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中医"痰"学说与胃癌干细胞
现代医学在胃癌发病机制方面迄今尚未获得突破性进展;治疗方面,胃癌对目前常规的放疗、化疗等治疗手段均具有很强的耐受性和耐药性,中晚期胃癌5年总体生存率仍不超过20%[1].近年来,肿瘤干细胞理论及实践的成功,为医学界防治胃癌提供了新途径.我国传统中医药防治肿瘤有深厚的理论基础和丰富的临床实践,中药单体或其衍生物的抗肿瘤作用已经得到广泛的认同.如何从中医角度认识胃癌干细胞,从而为中医药抗胃癌提供新思路,是值得深入研究的问题.笔者现就中医"痰"理论和胃癌干细胞在本质上的联系作一分析,以期为相关的治疗提供借鉴.
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负载胃癌干细胞抗原的树突细胞对胃癌细胞免疫作用的研究
目的 探讨胃癌干细胞抗原负载树突细胞(DC)联合细胞因子诱导杀伤细胞(CIK)对胃癌细胞的影响.方法 分离人胃癌干细胞,冻融法制备抗原,将胃癌干细胞负载DC-CIK细胞,用流式细胞仪检测胃癌干细胞和DC、CIK细胞表型；将胃癌细胞与DC组、DC-CIK组、胃癌细胞抗原组、负载胃癌干细胞抗原组联合培养,用四甲基偶氮唑蓝法(MTT)检测不同组别对胃癌细胞的杀伤作用.结果 经胃癌干细胞抗原刺激的DC细胞,DC表面成熟标志CD83和CD86表达明显增加,CD83和CD86表达率为80.4％,高于DC组、DC-CIK组、胃癌细胞抗原组,差异有统计学意义(P＜0.01)；MTT检测结果显示:负载胃癌干细胞抗原组、胃癌细胞抗原组、DC-CIK组、DC组对胃癌细胞杀伤率分别为(80.6±0.8)％、(72.3±0.6)％、(58.4±0.2)％和(49.7±0.8)％,差异有统计学意义(P＜0.01).结论 胃癌干细胞作为抗原刺激DC细胞,可增强树突状细胞免疫原形表达,促进细胞增殖,提高对胃癌细胞的杀伤作用.
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胃癌干细胞的研究进展
胃癌是消化系常见的恶性肿瘤之一,病死率居高不下,严重影响人们健康,其发病机制目前仍不清楚.随着对肿瘤与干细胞之间关系的研究,提出了肿瘤干细胞理论,认为肿瘤干细胞是具有正常干细胞特性的恶性细胞,可能是由正常干细胞突变而来.目前已在多种实体肿瘤中鉴定出肿瘤千细胞.近来研究表明胃癌发生部位与胃干细胞定居部位一致,提示胃癌可能是一种干细胞疾病,本文就胃癌干细胞的存在、来源、鉴定及其分离方法等进行综述.
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幽门螺杆菌感染在胃癌干细胞形成中的作用
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)是胃癌的关键性诱因,而胃癌干细胞的形成在胃癌的发生发展中发挥重要作用,因此两者必然关系密切,本文分别概述了H.pylori 感染和胃癌干细胞与胃癌的关系,并进一步阐明H.pylori感染一方面通过上皮-间质转化产生胃癌干细胞,另一方面通过影响Wnt/β-catenin、Hh/SHH、Notch、FGF/BMP等肿瘤干细胞信号通路来参与胃癌干细胞的形成和进展.在此基础上,我们提出H.pylori 感染与胃癌干细胞研究领域内面临的挑战以及将来可能的进展方向.
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胃癌干细胞及其治疗的研究进展
胃癌是我国常见的消化道恶性肿瘤之一,其病死率居高不下.目前关于胃癌发病机制的研究仍有大量疑问和争议.近年来,随着对肿瘤干细胞研究的不断深入,胃癌干细胞的研究也日益受到重视.现就肿瘤干细胞的概念、胃癌干细胞研究现状以及针对肿瘤干细胞的治疗研究进展进行综述.
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胃癌干细胞研究现状
肿瘤干细胞足肿瘤研究领域的新热点.肿瘤干细胞理论指m肿瘤可能是由肿瘤干细胞和微生态环境产生,而肿瘤千细胞则由正常干细胞突变而来.目前已经在多种肿瘤中发现并鉴定出肿瘤干细胞,包括白血病、乳腺癌、脑肿瘤、肝癌、结肠癌等.本文就胃癌干细胞的研究现状作一综述.
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胃癌干细胞与上皮间质转化研究进展
目的 总结国内外关于胃癌干细胞(gastric cancerstem cells,GCSCs)和肿瘤细胞上皮间质转化(epithelial-mesenchymal-transition,EMT)关系的研究进展,探讨胃癌干细胞在胃癌细胞恶性转化中的作用及可能机制.方法 应用Pubmed及CNKI期刊全文数据库系统,以“上皮间质转化(epithelial-mesenchymal-transition,EMT)、胃癌干细胞(gas-tric cancerstem cells,GCSCs)”为关键词,检索2012-02-2018-02的相关文献.纳入标准:(1)GCSCs与肿瘤恶化的联系;(2)EMT与胃癌的关系;(3)GCSCs对EMT的正/负反馈调控机制.排除标准:根据纳入标准分析45篇文献.结果 GCSCs是胃癌扩散、复发的根源,EMT直接导致细胞黏附力减弱、侵袭力增强.多种转录因子及其他调控因子、mi-croRNAs、各种细胞微环境等可通过Wnt/β-catenin、EGFR/Ras和TGF-β/Smad等信号转导通路激活EMT,启动并维持胃癌细胞EMT过程,增强胃癌细胞的侵袭性和转移性的同时赋予其自我更新能力等GCSCs特性,进一步促进干细胞的致瘤性;GCSCs可反向调控EMT,促进胃癌细胞生长转移,完成相关转化;EMT与GCSCs共同受多种影响因素的调节.结论 EMT与GCSCs之间关系十分密切,需在进一步研究中阐明EMT与GCSCs在胃癌转移中的作用机制.靶向抑制EMT-GCSCs信号网络中的关键节点以阻断EMT过程,或可诱导GCSCs分化成其终末细胞抑制增殖,将GCSCs转化为具有较高分化程度的胃癌细胞.对EMT及GCSCs标志物作为潜在靶点的深入研究有望为胃癌防治提供新途径、新思路.
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关键词：
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Lgr5-Wnt/β-catenin信号通路与胃癌干细胞的研究进展
随着基础研究领域的不断拓展和深入,胃癌的难治性逐渐被归因于胃癌干细胞的存在和信号通路的异常表达,其中具代表性的当属Wnt/β-catenin信号通路.Lgr5作为Wnt/β-catenin通路的受体蛋白亦被认为是众多恶性肿瘤干细胞潜在的分子标记物.我们将就Lgr5-Wnt/β.-catenin信号通路与胃癌干细胞之间的相互关系,结合目前研究进展进行综述.
关键词： 胃癌干细胞 Wnt基因 β-连环蛋白 富含亮氨酸G蛋白偶联受体5 -
胃癌干细胞研究概况
胃癌干细胞（gastric cancer stem cell）存在于胃癌组织中，可能来源于胃成体干细胞、骨髓细胞或由其他干细胞转化而来。目前胃癌干细胞的鉴定、分离方法主要依靠胃癌干细胞标志物，侧群细胞(side population cells，sP)细胞。大网膜乳斑及上皮间质转化有助于胃癌细胞的鉴定分离。胃癌干细胞与胃癌的治疗和预后明显相关。本文就胃癌干细胞的起源、鉴定分离与胃癌的治疗作一综述。
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胃癌干细胞标志物的研究进展
肿瘤干细胞(CSCs)具有类似成体组织干细胞的特性,可以自我更新并具有多向分化潜能.目前CSCs研究的难点主要是特异性标志物的筛选,CD44、CD24、上皮细胞黏附分子等胃癌干细胞表面标志物及侧群细胞功能性标志物的发现为胃癌干细胞的分离和纯化提供了特异性的分子标记,也为深入研究其与胃癌发生、发展、治疗、转移和预后提供了可行性依据.现就胃癌干细胞理论、表面标志物、功能性标志物及其标志物与胃癌的治疗、转移和预后的关系进行综述.
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靶向胃癌干细胞树突状细胞共培养细胞因子诱导的杀伤细胞治疗晚期胃癌患者的疗效观察
目的 研究用胃癌干细胞(GSC)冻融抗原制备GSC-树突状细胞(DC)共培养细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)联合 、化疗对晚期胃癌患者的临床疗效.方法 选取72例晚期胃癌患者分为联合治疗组(40例,DC-CIK生物治疗联合化疗)和对照组(32例,常规化疗).观察两组患者治疗前后T细胞亚群变化、临床疗效.用SPSS 13.0对数据进行t检验和x2检验.结果 联合治疗组患者经过GSC-DC-CIK联合化疗方案治疗后,CD3+、CD4+、CD8+和CD56+T淋巴细胞百分比均较治疗前及对照组治疗后显著升高,差异均有统计学意义(P＜0.05).对照组治疗有效率为43.75％,肿瘤控制率为53.13％;联合治疗组治疗有效率为57.50％,肿瘤控制率为80.00％.两组治疗有效率的差异无统计学意义(x2=-1.346,P＞0.05),肿瘤控制率的差异有统计学意义(x2=5.906,P＜0.05).结论 采用GSC-DC-CIK联合化疗方法能够提高免疫细胞功能、提高疗效,具有较强的临床推广价值.
关键词： 胃癌干细胞 树突状细胞 细胞因子诱导的杀伤细胞 胃癌 疗效 -
胃癌干细胞鉴定和治疗的研究进展
胃癌是常见的消化道恶性肿瘤.近年来,随着对干细胞和肿瘤研究的不断深入,越来越多的证据表明,肿瘤来源于干细胞,肿瘤干细胞在胃癌发病机制中的作用日益受到重视.但是在对胃癌干细胞的筛选方面仍没有非常精准的方法,如何针对胃癌干细胞进行治疗仍是现在研究的热点.本文对胃癌干细胞的研究进展作一综述,将有助于加深对胃癌干细胞的认识,并为从根本上控制胃癌的发生和发展提供线索.
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慢病毒转染敲低HDAC1表达对胃癌干细胞干性增殖、迁移及侵袭的影响及其机制研究
目的 通过慢病毒转染敲低胃癌干细胞观察HDAC1表达对人类胃癌干细胞干性增殖、迁移及侵袭的影响以及对胃癌干细胞干性相关基因表达的影响,进一步探讨HDAC1低表达对人类胃癌干细胞增殖分化的影响及机制.方法 2017年7—10月于华北石油管理局总医院细胞实验室进行.通过慢病毒转染将细胞株分为实验组对照组.以Nanog为胃癌细胞干性标志物,流式细胞术筛选出胃癌干细胞.通过慢病毒转染技术干扰胃癌干细胞中HDAC1表达,实时定量PCR(qRT-PCR)和Western Blot方法检测干扰效率.采用MTT比色法和划痕试验分别观察2组细胞增殖和迁移能力的差异;通过Transwell实验观察2组细胞侵袭能力的差异;采用qRT-PCR和Western Blot方法检测2组细胞干性相关基因表达.结果 (1)实验组胃癌干细胞的增殖能力在96 h、120 h,均显著低于对照组( t=5. 471、7. 251,P均＜0. 001). (2)通过细胞划痕实验观察到实验组胃癌干细胞的24 h划痕愈合速度较对照组慢, HDAC1的低表达降低胃癌干细胞的迁移能力,2组比较差异具有统计学意义[(20. 23 ± 5. 46)个 vs. (39. 96 ± 3. 48)个,t=6. 813,P=0. 001]. (3)Transwell实验显示,实验组胃癌干细胞的侵袭能力显著低于对照组,HDAC1低表达降低胃癌干细胞的迁移能力,2 组穿膜细胞数差异具有统计学意义[(21. 51 ± 4. 32)个 vs. (62. 63 ± 4. 21)个,t =15. 242,P=0. 000].实验组细胞干性相关基因Nanog、BMil、c-Myc表达均显著低于对照组(0. 23 ± 0. 06 vs. 1. 00 ± 0. 01,t=28. 306,P=0. 000;0. 64 ± 0. 11 vs. 1. 00 ± 0. 01,t=7. 288,0. 001;0. 48 ± 0. 09 vs. 1. 00 ± 0. 01,t=12. 841, 0. 000).结论 HDAC1低表达可降低胃癌干细胞的增殖、迁移及侵袭能力;HDAC1低表达下调BMi1基因表达可能是其降低胃癌干细胞的增殖、迁移及侵袭的机制之一.
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胃癌干细胞的分离、鉴定及其特性
背景：近年来随着肿瘤干细胞的深入研究，越来越多的证据表明肿瘤干细胞是恶性肿瘤转移复发的原因，因此分离鉴定出肿瘤干细胞对阐明肿瘤发病机制和研发抗肿瘤药物具有重要意义。
目的：分离培养胃癌干细胞，并检测胃癌干细胞的生物学特性。
方法：收集16例胃癌患者术中切除肿瘤组织，采用组织块贴壁培养法和酶消化培养法从肿瘤组织中分离胃癌干细胞，倒置显微镜下观察细胞形态，绘制生长曲线，并观察成骨成脂诱导分化能力。
结果与结论：两种方法均能够分离出胃癌干细胞，在显微镜下可以发现细胞形态为长梭形或多角样，细胞增殖生长达到融合时，呈漩涡状、放射状排列。从细胞生长曲线可以看出，1-3 d为潜伏期，4-9 d为对数增殖期，10 d后进入生长平台期。流式细胞仪检测结果显示：第3代胃癌干细胞高表达细胞表面标志物CD90、CD29、CD44，而低表达CD34、CD45、HLA-DR。第3代胃癌干细胞经成骨诱导后可见钙化结节，成脂诱导后细胞胞浆开始出现微小明亮的脂肪滴。结果表明胃肿瘤组织内存在肿瘤干细胞，且与正常细胞有相似的形态、生物特性以及多向分化能力，可能参与胃癌的发生、发展。 -
胃癌干细胞在肿瘤侵袭转移及对血管形成的影响
背景：胃癌干细胞在新辅助化疗、常规治疗中发挥重要作用，与患者治疗后复发关系密切，但是该结论尚未得到证实。
目的：观察胃癌干细胞在肿瘤侵袭转移中的作用及对血管形成能力的影响。
方法：建立胃癌模型裸鼠，分离培养胃癌干细胞。将采集的胃癌干细胞分别进行细胞划痕实验、成环实验、细胞抑制率实验、细胞转移性实验及成瘤实验。
结果与结论：①细胞形态：胃癌干细胞培养7 d后贴壁生长，贴壁细胞缺乏规律性，多为蝌蚪形；②划痕实验：划痕后0，24 h细胞划痕宽度差异有显著性意义(P <0.05)；③成环实验：倒置显微镜观察显示，胃癌干细胞能形成环状；④细胞抑制率实验：奥沙利铂干预胃癌干细胞的半抑制浓度显著低于5-氟尿嘧啶(P <0.05)；⑤胃癌肿瘤干细胞转移性实验：胃癌干细胞穿过基底膜细胞数显著高于细胞转移前(P <0.05)；⑥成瘤实验：胃癌干细胞植入后胃癌组织质量显著重于普通胃癌裸鼠(P <0.05)。结果说明：胃癌干细胞在肿瘤侵袭、转移中发挥重要的作用，具备较强的血管形成能力。 -
胃癌干细胞CSC-G在胃癌侵袭和转移中的作用
背景：研究表明肿瘤干细胞在肿瘤的侵袭和转移中发挥重要作用，关于胃癌干细胞在胃癌的侵袭和转移中的作用的研究不多。
目的：观察胃癌干细胞CSC-G在胃癌侵袭和转移中的作用。
方法：对胃癌干细胞和SGC7901胃癌细胞进行为期10 d的体外培养。进行球形克隆形成实验，Western blot法检测胃癌干细胞和SGC7901胃癌细胞的OCT4，SOX2，E-cadherin和CD44蛋白表达，Transwell法检测胃癌干细胞和SGC7901胃癌细胞的侵袭性和迁移能力。
结果与结论：①细胞形态：胃癌细胞 SGC7901在 RPMI1640培养基中呈现贴壁生长，传代后细胞为四边形或者多角形；胃癌干细胞CSC-G在无血清培养基中呈悬浮生长，贴壁生长的胃癌干细胞呈梭形或圆形；②细胞侵袭性和迁移性：与胃癌细胞SGC7901相比，胃癌干细胞CSC-G的OCT4，SOX2， CD44蛋白表达：瘤球数量，穿过基底膜的细胞数明显升高(P <0.05)，E-cadherin蛋白表达降低(P <0.05)；③结果表明，实验成功体外培养了胃癌干细胞CSC-G，其侵袭性和迁移能力与胃癌细胞相比明显增强，说明胃癌干细胞CSC-G在胃癌侵袭和转移中发挥重要作用。 -
胃癌干细胞在胃癌侵袭、转移中及血管形成中的作用和机制
背景：肿瘤干细胞及其分化的血管细胞对于化疗、分子靶向治疗并不敏感，虽然能够减少肿瘤总体的血供，却助长了肿瘤的浸入及转移，成为治疗失败的主要机制。
目的：分析胃癌干细胞在胃癌侵袭、转移中的机制及其在血管形成中的作用。
方法：取20株胃癌肿瘤干细胞CSC-G和普通胃癌细胞SGC7901细胞，普通癌细胞培养条件为10%的PBS；肿瘤干细胞CSC-G培养条件为：DMEM/F12(1∶1)、B27(2%)、表皮生长因子(20μg/L)。对2种细胞进行球形克隆形成试验、平板克隆试验以及Transwel 侵袭性实验，观察胃癌肿瘤干细胞的侵袭性；测定CD44、E-cadherin中mRNA水平及蛋白表达水平，观察细胞的转移能力；利用细胞划痕试验、Transwel 迁移实验和成环实验观察细胞的血管形成能力。
结果与结论：①普通癌细胞均贴壁生长，肿瘤干细胞CSC-G为悬浮生长，生长后显微镜下显示为梭形间质形态；②球形克隆形成试验结果：普通癌细胞瘤球数量显著少于肿瘤干细胞CSC-G(P<0.05)；③平克隆试验结果：胃癌肿瘤干细胞瘤球数量显著多余普通胃癌细胞(P<0.05)；④转移性试验结果：胃癌肿瘤干细胞穿过基底膜细胞数显著多于普通胃癌(P <0.05)；⑤划痕试验结果：肿瘤干细胞 CSC-G迁移距离、成环试验中成环数量显著多于普通胃癌细胞(P<0.05)。⑥结果提示：胃癌肿瘤干细胞侵袭能力高于普通胃癌细胞，且胃癌干细胞迁移能力以及血管成形能力较强，它可以通过形成血管等途径来进一步促进胃癌的发生与发展。 -
胃癌干细胞抗原负载树突细胞与细胞因子诱导的杀伤细胞
背景：目前临床常用的治疗手段难以彻底消灭肿瘤，其原因主要是由于肿瘤干细胞的存在。目的：探讨胃癌干细胞抗原负载树突细胞结合细胞因子诱导杀伤细胞对胃癌细胞的影响。
方法：分离人胃癌细胞系侧群细胞，利用冻融法制备肿瘤抗原，将胃癌干细胞与树突细胞、树突细胞-杀伤细胞、胃癌细胞抗原、胃癌干细胞抗原进行联合培养，采用MTT 检测胃癌细胞杀伤率，记录各组树突细胞表面成熟标志CD83表达率。
结果与结论：①树突细胞组、树突细胞-杀伤细胞组、胃癌细胞抗原组的树突细胞表面成熟标志CD83表达率均显著低于胃癌干细胞抗原组，差异均有显著性意义(P<0.05)；②树突细胞组、树突细胞-杀伤细胞组、胃癌细胞抗原组的胃癌细胞杀伤率均显著低于胃癌干细胞抗原组，差异均有显著性意义(P<0.05)；③结果表明，以胃癌干细胞作为抗原刺激树突细胞，并结合细胞因子对杀伤细胞进行诱导，可以促进细胞增殖以及提高胃癌细胞的杀伤能力。 -
miRNA-196a-5p调控Smad4表达对胃癌干细胞特性的影响
背景:miRNA-196a是新近发现的与乳腺癌、宫颈癌等多种肿瘤相关的microRNAs生物靶分子.研究证实,miRNA-196a-5p在胃癌细胞株和胃癌组织中均表达增加,然而,关于miRNA-196a-5p在胃癌干细胞中的功能和机制研究甚少.目的:分析miRNA-196a-5p在胃癌干细胞侵袭中的作用及机制.方法:流式细胞术分选胃癌BGC-823细胞株中的CD44+细胞(即胃癌干细胞),qRT-PCR检测miRNA-196a-5p表达,Transwell实验检测细胞侵袭能力;参照Lipofectamine 2000转染试剂说明书的操作步骤,将miRNA-196a-5p inhibitor(即miRNA-196a-5p INH)转染至细胞中;双荧光素酶报告基因实验验证miRNA-196a-5p对Smad4基因的调控作用;Western blotting实验检测上皮-间质转化相关蛋白(E-cadherin、N-cadherin和Vimentin)和Smad4蛋白表达.结果与结论:①miRNA-196a-5p在胃癌干细胞中表达增加(P<0.05);②抑制miRNA-196a-5p表达后,能够降低胃癌干细胞的侵袭能力(P<0.05),增加E-cadherin蛋白表达(P<0.05),降低N-cadherin和Vimentin蛋白表达(P均<0.05),增加Smad4蛋白表达(P<0.05);③结果表明,miRNA-196a-5p通过调控Smad4表达在胃癌干细胞上皮-间质转化和侵袭过程中发挥重要作用,miRNA-196a-5p具有作为胃癌治疗靶标的潜能.
关键词： miRNA-196a-5p 胃癌干细胞 上皮-间质转化 侵袭 Smad4
