌细胞的动作电位时程,对异丙肾上腺素诱发的后除极具有抑制作用.但是,咪唑啉类和胍类化合物非竞争性抑制心血管系统的KATP通道,可能干扰IK ATP的心脏保护作用.
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胍丁胺中枢作用的复杂性及多样性
1994年,人们发现胍丁胺在牛脑中具有可乐定替代物质的特性.随之的研究表明,胍丁胺的作用机制复杂,作用靶点多样,生物学效应广泛.近的研究显示,胍丁胺是中枢的一种新的神经递质,胍丁胺可能是咪唑啉受体的内源性配体.
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莫索尼定对兔高眼压损伤后视网膜的保护作用
目的探讨咪唑啉受体激动剂莫索尼定(Moxonidine,Mox)对兔眼压的影响和对急性高眼压损伤后视网膜的保护作用.方法家兔24只(兔眼48只),随机分为A组和B组,各12只家兔(24眼).A组家兔右眼为模型眼(12眼),左眼为正常对照眼(12眼).B组家兔右眼为Mox模型眼(12眼),左眼为Mox对照眼(12眼).模型眼和Mox模型眼制备急性高眼压模型.Mox模型眼和Mox对照眼2次·d滴Mox滴眼液.正常对照眼和Mox对照眼给药后每间隔2 h测定眼压.制模后1 d、3 d、7 d、15 d,观察每眼f-ERG b波振幅和视网膜超氧化物歧化酶活性变化.结果用药后Mox对照眼与正常对照眼相比眼压明显降低,滴眼后2 h下降了26.1%,2～6 h降眼压幅度较大,降眼压作用持续8 h.模型眼1 d时f-ERG b波振幅明显降低,3 d时低,随后略有回升,15 d回升至52.0%.Mox模型眼3 d、7 d、15 d f-ERG b波振幅明显高于模型眼(P＜0.05).制模后模型眼SOD活性先降低,3 d时低,随后逐渐回升.Mox模型眼在1 d、3 d、7 d、15 d SOD活性均高于模型眼(P＜0.05).结论Mox具有良好的降眼压作用.Mox可减轻急性高眼压对兔视网膜缺血性损伤,促进视网膜功能的恢复.
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胍丁胺对大鼠离体肺动脉张力的调节及受体机制的初步研究
目的研究精氨酸(L-arginine)在精氨酸脱羧酶(arginine decarboxylase,ADC)脱羧基作用下生成的胍丁胺(ag-matine,AGM)对离体肺动脉环的舒张作用,并探讨其作用机制.方法分离Wistar大鼠肺动脉,制成肺动脉环,置于灌流槽中记录张力,观察AGM对离体大鼠肺动脉环的舒张效应以及去除内皮和多种阻断剂对AGM舒张作用的影响.结果①在苯肾上腺素(PE,5×10-7mol/L)引起肺动脉环预收缩的基础上,AGM(10-8～2×10-3mol/L)剂量依赖性地舒张大鼠肺动脉.③去除内皮和应用NOS抑制剂Nω-nitro-L-Arginine methyl ester(L-NAME 10-5mol/L)、KCa2+通道阻断剂四乙基胺(Tetra-ethylammonium,TEA 10-3mol/L)、KATp通道阻断剂优降糖(Glybenclamide 10-6mol/L)、COX抑制剂消炎痛(Indomethacin 10-5mol/L)对A(M引起的舒张反应没有显著影响,③在高[Ca2+](3×10-4mol/L)引起肺动脉环预收缩的基础上,AGM也剂量依赖性地舒张大鼠肺动脉,α2-肾上腺素能受体(α2-adrenergic receptor,α2-AR)和咪唑啉受体阻断剂(10-4mol/L)可完全阻断AGM的舒张作用,α2-AR拮抗剂(yohimbine)(10-4mol/L)可部分阻断AGM对大鼠肺动脉环的舒张效应.结论 AGM可剂量依赖性地引起大鼠肺动脉舒张,这种舒张作用是非内皮依赖性的,与NO、PGI2、KCa2+和KATP通道无关,而是由α2-AR和IR共同介导的.
关键词： 胍丁胺 α2-肾上腺素能受体 咪唑啉受体 肺动脉 大鼠 -
莫索尼定降压及逆转左室肥厚的临床效果观察
目的 探讨莫索尼定降压效果和逆转患者左室肥厚的作用.方法 将80例高血压合并左室肥厚患者分为莫索尼定(治疗)组和卡托普利(对照)组治疗,观察6个月,比较两组血压(BP)和左心室肥厚的变化.结果 莫索尼定治疗使BP从(163.5/80.7±16.7/10.5)mmHg降至(125.7/71.3±13.6/8.53)mmHg(P＜0.05),左心室质量指数(LVMI)从(145.8±13.0)g/m2降至(122.3±11.8)g/m2(P＜0.05),但治疗组的BP和LVMI变化与对照组之间比较无差异.结论 莫索尼定具有显著降压作用,长期使用能够显著逆转左心室肥厚.
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激活咪唑啉I2受体产生的生物学效应
咪唑啉受体早是在80年代中期，由Bonsquet和他的研究小组发现。根据其与不同的配体结合力的不同，分为I1和I2两个亚型。能与氨基可乐定(paraaminoclonidine)特异性结合的命名为咪唑啉I1受体，与咪唑克生(idazoxan)特异性结合的命名为咪唑啉I2受体。目前主要的研究集中在I1受体，关于此受体的研究已有很多报到，本文不再赘述。I2受体分布非常广泛，全身许多脏器包括细胞组织都有分布，其中脑、肾及肝内该受体分布多，横纹肌、平滑肌、脾和心脏等组织分布也不少，后者只比前者低7%～25%尤其脑组织中分布密度高，其主要存在于大脑皮质的神经元和神经胶质细胞中[1]。
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莫索尼定滴眼对家兔葡萄膜巩膜途径房水外流的作用及机制
目的 观察I1受体激动剂莫索尼定滴眼对葡萄膜巩膜途径各部位荧光强度的变化,研究莫索尼定对葡萄膜巩膜途径房水外流的作用机制.方法 莫索尼定单侧滴眼,示踪剂FITC-BSA双眼前房注入,2-10 h不同时点冰冻切片,荧光显微镜下观察葡萄膜巩膜途径各部位的荧光强度;prazosin(α1受体拮抗剂)、yohimbine(α2受体拮抗剂)和efaroxan(I1受体拮抗剂)前处理30 min,莫索尼定滴眼,观察葡萄膜巩膜途径荧光变化.结果 莫索尼定滴眼荧光显微镜观察,双侧葡萄膜巩膜途径荧光强度明显增强,以睫状体和脉络膜上腔较强.prazosin前处理组各部位与莫索尼定比较荧光强度无显著性差异,yohimbine和efaroxan前处理组双侧荧光强度各部位均较莫索尼定组减弱,差异有统计学意义(P＜0.01),yohimbine较efaroxan前处理组荧光更弱.结论 莫索尼定可增加房水经葡萄膜巩膜途径外流,与prazosin产生协同作用,yohimbine和efaroxan均可抑制双侧葡萄膜巩膜途径房水外流的增加,yohimbine的抑制作用更显著,说明葡萄膜巩膜途径房水外流主要由α2受体介导,I1受体也产生作用.
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咪唑啉受体激动剂莫索尼定对家兔希氏束电位的影响
目的观察咪唑啉受体激动剂-莫索尼定(Mox)对家兔在体心脏希氏束电位的影响.方法将24只健康家兔随机分为4组:空白对照组;Mox小剂量组(0.1 mg·kg-1);Mox中剂量组(0.3 mg·kg-1);Mox大剂量组(0.9 mg·kg-1),采用经右侧颈总动脉插管法,记录希氏束电图(HBE),同步测量体表心电图(ECG).结果静脉注射Mox后,家兔ECG的R-R间期、P-R间期和HBE的H-V间期较空白对照组明显延长,且呈剂量依赖性关系,给药前、后HBE的A-H间期与空白对照组相比无明显差异.结论静脉注射Mox能剂量依赖性延长家兔HBE的H-V间期,而对A-H间期无明显作用,提示Mox可延长激动在心脏传导系统室内部分的传导时间.
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胍丁胺抑制麻醉大鼠颈动脉窦压力反射
观察胍丁胺对颈动脉窦压力感受器反射的影响。方法：利用灌流左颈动脉窦方法，观察胍丁胺对麻醉大鼠压力反射机能参数的影响。结果：(1)胍丁胺，5，10 mmol/L均使颈动脉窦压力反射机能曲线向右上方移位，曲线大斜率和反射性平均动脉压下降幅度均减小提示胍丁胺对压力感受器反射有抑制作用；(2)预先应用咪唑啉受体(IR)和肾上腺素能α2受体(α2-AR)拮抗剂咪唑克生(idazox-an，0.1 mmol/L)，则可完全阻断胍丁胺5 mmol/L的效应。预先应用α2受体拮抗剂育亨宾(yohimbine，15 μmol/L)，则可部分阻断其效应；(3)预先应用NOS抑制剂L-NAME(500μmol/L)，对胍丁胺的抑制作用无影响。结论：胍丁胺对颈动脉窦压力反射有抑制作用，并由咪唑啉受体和α2受体介导。
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咪唑克生对吗啡镇痛、耐受和身体依赖的影响
目的：观察咪唑克生对吗啡镇痛及吗啡所致耐受和躯体依赖的影响.方法：采用小鼠醋酸扭体实验和55℃热板实验观察咪唑克生对基础痛阈及吗啡镇痛作用的影响；采用小鼠热辐射甩尾实验和小鼠55℃热板实验观察咪唑克生对吗啡耐受形成过程的影响；采用大鼠、小鼠身体依赖模型观察咪唑克生对吗啡所致身体依赖的影响.结果：咪唑克生(3-9mg/kg)能显著降低小鼠基础痛阈，抑制吗啡镇痛；加重吗啡所致耐受；诱发大、小鼠发生戒断综合征.结论：咪唑啉受体参与痛阈形成；咪唑克生能抑制吗啡镇痛，加重吗啡所致耐受；并诱发吗啡依赖性动物发生戒断综合征.
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双向阿片功能调节剂:胍丁胺
近年研究表明某些药物尽管不能与阿片受体发生相互作用，但能对阿片药理作用产生重要的调节.特别是有些药物能对阿片功能产生双向调节作用，即增强阿片镇痛，对抗阿片耐受和躯体依赖.我们将这些不与阿片受体发生作用，但具有双向调节阿片功能的药物称之为双向阿片功能调节剂(biphasic opioid function modulator，BOFM).基于我们的研究工作，可以认定胍丁胺就是一个典型的双向阿片功能调节剂.胍丁胺本身有弱的镇痛作用，它能增强吗啡镇痛，对抗吗啡耐受和依赖；胍丁胺产生上述作用的主要机制与抑制阿片长期作用下在阿片受体信号转导系统产生的代偿性适应过程相关.
