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糖皮质激素抵抗机制的研究进展
糖皮质激素临床上常被用于治疗各种炎性疾病,但许多疾病都存在激素抵抗的现象.现代医学解释糖皮质激素抵抗的机制与激素代谢异常、受体基因改变、靶基因乙酰化/去乙酰化等环节有关;传统中医理论认为激素抵抗与肾阴、肾阳虚损有关.本文综述了糖皮质激素抵抗的现代和传统中医学理论的发病机制研究进展.
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GR 亚型α和β在口腔扁平苔藓中的表达及临床分析
目的研究糖皮质激素受体（ glucocorticoid receptor ，GR）亚型α和β在口腔扁平苔藓（ oral li-chen planus ，OLP）中的表达特点，探讨GR与OLP发生及临床分型的关系。方法分别采用RT-PCR和免疫组化法检测GR亚型α和β在32例OLP患者（斑纹型18例，糜烂型14例）局部病损口腔黏膜和12例健康口腔黏膜的表达情况，并分析GRα/GRβ比值的差异。结果 GRα和GRβ均主要表达于OLP角质形成细胞。 OLP病变口腔黏膜中GRαmRNA的表达水平降低（ P＝0.000），GRα/GRβ比值下降（ P＝0.000），而GRβmRNA的表达水平与健康对照组无统计学差异（ P＝0.07）。 GRαmRNA、GRβmRNA及GRα/GRβ比值在斑纹型和糜烂型OLP中的表达均无统计学差异（分别为P＝0.263，P＝0.729，P＝0.150）。结论 OLP中GR主要表达于局部病损区的角质形成细胞，GR亚型表达改变可能与OLP局部病损的发生有关。此外，GR亚型的表达水平可能与OLP病情的严重程度无关。
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应激中心脑互动的炎症语言
炎症性过程作为应激反应的整体组成部分,由一系列特征性的炎症媒介包括细胞因子、前列腺素类物质、自由基及相关转录因子构成,并依赖于神经内分泌及自主神经系统调控完成.在应激相关的慢性炎症过程中,促炎细胞因子导致糖激素抵抗,使下丘脑-垂体-肾上腺轴活动的神经控制及负反馈抑制调控受损,终累及糖皮质激素稳态,启动自我放大的恶性循环炎症应答过程,称为“炎症语言”,并成为精神性疾病、心血管系统疾病共同的病理生理学机制.
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系统性红斑狼疮患者糖皮质激素受体αmRNA、热休克蛋白90 mRNA和巨噬细胞游走抑制因子蛋白表达及其与糖皮质激素抵抗的关系
目的 通过观察系统性红斑狼疮(SLE)患者外周血单个核细胞(PBMCs)中糖皮质激素(GC)受体(GR)α mRNA、热休克蛋白90 (HSP90) mRNA及血浆中巨噬细胞游走抑制因子(MIF)蛋白表达,探讨其与GC抵抗的关系.方法 分离2009年10月至2014年12月大连医科大学附属第一医院106例SLE患者和38例健康对照者的PBMCs,采用实时荧光定量反转录-聚合酶链反应法检测受试者PBMCs中GRα mRNA、HSP90 mRNA表达,酶联免疫吸附试验检测血浆中MIF蛋白表达,并进行Spearman相关分析,多因素logistic逐步回归分析GC抵抗的危险因素.结果 GC抵抗者GRαmRNA、HSP90 mRNA表达显著低于GC敏感者[10.18 (3.12,17.20)比16.83(12.01,24.18),P=0.001;18.46(14.77,26.45)比25.84(17.97,35.90),P=0.005],MIF蛋白表达高于GC敏感者[(23.21±7.98) μg/L比(18.34 ±6.29) μg/L;P=0.013].高MIF蛋白表达者HSP90 mRNA表达、HSP90/GRα低于低MIF蛋白表达者[23.67(13.84,28.32)比26.64(23.61,47.16),P=0.001;1.51(1.02,1.97)比1.64(1.49,4.75),P=0.008].CG抵抗者SLE疾病活动指数高于GC敏感者(12.23±2.86比9.63±3.48;P=0.003).MIF蛋白表达与HSP90 mRNA表达、HSP90/GRα呈负相关(r=-0.275,P=0.004;r=-0.341,P＜0.001).多因素logistic逐步回归显示,SLE疾病活动指数为SLE患者出现GC抵抗的危险因素(OR=17.481,95％ CI1.747 ～ 174.903,P=0.015).结论 SLE患者GRα mRNA、HSP90 mRNA低表达及MIF蛋白高表达与GC抵抗密切相关,MIF蛋白高表达可能通过下调HSP90 mRNA表达,影响HSP90/GRα比例,削弱GR功能,诱发GC抵抗.高疾病活动度为GC抵抗的危险因素,可能为临床判断GC疗效提供重要依据.
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系统性红斑狼疮糖皮质激素抵抗的研究
系统性红斑狼疮(SLE)是一种典型的自身免疫性炎症性结缔组织疾病,临床上可表现为多系统、多脏器受累.文中从GC及糖皮质激素受体(GR)作用途径,SLE耐药受体前机制、受体水平机制及受体后机制的研究阐述系统性红斑狼疮糖皮质激素抵抗的原因.
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糖皮质激素抵抗机制的研究近况
糖皮质激素抵抗是指部分个体对糖皮质激素无反应或反应性明显降低.糖皮质激素抵抗能够使外源性糖皮质激素不能达到预期的治疗效果,内源性糖皮质激素不能完全发挥作用,导致患者疾病不断进展.为了更好地认识糖皮质激素抵抗的原理和机制,使临床能够合理应用糖皮质激素,有效识别和避免糖皮质激素抵抗的发生.本文对近年来的相关研究进行综述.
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COPD中组蛋白去乙酰化酶与糖皮质激素抵抗的相关研究
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种以气流受限为特征的气道高反应性疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关，吸烟是COPD的主要危险因素。糖皮质激素作为治疗炎症性疾病的主要药物，它能增强抗炎基因的表达和减少炎症基因的转录，从而抑制炎症反应过程中的多个环节。但是糖皮质激素在COPD的治疗中对炎症效应细胞、细胞因子、蛋白酶等无抑制作用，相反，还延长了中性粒细胞的生存时间，这一现象被称为糖皮质激素抵抗。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一种重要的调节基因表达的核酶家族，主要作用是调节炎症相关基因的表达，而HAT和HDAC的动态平衡对炎症基因的转录活性和炎症反应程度的调节起关键作用。国内外学者对COPD、HDAC和糖皮质激素抵抗的相关关系作了大量研究，证明了糖皮质激素在一定程度上通过HDAC发挥其抗炎作用，而吸烟等因素引起的HDAC活性降低可能参与了糖皮质激素抵抗的形成。COPD中的糖皮质激素抵抗，其产生的主要原因是氧化应激反应干扰了GR核移位，阻断了糖皮质激素-GR复合物与DNA的结合，从而限制了其炎症拮抗效应的发挥。而氨茶碱、N—乙酰半胱氨酸、布地奈德等能够活化HDAC，拮抗因HDAC表达降低而引起的糖皮质激素抵抗，为COPD的治疗寻找新的路径。但氧化应激是怎样作用于HDAC引起表达下调、HDAC/HAT失衡在COPD中的影响、各种炎症因子在HDAC/HAT失衡和糖皮质激素抵抗中扮演何种角色等问题，仍有待于进一步研究。
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糖皮质激素受体和热休克蛋白90与原发免疫性血小板减少症患者糖皮质激素抵抗关系的研究
目的 探讨初诊原发免疫性血小板减少症(ITP)患者外周血单个核细胞(PBMC)糖皮质激素(Gc)受体(GR)亚型a、β、γ、p及热休克蛋白90(HSP90)与糖皮质激素抵抗(GCR)的关系.方法 初诊ITP患者40例.28例患者接受泼尼松治疗.根据疗效分为糖皮质激素敏感(GCS)组(22例)和GCR组(6例).以29名健康志愿者为正常对照组.采用实时荧光定量PCR方法检测GRa、GRβ、GRγ、GRp和HSP90 mRNA表达.分析患者组与正常组、GCS组和GCR组GRa、GRβ、GRγ、GRp、HSP90 mRNA和HSP90/GRa的组问表达差异.结果 ITP患者组HSP90 mRNA的表达[0.91(0.48~2.21)]低于正常对照组[1.41(0.83~2.61)](P<0.05).GRa mRNA在GCS组明显高于GCR组(P<0.05),GRβ、GRγ、GRp、HSP90 mRNA的表达和HSP90/GRa在GCS组和GCR组间差异均无统计学意义(P>0.05).结论 初诊ITP患者存在HSP90 mRNA表达的减少.ITP患者的GC抵抗与GRa表达减少有关;GRβ含量极低,可能不介导GC效应.
关键词： 受体 糖皮质激素 HSP90热休克蛋白质类 免疫性血小板减少症 糖皮质激素抵抗 -
慢性阻塞性肺疾病的糖皮质激素抵抗与对策
COPD是一种全身性的慢性进行性疾病,肺部及全身炎症是导致COPD的重要发病机制,糖皮质激素是目前主要的抗炎症药物.然而,COPD患者应用糖皮质激素并不能有效的控制炎症,考虑与糖皮质激素抵抗有关.因此,深入了解COPD炎症本质以及糖皮质激素抵抗的机制,探索减轻糖皮质激素抵抗的药物对于临床防治COPD至关重要,现作如下综述.
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难治性哮喘发病机制研究进展
难治性哮喘是指对目前正规治疗无效或显效不明显的哮喘,其发病机制较普通哮喘更为复杂,目前尚未完全阐明.本文就近期这方面研究热点如糖皮质激素抵抗、气道重构及微生物感染等进行总结.
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氧化应激与染色质重构
越来越多的研究发现染色质结构的变化与基因转录的调控有密切的关系,基因转录前高度凝集的染色质必须去凝集,转录有关的酶和因子才能集结到目的基因区启动转录过程,染色质的这种结构变化称为染色质重构.氧化应激能够通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性,增加组蛋白乙酰化酶(HAT)活性造成组蛋白乙酰化/去乙酰化失衡,引起染色质重构,来调控部分基因的表达.染色质重构机制在氧化应激相关的病理生理变化中发挥重要作用.
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COPD患者糖皮质激素不敏感的发生机制和应对策略研究进展
COPD 是常见的慢性气道炎症性疾病,持续气道炎症导致不完全可逆的气流受限和肺结构破坏,引起肺功能进行性下降。尽管目前 COPD 的诊断和治疗已有很大的进步,但由于大气污染加重、烟雾和臭氧暴露增加, COPD 的发病率和病死率在全球仍居高不下。糖皮质激素(glucocorticoid,GC)在哮喘等常见慢性炎症疾病和自身免疫性疾病中的治疗有效性已被临床实践证实,但大量实验研究表明,GC 在 COPD 治疗中疗效欠佳,出现 GC 不敏感现象,因此关于 COPD 患者 GC 不敏感的机制和对策研究意义重大。本文就 COPD 患者气道炎症特征、GC 不敏感发生机制、改善 GC 不敏感的应对策略进行综述。
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肾脏病治疗激素抵抗与依赖的中医药应用
糖皮质激素(GC)在机体的发生、发育过程中参与调节碳水化合物、蛋白质和脂肪的代谢,影响基础和应激状态下的内环境平衡,调节心血管功能,活化中枢神经系统,以及抑制免疫/炎症反应等多种生理、病理过程,是一种强有力的物质代谢及炎症反应调节物质.但不同个体对激素反应并不一致,有少数患者表现为对激素反应性明显降低甚至全无反应,即为糖皮质激素抵抗(steroid resistance).
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罗红霉素抑制COPD大鼠炎性介质释放对糖皮质激素抵抗的影响
目的 探讨罗红霉素抑制慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠炎性介质释放对糖皮质激素抵抗的影响.方法 将30只裸大鼠按随机数字表法分为模型组(n=10)、罗红霉素组(n=10)和空白组(n=10),模型组与罗红霉素组均建立COPED模型,空白组不予以建模;建模完成后,模型组以生理盐水灌胃,罗红霉素组以罗红霉素灌胃,空白组正常饲养,不予处理.持续30 d后,检测大鼠腹主动脉血白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)水平及肺组织糖皮质激素受体α(GRα)及GRβ表达水平.结果 与空白组比较,模型组血清IL-8、TNF-α、MCP-1水平明显增高(P＜0.05),肺组织GRα mRNA及蛋白表达明显降低(P＜0.05),GRβ mRNA及蛋白表达明显升高(P＜0.05).与模型组比较,罗红霉素组血清IL-8、TNF-α、MCP-1水平明显降低(P＜0.05),肺组织GRα mRNA及蛋白表达明显升高(P＜0.05),GRβ mRNA及蛋白表达明显降低(P＜0.05).结论 罗红霉素通过抑制炎性介质释放,能够调节GRα/GRβ平衡,从而有助于改善COPD大鼠糖皮质激素抵抗状态.
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TNF-α与特发性血小板减少性紫癜患者激素抵抗的相关性研究
目的 研究特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenia purpura,ITP)患者肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor -α,TNF-α)的表达及其对糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)表达的影响,探讨TNF-α与糖皮质激素抵抗的相关性.方法 ELISA 方法检测ITP激素敏感型、激素抵抗型患者及正常对照组的血浆中TNF-α的含量;分离健康志愿者外周血单个核细胞(PBMC),一组用TNF-α刺激培养,一组单独培养作为对照,分别采用RT-PCR方法及Western blot法分析其GRα和GRβ mRNA及蛋白表达的变化.结果 血浆TNF-α浓度在ITP患者激素敏感组、激素抵抗组、正常对照组分别为(13.69±4.92)pg/mL、(19.73±4.66)pg/mL、(7.51±2.79)pg/mL,二组ITP患者血浆中TNF-α的含量均高于正常对照组(P<0.01),其中激素抵抗组ITP患者血浆中TNF-α的含量高于激素敏感组(P< 0.05);经TNF-α刺激培养24h后,培养组与对照组GRα/GAPDH mRNA分别为1.16 ±0.73,1.20±0.51,培养组与对照组相比,其GRα mRNA表达无显著变化(P＞0.05);培养组与对照组GRβ/GAPDH mRNA分别为1.62±0.59,0.81±0.66,培养组与对照组相比,GRβ mRNA表达明显增加(P<0.05);GRα蛋白的表达在各组之间无显著差别,但GRβ蛋白的表达在TNF-α刺激组较对照组明显增高.结论 ITP激素抵抗型患者血浆TNF-α含量增高;TNF-α可以增加PBMC中GRβ的表达,这可能是炎性细胞因子诱发糖皮质激素抵抗的内在机制.
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难治性炎症性肠病发病的相关机制
难治性炎症性肠病发病机制尚不明确,目前多认为其发生与糖皮质类固醇激素(GC)依赖与抵抗、多耐药基因表达、巯嘌呤甲基转移酶(TPMT)活性相关,免疫异常、感染、精神心理因素及患者依从性等影响着疾病的发生发展,此文就其发病机制的研究进展作一综述.
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糖皮质激素抵抗的研究进展
糖皮质激素(glucocorticoid,GC)由肾上腺皮质束状带合成和分泌,受下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节,具有调节碳水化合物、蛋白质、脂肪和水、盐、电解质的代谢.维持机体内环境平衡,以及抑制免疫/炎症反应等多项生理功能.
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异位ACTH综合征的糖皮质激素抵抗机制研究进展
异位ACTH综合征患者一个典型的特征就是其高ACTH水平不受内源或外源性糖皮质激素的抑制,即仔在着糖皮质激素抵抗,但其抵抗机制目前所知甚少,明确其机制将有助于对该疾病的诊断和治疗.本文综述了糖皮质激素受体前、受体和受体后抵抗的发生机制.
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鼻-鼻窦黏膜中糖皮质激素受体的研究进展
鼻用糖皮质激素是缓解鼻-鼻窦炎症状的主要药物.近年来,随着对糖皮质激素作用机制研究的不断深入,已经明确糖皮质激素受体(GR)是糖皮质激素发挥生理和药理作用的中介物.作者就GR的基因及其产物GRα和GRβ的表达、调节以及在鼻-鼻窦炎性疾病中的变化与意义作一综述.
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糖皮质激素临床应用再认识
糖皮质激素(GCs)因具有显著的抗炎和抑制免疫的作用,故在临床上得到了广泛的应用.然而,长期使用GCs引起的不良反应及糖皮质激素抵抗(GR)一直是临床上棘手的问题.因此,探索降低GCs不良反应,提高GCs敏感性的方法成为研究的热点.文中旨在探讨降低GCs的不良反应及增加GCs敏感性的新策略.
