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糖尿病模型大鼠强骨宝方含药血清对成骨细胞培养上清液IL-6、TNF-α及AGEs的影响
目的:探讨强骨宝方糖尿病模型大鼠含药血清对体外培养成骨细胞上清液中IL-6、TNFα-及AGEs的影响.方法:采用胰蛋白酶-Ⅱ型胶原酶消化法从1-2日龄SD大鼠颅盖骨中分离出成骨细胞,鉴定细胞后,分别用20%不灭活的强骨宝方糖尿病模型大鼠含药血清、单纯的糖尿病模型大鼠血清及正常大鼠血清加入成骨细胞培养体系,培养5d、7d及10d,分时段检测培养上清液中IL-6、TNF-α及AGEs的量.结果:强骨宝含药血清组第5d上清液中的IL-6(78.38±18.35)pg/ml、TNF-α(0.5731±0.4316)ng/ml及AGEs(71.52±22.13)荧光值/每毫克蛋白均显著低于模型对照组(P＜0.01),并接近于空白对照组;而模型对照组各时段3项指标均显著高于相应的空白对照组(P＜0.01),并且3项指标均随培养时间延长而显著升高(P＜0.05或P＜0.01).结论:糖尿病模型大鼠血清会促进体外培养的成骨细胞分泌IL-6、TNF-α及AGEs的形成,糖尿病模型大鼠强骨宝方含药血清能有效抑制IL-6、TNF-α在正常水平并控制非酶促糖基化反应及AGEs的产生.
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高级糖基化终末产物在认知功能障碍发病中的作用
高级糖基化终末产物(AGEs)是由蛋白质非酶促化反应生成的不可逆的终产物,高级糖基化终末产物受体(RAGE)是其体内重要的受体.通过临床、动物实验及病理研究发现,AGEs与认知功功能损害的发生有关,对神经细胞的直接毒性作用、对β-淀粉样蛋白(Aβ)、TAU蛋白及a-突触核蛋白(a-Synuclein)等修饰、炎症反应和脑血管损伤是AGEs参与认知损害发生的重要机制.通过药物拮抗AGEs的作用可能是治疗认知障碍的一个有效途径.
关键词： 认知功能障碍 高级糖基化终末产物 高级糖基化终末产物受体 -
高级糖基化终末产物与糖尿病视网膜病变的关系
高级糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGE)的堆积是糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)主要的致病因素,其可促进视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)细胞AGE受体(receptor of AGE,RAGE)的表达、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的分泌及细胞凋亡损伤.RPE细胞参与构成视网膜的外屏障,具有屏障、滤过、吞噬和分泌等作用,在维持视网膜正常生理功能方面具有重要作用,RPE细胞的功能损害会导致多种视网膜疾病.通过研究AGE对RPE细胞的损伤,探讨AGE在DR发生发展中的作用,有利于寻找有效防治DR的新途径.
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高血糖“代谢记忆”与糖尿病视网膜病变的关系
大规模临床试验表明糖尿病后期血糖即使有效控制,糖尿病各种并发症仍然持续进展,即高糖“记忆”效应.高糖“记忆”引起糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)的机制尚不清楚,氧化应激被认为具有关键作用.高糖导致视网膜上细胞线粒体结构与功能障碍,活性氧不断释放并激活下游的多条致病通路,造成“代谢记忆”在视网膜上产生,DR不断进展.此外,非酶促糖基化作用、基因表观遗传修饰以及炎症与凋亡因素等机制也可能参与其中.
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泪液中葡萄糖和高级糖基化终末产物与糖尿病性视网膜病变的相关性研究
目的：探讨糖尿病患者的泪液及其血清中高级糖基化终末产物（ AGEs）和葡萄糖的浓度变化与糖尿病性视网膜病变（ DR）的相关性。方法收集2013年1月至2014年1月中国康复研究中心眼科收治的39例糖尿病患者的临床资料。按照患者是否患DR，将21例患有DR的糖尿病患者作为DR组，将18例未患DR的糖尿病患者作为非DR组。采用己糖激酶法检测所有患者泪液和血清中的葡萄糖浓度，采用酶联免疫吸吸附法检测患者泪液和血清中AGEs的浓度。两组患者的空腹血糖和泪液中葡萄糖的浓度呈正态分布，以均数±标准差（ x珋±s）的形式表示，并采用独立样本t检验的方法进行组间比较。泪液和血清中AGEs的浓度呈偏态分布，以中位数和上下4分位数的形式表示，并采用Ranksum秩和检验的方法进行组间比较。矫正年龄和性别两个因素，采用多元logistic回归分析，以是否患DR作为因变量，高空腹血糖、泪液高葡萄糖浓度、泪液高AGEs浓度和血清高AGEs浓度作为自变量，寻找导致DR相关的危险因素。结果 DR组患者的平均空腹血糖为（14．23±5．08） mmol／L，非DR组患者的平均空腹血糖为（10．89±3．10）mmol／L，DR组患者的空腹血糖高于非DR组，差异有统计学意义（ t＝2．51， P＜0．05）。 DR 组患者泪液中的葡萄糖浓度为（27．48±13．09）mmol／L，非DR组患者泪液中的葡萄糖浓度为（15．00±7．36）mmol／L，DR组患者泪液中的葡萄糖浓度高于非DR组，差异有统计学意义（t＝3．73，P＜0．05）。 DR组患者泪液中的AGEs浓度为3．39（1．62，4．50）mmol／L，非DR组患者泪液中的AGEs浓度为2．21（0．87，3．49）mmol／L，差异无统计学意义（w＝1．27，P＞0．05）。 DR组患者血清中的AGEs浓度为4．81（3．45，5．53）mmol／L，非DR组患者血清中的AGEs浓度为6．08（4．63，11．75）mmol／L，差异无统计学意义（w＝1．84，P＞0．05）。高空腹血糖（OR＝1．25，95％CI为1．01～1．54）和泪液高葡萄糖浓度（OR＝1．15，95％CI为1．04～1．27）是导致DR的危险因素。高空腹血糖的人群患DR的可能性是正常人群的1．25倍，泪液高葡萄糖浓度人群患DR的可能性是正常人群的1．15倍。结论 DR与空腹血糖和泪液中的葡萄糖浓度相关，与血清和泪液中AGEs的浓度无明显相关性。
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高级糖基化终末产物的合成及其与疾病的关系
高级糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)是由蛋白或者脂质暴露于还原糖中而形成的一组复杂且具有异质性的物质.该物质可通过内源性或外源性途径形成,大体可分为6种.AGEs可在不同种类的细胞内累积,影响细胞内及细胞外的结构和功能,同时它还可以通过和细胞表面的受体作用,通过信号传导,引发一系列的病理生理过程.AGEs沉积在细胞内,影响细胞功能,导致糖尿病血管并发症的发生.AGEs还与各种肿瘤的生物学特性相关,它可以修饰热休克蛋白27或者与AGEs受体相结合来影响肿瘤细胞的生长和浸润.AGEs的抑制物,如OPB-9195,可抑制这一系列病理生理过程.
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单核细胞趋化蛋白-1与糖尿病动脉粥样硬化的关系
在人和动物动脉粥样硬化损伤处80%的白细胞是单核/巨噬细胞.单核细胞趋化蛋白(MCP)-1是调节单核细胞/巨噬细胞迁移与渗透的重要的趋化因子.形成粥样斑的细胞(包括内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞等)通过表达MCP-1和趋化因子受体2途径增加动脉粥样硬化损伤.长期高血糖形成的高级糖基化终末产物(AGE)及糖尿病状态时一氧化氮(NO)合成减少或活性下降均可使MCP-1的表达增加.MCP-1可导致血管内皮系统功能的损害和诱导血管平滑肌细胞的增殖和迁移等而引起或加重动脉粥样硬化病变.
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高级糖基化终末产物的检测及其临床意义
高级糖基化终末产物(AGEs)是蛋白质、脂类、核酸等生物大分子物质发生非酶糖基化反应的产物.近期大量研究证明,AGEs在糖尿病并发症[1]、尿毒症[2]、阿尔次海默病[3]、白内障[4]、脊髓侧索硬化症[5]等疾病和衰老的发生发展过程中具有重要作用,因此检测血清和组织中AGEs的浓度对多种疾病的诊断、治疗及预后具有重要的意义.
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D-半乳糖诱导的衰老模型中RAGE和P21的表达和意义
目的 探讨大鼠衰老模型中肝脏糖基化、氧化应激水平与糖基化终末产物受体(RAGE)、P21的蛋白表达之间的关系.方法 建立衰老动物模型,荧光法检测肝脏高级糖基化终末产物(AGEs)含量,硫代巴比妥酸(TBA)法检测MDA含量,邻苯二甲醛(OPT)法检测GSH含量,western blot检测RAGE和P21表达水平.结果 与对照组相比,模型组肝脏的AGEs和MDA含量显著升高,GSH含量显著降低;RAGE和P21蛋白表达水平显著升高.结论 在D-半乳糖诱导的衰老模型中,氧化应激和糖基化水平的升高与RAGE和P21的高表达有关,认为RAGE介导的细胞反应促进了衰老过程.
关键词： 衰老 高级糖基化终末产物受体 p21 高级糖基化终末产物 氧化应激 -
染料木黄酮对ICR小鼠抗氧化能力及AGE水平的影响
目的了解染料木黄酮(Genistein)对ICR小鼠组织抗氧化能力及高级糖基化终末产物(AGE)水平的影响.方法分别用不同剂量的染料木黄酮灌胃16月龄的ICR小鼠30 d,然后分别对小鼠脑、肝等组织AGEs、总活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)水平以及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性进行测定.结果染料木黄酮灌胃小鼠肝组织AGEs、ROS及MDA水平均显著下降(P＜0.05),GSH-Px活性升高(P＜0.05);灌胃组小鼠脑组织AGEs水平及GSH-Px活性均与对照组小鼠无显著差异,而ROS和MDA水平不同程度下降(P＜0.05).结论染料木黄酮可提高小鼠的抗氧化能力及肝组织细胞中GSH-Px活性,从而有效降低肝组织中的氧化应激水平,抑制肝组织中AGEs的形成;而其对脑组织AGEs水平及GSH-Px活性均未产生明显影响.
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吡格列酮对老年大鼠术后认知功能的影响及其机制研究
目的 探讨吡格列酮对老年大鼠术后认知功能的影响及其机制.方法 18 月龄雄性SD大鼠 1 60 只,随机为四组:对照组(Con组)、手术组(S组)、吡格列酮组(P组)及吡格列酮预处理手术组(PS组).手术模型完成时测定各组大鼠血糖值;手术结束 1 2 h后,采用 Western blot法检测各组大鼠海马组织高级糖基化终末产物(advanced glycation endproducts,AGEs)含量,采用 ELISA法检测各组大鼠海马组织活性氧(ROS)及 IL-6 浓度;术后第 4 天开始应用 Morris 水迷宫方法评价各组大鼠认知功能.结果 四组大鼠组间组内血糖差异无统计学意义.与 Con 组比较,手术结束12 h后S组大鼠海马AGEs、IL-6 浓度明显增加,ROS浓度明显升高(P<0.05);与S组比较,PS组大鼠海马AGEs、IL-6 浓度明显减少,ROS浓度明显降低(P<0.05).与Con组比较,S组大鼠术后第 8 天和第 1 0 天逃逸潜伏期明显延长(P<0.05),测试时穿越平台的次数减少(P<0.0 1 );与 S组比较,PS组大鼠术后第 1 0 天逃逸潜伏期明显缩短(P<0.05),测试时穿越平台的次数明显增加(P<0.05).结论 吡格列酮可能不是直接通过调节大鼠的血糖变化改善老年大鼠术后认知功能,其作用机制可能与减少 AGEs合成、降低 ROS及 IL-6 浓度有关.
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胰岛β细胞功能紊乱与2型糖尿病以及中药的干预
胰岛素抵抗和胰岛功能紊乱是2型糖尿病的两个重要病理特征,其中胰岛功能紊乱一直伴随着2型糖尿病的发生和发展.糖毒性、脂毒性以及高级糖基化终末产物(AGEs)在2型糖尿病发展中起着关键性的作用.从胰岛β细胞功能代偿期,胰岛β细胞功能轻度失代偿期、胰岛β细胞功能重度失代偿期,演变到胰岛β细胞功能完全失代偿期需要较长的时间.前三期通过中西药物干预可以保护及改善胰岛β细胞功能,从而延缓糖尿病的病程,减少并发症的发生,提高患者的生活质量.
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FPS-ZM1对糖基化终产物诱导海马区Aβ代谢水平的影响
目的 观察RAGE受体阻断剂FPS-ZM1对高级糖基化终产物(AGEs)诱导海马区Aβ及相关代谢因素表达水平的影响.方法 将40只大鼠随机分为生理盐水组(NC组)、FPS-ZM1对照组、AGEs组和FPS-ZM1组.向大鼠海马区注射AGEs,以建立AGEs脑损伤模型,并用FPS-ZM1干预.造模3周后HE染色观察海马区神经元病理改变;Morris水迷宫实验检测逃逸潜伏期(EL);蛋白印迹法检测各组RAGE、p-NF-κB、BACE1和APP的蛋白表达;酶联免疫吸附法检测各组Aβ1-40、Aβ1-42的水平.结果 与NC组、FPS-ZM1对照组相比,AGEs组及FPS-ZM1组海马神经元排列疏松,p-NF-κB、BACE1和APP的蛋白表达和Aβ1-40、Aβ1-42浓度均升高(P＜0.01);但FPS-ZM1组上述改变均明显低于AGEs组,同时AGEs组RAGE表达明显增强,EL显著延长(P＜0.01),但FPS-ZM1组与NC组和FPS-ZM1对照组相比无统计学差异(P＞0.05).结论 RAGE受体阻断剂FPS-ZM1能通过降低Aβ及相关代谢因素的表达水平,有效抑制AGEs所致的脑损伤.
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开心散对D-半乳糖致衰老小鼠非酶糖基化和自由基的抑制作用研究
目的 探讨开心散对衰老小鼠的高级糖基化终末产物(AGEs)和自由基的抑制作用.方法 建立D-半乳糖诱导的亚急性衰老模型,用开心散进行治疗,观察其对衰老模型小鼠脑、肝脏的高级糖基化终末产物(AGEs),SOD活力以及MDA含量的影响.结果 开心散能够明显改善D-半乳糖诱导的衰老小鼠的学习记忆障碍,显著提高衰老小鼠的脑、肝脏中SOD的活力,降低AGEs,MDA的含量.结论 开心散可能通过降低体内AGEs的含量以及清除自由基的作用来改善D-半乳糖诱导小鼠的学习记忆能力.
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氨氯地平联合ALT-711对自发性高血压大鼠大动脉硬化的干预作用
目的:观察氨氯地平联合晚期糖基化终末产物交联蛋白裂解剂(ALT-711)对高血压治疗作用以及探索防治高血压大动脉硬化的优化方案.方法:选用10周龄的雄性自发性高血压大鼠(SHR)18只,随机分为3组每组6只:SHR对照组(A组):生理盐水1 ml/(kg·d)灌胃;氨氯地平治疗组(B组):1 mg/(kg·d)氨氯地平灌胃.ALT-711+氨氯地平干预组(C组):10 mg/(kg·d)ALT-711+1 mg/(kg·d)氨氯地平灌胃.共给药8周.8周后麻醉处死动物,取大动脉切片Masson染色,图像分析测定胶原容积分数,免疫组化法检测三组SHR大鼠大动脉晚期糖基化终末产物(AGEs)、整合素β1和纤维连接蛋白(FN)的表达率.结果:与对照组比较,治疗组B组和C组SHR大鼠的血压显著降低,且AGEs、整合素β1和FN的阳性表达率降低差异有统计学意义(P<0.05).结论:ALT-711联合氨氯地平能促进SHR主动脉细胞外基质的降解,提示ALT-711联合氨氯地平治疗SHRs在降压治疗同时防治大动脉硬化方面较单用氨氯地平更优.
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吡哆胺对AGEs干预的人RPE细胞的保护作用
目的:观察吡哆胺(PM)对高级糖基化终末产物(AGEs)干预的RPE细胞的影响,探讨PM对RPE细胞的保护作用.方法:取传代至第3代的细胞进行分组:(1)对照组:含100 mg/L BSA的DMEM培养基培养48 h;(2)AGEs干预组:含200 mg/L AGEs的DMEM培养基培养48 h;(3)PM组:PM1组:含16 mg/L PM+200 mg/L AGEs的DMEM培养基培养48 h;PM2组:含32 mg/L PM+200 mg/L AGEs的DMEM培养基培养48 h.采用免疫组织化学法检测RAGE蛋白的表达;荧光染色法观察细胞内ROS的生成;Tunel法检测细胞凋亡情况.结果:AGEs可明显刺激RPE细胞内RAGE蛋白的表达和ROS的生成,增加细胞凋亡情况,而PM可抑制该过程,且具有一定的浓度依赖性.结论:PM能够抑制AGEs干预的RPE细胞内RAGE蛋白的表达和ROS生成,减少细胞凋亡,具有一定的细胞保护作用.
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维生素E对糖尿病大鼠高级糖基化终末产物及其受体和肾功的影响
目的 观察维生素E对糖尿病大鼠高级糖基化终末产物(AGEs)及其受体(RAGE)和肾功能的影响.方法 利用链脲佐菌素腹腔注射法诱导建立糖尿病大鼠模型.将实验用SD大鼠随机分为正常对照组(NC组)、糖尿病组(DM组)和维生素E治疗组(VE组),治疗8周.观察大鼠的一般状况,监测血糖(BGL)、糖化血红蛋白(HbA1C)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、内生肌酐清除率(Ccr)、尿白蛋白排泄率(UAER)、肾重/体重比值;应用荧光显微镜观察肾脏组织AGEs,免疫组化方法检测RAGE含量.结果 ①与NC组比较,DM组大鼠体重、血糖、HbA1C、BUN、UAER、肾重/体重比值均明显增高(P<0.01),Ccr明显下降(P<0.01),肾脏AGEs及RAGE含量均明显增高(P<0.01);②与DM组相比,VE组UAER、肾重/体重比值明显降低(P<0.05),Ccr明显升高(P<0.01),肾脏AGEs及RAGE含量均明显降低(P<0.05).结论 维生素E无降糖作用,但可能通过减轻糖尿病大鼠肾组织的非酶糖基化过程,从而减轻AGEs与受体结合后导致的对肾脏组织的损伤,对糖尿病大鼠肾脏具有保护作用.
关键词： 高级糖基化终末产物 高级糖基化终末产物受体 维生素E 糖尿病肾病
