莽草酸多晶型研究

系统研究莽草酸的多晶型现象,发现该化合物可能存在的不同晶型.通过优化重结晶溶剂种类、数量、温度、时间、压力等参数,发现并制备获得3种莽草酸晶型,利用差示扫描量热法(DSC)、粉末X射线衍射法(PXRD)等方法对各种晶型进行表征分析,通过影响因素实验探索溶剂合物晶型的稳定性及晶型转变规律.终制备获得A,B,C共3种晶型,均为首次发现的新晶型物质;检测分析结果表明莽草酸3种晶型均不含有结晶溶剂,仅PXRD图间存在显著差异.该研究阐明了莽草酸3种晶型的制备方法、热力学稳定性质、晶型转变规律等,并建立晶型物质的有效定性分析方法.

差示扫描量热法检测那格列奈多晶型

目的建立控制那格列奈B型晶体限度的DSC法.方法测定一系列混合晶型浓度梯度组成的或某一确定组成的那格列奈对照品的ΔH值以及待测样品的ΔH值,以工作曲线法或比较法确定待测样品的B型组成.结果在0～15% B晶组成时,重复性0.61%,回收率86.3%～127%.结论此法可作为那格列奈混晶中B晶限度的检测方法.

固体药物的转晶现象

在药物开发过程中,有些药物的稳定晶型可能会存在某些缺陷,如溶解度太差等,从而不得不考虑将一些动力学上可以稳定存在的亚稳晶型作为药用晶型开发上市.使用亚稳晶型存在晶型转变的风险.对固体药物转晶现象的研究可以帮助这些使用亚稳晶型的药物选择合适的生产和储存条件,避免因转晶而获得不需要的晶型.

药物晶型定量分析方法的研究进展

药物的多晶型对制剂的稳定性、溶出度及生物利用度等有着不可忽视的影响,有的甚至带来毒副作用,是影响药品质量的重要因素之一.因此,仅定性分析原料药或制剂中的晶型不能满足药品的质量控制要求.为了测定原料药或制剂中有效晶型的含量,从而确保制剂的疗效,需要建立适当的多晶型定量方法,其中包括X-射线粉末衍射法、傅里叶变换拉曼光谱法、中红外光谱法、近红外光谱法、太赫兹光谱法、固态核磁共振法和差示扫描量热法等技术.本文综述了近10年来这些晶型定量方法的研究进展.

高通量技术在药剂学中的应用

近十多年来,随着组合化学和高通量筛选技术在药物发现过程中的应用日益深入和广泛,化学家们在短时间内即可合成和筛选出大量先导化合物.但是,这些化合物的性质却差强人意,因为在药物化学中通常会利用在化合物适当的位置上引入亲脂性基团的方法来改善化合物的体外活性,这就使得大量的候选药物更加趋向于高分子量、高脂溶性和低水溶性.Lipinski等[1]曾提出著名的"五原则",预测当化合物的相对分子质量大于500,logP大于5,氢键受体(N和O)数大于10或氢键供体(OH和NH)数大于5时很可能出现吸收问题.而在药物开发过程中,约有40%的候选药物是因为理化/生物药剂学性质差而被淘汰[2].一直以来,人们寄希望并且过分依赖于制剂学手段来解决这些与吸收有关的问题,改善生物利用度,但是由于缺乏对化合物理化/生物药剂学性质的了解和控制,根据性质合理设计剂型还远不能实现,面对大量的化合物或化合物库,传统的制剂学研究方法和手段根本无法解决这些问题.因此,在高通量药物发现和开发时代,制剂学的研究任务和方法也要相应的发生转变,必须对化合物的性质以及用于临床前动物试验的制剂进行高通量的筛选和发现.

聚合物异相成核对加巴喷丁晶型的控制和选择

药物晶型对药物的物理、化学和生物利用度等诸多性能具有重要的影响.本文通过聚合物异相成核研究了加巴喷丁晶型的培养方法,以X-射线粉末衍射、红外光谱、DSC分析等方法对培养的加巴喷丁晶型进行了分析和表征.结果表明,聚合物异相成核是一种对加巴喷丁进行晶型选择和控制的有效方法,本文不但培养了加巴喷丁所有已知的晶型,而且还发现了一种新的加巴喷丁晶型.

那格列奈的多晶结构与药效测定

目的测定那格列奈的多晶结构和药效,给出晶格参数和动物试验数据.方法X射线粉末衍射法测定物相和晶格参数;腹腔注射葡萄糖致使小鼠形成高血糖血症.小鼠分成对照组、模型组、H晶型治疗组和S晶型治疗组.测定给药20,40和60 min后小鼠的血糖值.结果那格列奈有3种晶型,B-,H-和S-型结构.H晶型为三斜晶系,晶格参数a=1.769 9(7)nm,b=2.719 1(8)nm,c=1.267 0(6)nm,α=61.75(3)°,β=73.11(6)°,γ=66.77(7)°,V=4.895 nm3,Z=10.S晶型为正交晶系,晶格参数a=2.317 8(6)nm,b=2.533 2(5)nm,c=0.653 1(2)nm,α=β=γ=90°,V=3.835 nm3,Z=8.小鼠模拟降糖试验表明:与H晶型一样,S晶型也能有效地降低血糖值,特别是用药40 min后效果更加明显.结论H晶型为三斜晶系,S晶型为正交晶系,用S晶型给药40 min后效果更加明显.

硫酸氢氯吡格雷多晶型研究

基于药物晶体的立体形态参数辨识硫酸氢氯吡格雷的不同晶型

晶体的三维形态与晶型有着天然的相关性,本文基于晶体立体形态参数,建立以硫酸氢氯吡格雷的晶型辨识方法与模型.采用同步辐射光源X射线显微CT技术(synchrotron radiation X-ray microscopic CT technology,SR-μCT)和多层感知器(multilayer perceptron,MLP)神经网络数学建模相结合的方法,以两种晶型硫酸氢氯吡格雷晶体(clopidogrel bisulfate)与微晶纤维素丸芯的混合物为样本,通过对样本进行CT扫描并重构,构建三维结构模型,得到7组三维形态参数,再基于多层感知器神经网络算法建立数学模型,用于晶型的辨识和预测.所建模型对硫酸氢氯吡格雷晶型的预测成功率为92.7％,ROC曲线下面积为96.2％.通过描述晶体三维形态可以对药物晶型进行有效辨识.晶体的体积(volume)、顶角数(number of vertices)和表面积(area)对于硫酸氢氯吡格雷晶型的确定起决定性作用.

抗癌药达沙替尼的热稳定性与晶型研究

本文对药物达沙替尼的热稳定性和晶型进行分析与研究.通过差示扫描量热仪(DSC)和热重分析仪(TGA)分析达沙替尼的热稳定性；通过X射线粉末衍射仪(XRD)及其原位高温附件(in situ high temperature)测定达沙替尼试样的多晶型结构及相转变.结果表明,达沙替尼存在两种晶型(分子中分别含1个结晶水和1.5个结晶水),在加热过程中两种晶型都会发生结构变化,失去结晶水后,终变为相同的晶体结构,其熔点分别为285.68℃和285.50℃.

盐酸文拉法辛多晶型X-射线粉末衍射定量分析

目的:用X-射线粉末衍射法测定盐酸文拉法辛晶型2和晶型6混合物中晶型2的含量,为盐酸文拉法辛晶型药物的质量控制提供一种切实可行的定量分析方法.方法:采用X-射线粉末衍射法表征盐酸文拉法辛晶型2和晶型6.分别选择晶型2的特征衍射峰2θ=12.62°和晶型6的特征衍射峰2θ =11.20°的峰面积比值为定量参数,建立标准曲线,测定盐酸文拉法辛原料中晶型2和晶型6的含量.结果:盐酸文拉法辛原料中晶型6特征衍射峰峰面积与晶型2和晶型6的特征衍射峰峰面积和的比值,与晶型6的含量呈良好的线性关系;在晶型6含量为5％ ～95％的范围内,得到的标准曲线为Y=0.010X +0.002.y为特征衍射峰的峰面积比,X为盐酸文拉法辛原料中晶型6的质量分数,相关系数r =0.999;方法精密度为1.86％;确定定量限为5.02％.结论:所建方法准确可靠,快速简便,可用于盐酸文拉法辛原料中晶型2和晶型6的定量分析.

我国晶型药物研究现状与发展方向

固体药物晶型可影响药物的临床疗效和安全性,也影响着药物的质量稳定性,对固体药物晶型的研究是进行药物质量控制和管理的重要内容.因此,药物多晶型研究日益受到国际医药研发与管理领域的重视.现就我国晶型药物研究和管理现状进行总结和分析,结合晶型药物新研究成果和西方发达国家晶型药物管理经验,从科学的角度,为我国晶型药物研究和管理的发展方向提供参考和建议.

药物多晶型的分析技术及应用

固体药物的多晶型现象是普遍存在的自然现象,其研究已经成为研发和生产过程中必须注意的问题之一,将直接影响到药物的性能、质量、安全和临床疗效.为探知多晶型的形成机理和提高其稳定性,对该体系进行深入的微观研究是很有必要的.本文对药物多晶型研究中的常规分析技术以及近年来出现的新技术新方法进行综述,并归纳各方法的适用范围及技术进展.

热分析法在药物多晶型研究中的应用

本文主要综述了近年来热分析法在药物质量分析研究中多晶型方面的应用及发展前景.热分析技术是测定药物在一定受热条件下发生相变的快速简便的工具,通过判断药物稳定晶型和亚稳态晶型的热效应不同来进行研究,并可通过一定的分析手段进行定性定量研究.它具有操作方法简便,成本低,结果精确度及准确度高,在药物多晶型分析研究中具有重要意义,受到国内外越来越多的重视,具有广大的应用前景.

阿达帕林的多晶型筛选和制备与表征研究

目的:本实验系统研究了阿达柏林存在的多晶型现象,制备获得晶型样品,并采用现代技术方法进行表征,研究数据为该药品的晶型质量控制提供科学依据.方法:采用化学的重结晶法、快速溶剂去除法与物理的晶格破坏法等晶型筛查技术方法,筛查发现阿达帕林存在多晶型现象并制备出4种晶型样品;利用粉末X射线衍射法、差示扫描量热法、热重法、红外光谱法分别对4种晶型物质状态进行了表征分析;通过影响因素实验探讨4种晶型的稳定性与晶型转变规律;通过溶解性实验比较不同晶型的溶解性差异.结果:本研究制备获得4种晶型物质,其中2种为首次发现新晶型物质状态;晶型表征方法学研究发现粉末X射线衍射技术可有效区分4种晶型物质,差示扫描量热法、热重法可用于区分新晶型与已知晶型,红外光谱法可用于区分晶Ⅲ型与其他晶型;晶型稳定性研究结果表明晶Ⅱ型为稳定晶型,其他晶型属亚稳定晶型,可在不同条件下向晶Ⅱ型发生转变;溶解性实验结果表明晶Ⅳ型具有佳的溶解性,其溶解速率和溶解度显著优于其他3种晶型.结论:阿达帕林药物存在着多晶型现象,不同晶型样品的稳定性、溶解性存在差异,在生产过程中必须对阿达帕林晶型进行控制.新发现的晶Ⅳ型为优势药用品型,但其稳定性较差,需进一步通过制剂技术研究来确保其晶型物质状态的稳定.

盐酸阿替卡因的多晶型研究

目的:建立盐酸阿替卡因多晶型的测定方法并研究其理化性质.方法:研究了不同晶型的盐酸阿替卡因的制备方法,采用熔点测定、差示扫描量热法(DSC)、红外吸收光谱法(IR)及粉末X-衍射法(Powder X-ray)研究了不同晶型的特征,并考察了2种晶型在高湿、高温和光照条件下的稳定性.结果:盐酸阿替卡因存在2种不同的晶型,晶型Ⅰ和晶型Ⅱ.通过熔点测定、DSC和IR分析及粉末X-衍射法可区分2种晶型.晶型Ⅰ有较强的吸湿性,而晶型Ⅱ不易吸湿,2种晶型对光照和高温均较稳定.结论:盐酸阿替卡的晶型Ⅱ适合作为药物应用.

非洛地平及其制剂的晶型分析

目的 测定不同来源非洛地平原料药及其制剂的晶型现状,探讨非洛地平的质量、疗效与其晶型状态的关系.方法 采用粉末X射线衍射分析法(PXRD)、红外光谱分析法(IR)、差示扫描量热法(DSC)等技术对不同来源的原料样品进行晶型表征,采用Origin软件分析不同来源制剂样品中原料药晶型的存在形式,并采用整体动物完成了其生物学评价.结果 发现了不同来源非洛地平原料药的晶型状态存在一定的差异,但主成分基本一致,均为晶Ⅰ型;生物学研究显示不同来源的非洛地平缓释片在主要药动学参数呈现显著的差异性,其中ρmax、tmax、t1/2、AUC0-t的大差异分别达到1.8、1.4、8.2、1.5倍之多.结论 不同来源非洛地平原料药的晶型主成分虽然一致,但经制剂工艺制备后晶型状态明显发生改变,值得进一步研究.实验为指导工艺改进,提高产品质量提供一定的科学依据.

利巴韦林的多晶型研究及药动学评价

目的 研究利巴韦林多晶型状态,建立不同晶型物质状态的有效制备技术及晶型检测方法,评价不同晶型状态的利巴韦林药代动力学特点.方法 通过晶型筛查技术,发现利巴韦林存在4种晶型物质状态(晶A型、晶B型、晶C型、晶D型),制备获得了4种晶型纯品,采用单晶X射线衍射技术(SXRD)、粉末X射线衍射技术(PXRD)、差示扫描量热技术(DSC)、红外光谱分析技术(IR)与熔点技术(MP)对利巴韦林4种晶型物质状态进行了表征；SD大鼠灌胃给予不同晶型利巴韦林固体后,采用液质联用技术检测不同时间大鼠血药浓度变化、比较不同晶型的生物利用度 结果 利巴韦林药物存在多晶型现象,其中晶C型和晶D型为首次发现并报道;研究证明粉末X射线衍射技术法、差示扫描量热技术法、红外光谱分析技术法、熔点技术法均可实现对不同晶型物质状态的表征和鉴别；发现使用利巴韦林不同晶型物质作为药物原料会对药物临床治疗作用产生影响.结论 发现了利巴韦林新晶型物质状态,获得对晶型物质的有效鉴别分析方法；通过生物学实验证明晶型物质状态会对药物临床作用产生影响.

维生素B2的晶型表征及其水分吸附特性研究

目的 建立维生素B2不同晶型状态的检测方法,并对不同晶型的水分吸附特性进行研究.方法 采用粉末X射线衍射技术(p-XRD)、差示扫描量热技术(DSC)和红外光谱分析技术(IR)对维生素B2两种晶型状态进行了表征,采用动态水分吸附分析技术(DVS)对两种晶型的水分吸附特性进行了深入研究,同时考察了温度、湿度和光线对其晶型转化的影响.结果 经鉴定,国内外两批维生素B2为不同晶型,分别为无水物Ⅰ型和一水合物,无水物Ⅰ型在二甲基亚砜中结晶会转化为一水合物.一水合物有引湿性,在不同相对湿度条件下结晶水的数量可能发生变化,温度对一水合物水分吸附曲线的影响较大;无水物Ⅰ型结晶程度高,几乎不引湿,不同温度下水分吸附数据显现的变化很小.结论 获得了对维生素B2晶型物质的有效鉴别分析方法,确定了维生素B2的无水物Ⅰ型相比一水合物更稳定,证实了动态水分吸附分析法可作为药物多晶型研究的有效手段.

利培酮不同晶型状态对大鼠口服吸收的影响

目的 研究利培酮3种晶型在SD大鼠胃肠道吸收过程,评价其优势药物晶型,探讨药物晶型状态对临床用药的影响.方法 SD大鼠灌胃给予不同晶型利培酮固体原料,采用高效液相色谱法测定血浆利培酮的浓度,计算其大鼠体内药动学参数并在不同晶型之间进行比对.结果 大鼠经口给予利培酮晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ后,血液中利培酮ρmax分别为(2.93±1.37),(2.24±1.04)和(2.02±1.52) mg·L-1,晶型Ⅰ的测定值大；tmax分别为(1.17±0.80),(1.83±1.18)和(4.33±2.05)h,达峰时间相差3h以上；AUC0→t分别为(5.81±2.10),(5.22±1.78)和(6.15±4.25) mg·h·L-1,大差距约18％；t1/2分别为(0.71±0.11),(0.76 ±0.21)和(1.20±0.78)h.结论 大鼠口服不同晶型利培酮后血药浓度存在差异,其中晶型Ⅰ血药浓度达峰时间短,峰浓度高；晶型Ⅲ达峰缓慢,但血药浓度维持时间长.