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白细胞介素-1及受体拮抗剂在冠状动脉疾病中的作用
冠状动脉疾病(CAD)所致死亡位居世界第一位,而动脉粥样硬化是CAD的主要病因.研究证实,动脉粥样硬化是一个慢性炎症过程,在这个慢性炎症过程中,白细胞介素-1 (IL-1)信号传导途径在动脉粥样硬化的发生、发展中起着重要的作用.IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)能通过竞争性结合IL-1受体达到阻断IL-1的生物活性,遏制动脉粥样硬化的进展.近年研究发现,以往用于治疗自身炎性疾病的IL-1Ra在治疗心血管疾病中也有显著的疗效.
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IL-1β及其受体拮抗剂在2型糖尿病中的作用
近年研究发现,代谢类疾病的发生是一个慢性炎症的过程,2型糖尿病的发生同样如此,目前已形成糖尿病的炎症发病学说.炎症激活机体非特异性免疫系统,巨噬细胞、脂肪细胞和内皮细胞等生成大细胞因子[主要是白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)],这些细胞因子除作用于肝脏产生急性期蛋白外,还通过其他途径导致β细胞凋亡和胰岛素抵抗,免疫机制在2型糖尿病的发生、发展中起着重要的作用.本文对近年白细胞介素-1β(IL-1β)及其受体拮抗剂(IL-1Ra)在2型糖尿病的发病及治疗中的研究进展作一综述.
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酸脂清胶囊对实验大鼠急性痛风性关节炎模型IL-10和IL-1Ra的影响
目的：通过观察酸脂清胶囊的不同提取物对实验大鼠痛风性关节炎模型IL-10和IL-1Ra的影响，研究酸脂清胶囊的抗炎机制和对痛风性关节炎软骨破坏的影响，进一步指导临床用药。方法：酸脂清胶囊不同提取物（水提物，醇提物）给大鼠灌胃7 d后，以尿酸钠晶体造成大鼠急性痛风性关节炎模型，分别在造模后9 h和12 h随机抽取8只大鼠测量踝关节直径，下腔静脉取血Elisa检测IL-10和IL-1Ra的量。结果：三个药物组的IL-10和IL-1Ra较模型组均有不同程度的升高，但水提组升高为明显（P＜0.05）。结论：酸脂清胶囊通过提高IL-10和IL-1Ra的水平，达到抗炎、保护关节软骨的作用，尤以水提组为优。
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IL-33/ST2信号途径在免疫调节和肝脏疾病中的研究进展
白细胞介素1( interleukin-1,IL-1)家族是第一个被发现、成员不断被更新的细胞因子家族.到目前为止,IL-1家族有11个成员被发现,分别是IL-1a( IL-1 F1)、IL-1β( IL-1 F2)、IL-1Ra( IL-1F3)、IL-18(IL-1F4)、IL-1F5～10和IL-33( IL-1F11)[1-2].其中,IL-33是近被发现并受到强烈关注的细胞因子.对于它的发现及其生物学作用经历了一个由基础到临床研究逐步过渡的过程.Tominaga等[3 ]于1989年鉴定出了IL-33特异性受体ST2,证明了ST2是Toll样/IL-1受体(IL-1R)超家族的一个成员,随后发现了ST2的4个亚型.
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重组人IL-1Ra与TGF-β1联合基因体外转染兔膝关节软骨细胞的研究
背景:多基因联合转染具有增强功能基因协同效应、消除短板差异等作用,因而目前被受到广泛重视.目的:观察以逆转录病毒(RV)为载体,介导白介素-1受体拮抗蛋白(IL-1Ra)基因单独转染及其与转化生长因子-β1(TGF-β1)基因共同转染兔膝软骨细胞后的表达,及对其增殖代谢的影响.方法:构建逆转录病毒载体PLNCX-IL-1Ra-GFP与PLNCX2-TGF-β1-RFP,将其转染至包装细胞PT67,待形成阳性克隆后扩增培养,收集病毒上清,并计算病毒上清滴度.将体外培养的软骨细胞分为空白转染组、PLNCX2空载体转染组、IL-1Ra单基因转染组及IL-1Ra+ TGF-β1双基因转染组.酶联免疫吸附分析法(ELISA)进行瞬时基因表达(细胞转染后48h)及稳定基因表达(筛选后4周)的检测；免疫组织化学染色法检测各组IL-1Ra、TGF-β1及Ⅱ型胶原的表达；流式细胞仪检测各组细胞生长周期比例.结果:PLNCX2-IL-1Ra-GFP与PL NCX2-TGF-β1-RFP转染包装细胞后分别有绿色荧光与红色荧光表达；空白组与PLNCX2空载体转染组的上述指标无统计学差异(P＞0.05)；ELISA检测示基因转染组有明显基因表达；与空白组及PLNCX2空载体转染组相比,双基因转染组IL-1Ra、TGF-β1、Ⅱ型胶原含量明显提高,IL-1Ra基因转染组IL-1Ra含量提高明显,但TGF-β1、Ⅱ型胶原含量提高不明显；双基因转染组软骨细胞位于S期的比例明显增高,与其他组比较有统计学差异(P＜0.05).结论:逆转录病毒载体构建成功,基因转染软骨细胞后可获得稳定表达,双基因转染的软骨细胞生物学活性优于单基因转染,为基因治疗骨关节炎(OA)的研究提供实验基础.
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骨性关节炎的联合基因治疗研究
目的:探讨白细胞介素1受体拮抗蛋白(IL-1Ra)及白细胞介素10双基因转染在关节中的表达及在骨性关节炎(OA)治疗中的作用.方法:构建PLXRN-IL-1Ra、PLXRN-IL-10逆转录病毒载体,体外转染同种异体原代滑膜细胞,将转染了外源基因的滑膜细胞注射入兔骨性关节炎膝关节腔.外源基因注射后第7天,用PBS灌洗兔膝关节,ELISA分析转基因表达;外源基因注射后第14天处死动物,ELISA及免疫组化分析转基因表达,软骨滑膜常规石蜡切片观察病理改变,并进行软骨组织学评分.结果:外源基因转移后14天表达尚很稳定,治疗基因在受体关节的滑膜衬里部位表达.只接受人IL-1Ra基因治疗的兔膝关节软骨损坏明显减轻;单纯人IL-10基因治疗膝关节也有一定效果;两种基因同时导入时,有非常明显的抑制软骨破坏和软骨基质降解的作用.结论:以逆转录病毒为载体将IL-1Ra、IL-10同时转移入早期骨关节炎关节内,有稳定的外源基因表达,且联合基因治疗效果明显优于单独转移入其中任何一种基因,提示靶向于多种炎性因素的治疗更为有效.
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IL-1和TNF-α拮抗剂治疗骨关节炎实验研究
目的:观察腺病毒载体介导的白细胞介素1受体拮抗蛋白(IL-1Ra)和可溶性肿瘤坏死因子Ⅰ型受体(sTNF-RI)基因转移对兔骨关节炎的治疗作用,并探讨IL-1和TNF-α在骨关节炎发生中的作用.方法:构建Ad-IL-1Ra和Ad-sTNF-RI腺病毒载体,注射到兔骨性关节炎膝关节腔内.关节内注射腺病毒后第3天和第7天,分别用1ml生理盐水灌洗膝关节,抽取关节腔灌注液采用ELISA分析外源基因的表达.第7天处死动物,取膝关节股骨内侧髁软骨和滑膜常规石蜡切片,软骨HE染色、甲苯胺蓝染色和滑膜组织HE染色检查病理改变,并进行软骨组织学评分.结果:膝关节内注射IL-1Ra能明显抑制关节软骨的破坏,但对滑膜炎无明显治疗作用;单独sTNF-RI基因治疗对关节软骨的破坏和滑膜炎均无明显的作用.结论:IL-1Ra对骨关节炎关节软骨有明显的保护作用,而sTNF-RI对骨关节炎无明显的治疗作用,这提示在骨关节炎的发生中IL-1可能起主要的作用,因而抑制IL-1的作用对骨关节炎的治疗更为有效.
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白细胞介素-1受体拮抗剂对卵白蛋白致敏的哮喘豚鼠嗜酸性粒细胞凋亡的影响
目的研究白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1ra),对慢性哮喘豚鼠肺内嗜酸性粒细胞凋亡及相关机制的影响.方法建立致敏豚鼠模型,连续吸入不同浓度IL-1ra,用卵白蛋白引喘豚鼠,连续8 d,分离血液、肺泡灌洗液(BALF)中嗜酸性粒细胞,计数嗜酸性粒细胞,用放射免疫法测定上清液中阳离子蛋白(ECP),酶连免疫法(ELISA)测血清中IL-5,荧光显微镜观察嗜酸性细胞凋亡.结果 IL-1ra能明显减少肺部嗜酸性粒细胞浸润,降低血清、肺泡灌洗液中ECP水平及血清中IL-5的含量,促进嗜酸性细胞凋亡.结论雾化吸入IL-1ra可以通过改变嗜酸性粒细胞的活性及浸润程度,达到治疗哮喘的目的.
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抗风湿新药的概述
综述了20世纪90年代涌现的新的抗风湿药。新一 类的选择性COX-2抑制剂，包括塞来昔布和罗非昔布，它们具有与现有NSAID相似的镇痛抗 炎效果，但其胃肠道不良反应发生率明显较低，尤其在胃肠道溃疡、出血、穿孔方面。属改 变病情药的来氟米特，对RA患者具有与MTX相似的疗效。生物制剂包括TNF阻断剂及IL-1受 体拮抗剂。前者有重组可溶性TNF受体融合蛋白和TNFα单克隆抗体。临床试验显示，它们对 RA患者疗效较好且均无严重不良反应。
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中药熏蒸方对佐剂性关节炎大鼠IL-1Ra/IL-1β的影响
目的:研究中药熏蒸方对佐剂性关节炎(adjuvant arthritis,AA)大鼠血清、关节滑膜组织中的白细胞介素1β(IL-1β)、IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)的影响,并探讨其改善类风湿性关节炎(RA)的作用机制.方法:采用弗氏完全佐剂诱导AA大鼠模型,随机分为模型组、MTX组、中药熏蒸组、MTX+中药熏蒸组,分别给予中药熏蒸,Mrx(1.9 mL·kg-1·w-1)腹腔注射,中药熏蒸+ MTX(1.9mL·kg-1·w-1)腹腔注射,另设正常大鼠为正常组,连续给药20天后处死大鼠收集血清、关节滑膜组织.观察大鼠关节肿胀度和关节炎指数的变化,酶联免疫吸附剂(ELISA)测定检测血清IL-1β、IL-1Ra的水平,反转录聚合酶链式反应(RT-PC R)法检测滑膜组织中IL-1β、IL-1 Ra mRNA表达量的变化,并观察中药熏蒸方对这些指标的影响.结果:与正常组比较,模型组关节肿胀度和关节炎指数明显升高,血清、滑膜组织IL-1β表达水平明显升高、IL-1Ra表达水平下降;中药熏蒸方能抑制模型组血清、滑膜组织IL-1β的表达,上调血清、滑膜组织IL-1Ra表达量,而中药熏蒸方和MTX两药协同的效果更加明显.结论:中药熏蒸方改善AA大鼠关节炎机制可能与恢复IL-1Ra/IL-1β的平衡相关.
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肿瘤坏死因子、酪酪肽、白细胞介素1受体拮抗剂与多囊卵巢综合征的相关性研究
目的 探讨肿瘤坏死因子(TNF-α)、酪酪肽(PYY)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1 ra)与多囊卵巢综合征(PCOS)之间的关系,拟为PCOS的发病机制和治疗提供理论基础.方法 选取2013年6月-2016年6月于武汉市红十字会医院妇科就诊的30例PCOS患者设为PCOS组,30例健康女性纳入对照组,采用酶放大免疫发光法检测所有患者的卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、睾酮(T),酶联免疫吸附法检测患者血清TNF-α、PYY、IL-1 ra,分析两组患者各因子水平之间的关系.结果 PCOS组患者的LH、T、TNFα、IL-1 ra水平均显著高于对照组,差异均有统计学意义(均P＜0.05),FSH、PYY水平显著低于对照组,差异均有统计学意义(均P＜0.05);PCOS组患者的TNF-α、IL-1 ra水平与LHL/FSH及T水平具有正相关性(均r＞0,P＜0.05),但PYY和LH/FSH及T水平呈负相关性(r=-0.396,P＜0.05),PCOS组患者的TNF-α、IL-1 ra与 PYY水平之间呈负相关性(均r＜0,P＜0.05),但TNF-α和IL-1 ra水平呈正相关性(r=0.502,P＜0.05);对照组的TNF-α、IL-1 ra、PYY与LH/FSH及T水平无明显相关性(均P＞0.05).结论 PCOS的发生可能和亚临床慢性炎症有关,同时也可能和胃肠系统的分泌素PYY相关.
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多发性硬化与白细胞介素-1关系初步研究
目的探讨白细胞介素-1(IL-1),尤其是白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1RA)基因多态性及IL-1β血清含量与东北地区汉族多发性硬化(MS)的关系.方法多聚酶链反应(PCR)对54例MS患者的血清进行IL-1β和IL-1RA基因多态性检测;酶联免疫吸附实验检测血清中IL-1β含量.结果 IL-1β和IL-1RA基因型分布及等位基因频率在MS和对照组间无显著性差异(P≥0.05).IL-1β血清含量MS组比对照组显著增高(P≤0.05).结论 IL-1β和IL-1RA基因多态性与MS易感性可能无相关性.IL-1β可能在MS发病中起到促进作用,参与启动炎症过程和组织损伤.
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IL-1ra抑制肝衰竭患者PBMC细胞因子分泌的研究
目的：探讨分析IL-1ra对乙型肝炎病毒（hepatits B virus，HBV)相关慢加亚急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure , ACLF)患者外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）分泌细胞因子的影响。方法：选取2013年10月～2014年10月间福州市传染病医院收治的HB-ACLF患者20例作为研究对象，对其PBMC进行分离，并将分离出的PBMC平均分为五份，分别加入BPS、LPS、LPS+IL-1ra（125ng/ml）、LPS+IL-1ra（250ng/ml）及LPS+ IL-1ra（500ng/ml），刺激培养24h后，收集细胞上清液，然后用Q-Plex multiplex array检测Th1类及Th2类细胞因子的水平，并将检测结果及所有患者的临床资料进行回顾性的分析。结果：BPS组4种细胞因子的水平低。经LPS刺激后，PBMC分泌的4种细胞因子的水平均显著升高。当加入125ng/ml的IL-1ra后，PBMC分泌的4种细胞因子的水平均开始降低，且随着IL-1ra剂量的增加，这4种细胞因子的水平呈逐渐降低的趋势，具有统计学意义（P＜0.05）。结论：IL-1ra可抑制HB- ACLF患者PBMC分泌Th1类细胞因子及Th2类细胞因子，并且呈剂量依赖关系。由此可见，IL-1ra可能是一种肝损伤保护因子。
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IL-1RA对绿脓杆菌所致的角膜基质细胞胶原降解的作用
目的:探讨白细胞介索1受体拮抗剂(IL-1RA)在绿脓杆菌引起的角膜基质细胞胶原降解中的作用,为临床上绿脓杆菌性角膜炎的治疗提供新的理论依据.方法:角膜基质细胞胶原凝胶及无角膜基质细胞胶原凝胶与绿脓杆菌培养液共同培养24h,测定培养上清液中羟脯氨酸的含量.同时检测IL-1RA对胶原降解的抑制作用.结果:绿脓杆菌培养液能直接降解Ⅰ型胶原,在角膜细胞存在的情况下降解作用更强.角膜细胞存在时,IL-1RA可以明显抑制绿脓杆菌所致的胶原降解作用.结论:IL-1RA具有抑制绿脓杆菌引起的角膜基质细胞胶原降解的作用.
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中国汉族人群IL-1RA基因多态性及其与宫颈癌的相关性研究
目的研究位于白细胞介素1受体拮抗剂基因(interleukin-1 receptor antagonist,IL-1 RA)第2内含子中可变串联重复序列(variable number of tandem repeats,VNTR)多态性在中国3个汉族人群中的分布情况,并探讨其与宫颈癌的发生关系.方法采用PCR方法分别对3个汉族人群206例个体以及42例宫颈癌患者和45例对照进行多态性检测,扩增产物进行2%的琼脂糖电泳.结果 3个汉族群体的基因型以A1/A1和A1/A2为常见.等位基因以A1频率高,A2次之,群体间的差异是不显著的(P＞0.05).与美、英高加索人群相比,A1的频率明显偏高,A2明显偏低,而与非洲黑人相近.在宫颈癌患者和正常对照人群中,该多态位点的等位基因和基因型频率均无统计学意义(P＞0.05).结论 IL-1RA第2内含子中VNTR多态性在不同种族间的分布存在着明显的差异,但与中国东北地区宫颈癌的发生可能无直接相关性.
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白细胞介素-1α及IL-1RA与多发性硬化关系的研究
目的:探讨白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1),尤其是白细胞介素-1αa(IL-1α)和白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1RA)基因多态性与东北地区汉族人群多发性硬化(multiple sclerosis,MS)的关系.方法:多聚酶链反应(PCR)进行IL-1a和IL-1RA基因多态性检测.结果:IL-1α和IL-1RA基因型分布及等位基因频率在MS和对照组间无显著性差异(P＞0.05).结论:IL-1α和IL-1RA基因多态性与MS易感性无相关性.
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基于间苯二甲醛构建的IPEI在滑膜细胞中的转染与毒性研究
目的:研究以间苯二甲醛(Isophthalaldehyde)作为连接剂构建的新型聚乙烯亚胺(Polyethyleneimine,PEI)衍生物IPEI为非病毒基因载体在治疗类风湿性关节炎(RA)中的应用,主要对阳离子聚合物IPEI在SD大鼠滑膜细胞中进行体外生物学评价.方法:IPEI以不同质量比包裹绿色荧光蛋白(GFP)质粒和白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)质粒,研究复合物在滑膜细胞中的转染活性,同时用MTT方法研究聚合物对滑膜细胞的细胞毒性.结果:复合物在质量比为2到10范围内,转染效果比较理想,具有高效输送质粒的能力;同时IPEI的细胞毒性也很小,细胞存活率明显高于商业化转染试剂PEI 25 KDa对照组.结论:阳离子聚合物IPEI具有高转染效率和低毒性的特点,从体内水平上证实了IPEI是一种良好的治疗类风湿性关节炎的基因输送载体.
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不明原因不孕患者子宫内膜种植窗口期IL-1β、IL-1ra mRNA的表达
目的 检测IL-1β及IL-1ra mRNA在不明原因不孕患者子宫内膜种植窗口期的表达,探讨其与不明原因不孕症的相关性.方法 采用逆转录—聚合酶链式反应(RT-PCR),对50例不明原因不孕患者及正常女性子宫内膜种植窗内IL-1β、IL-1ra mRNA的表达进行半定量检测.结果 在参与试验的病例子宫内膜种植窗口期几乎均存在IL-1β 及IL-1ra mRNA表达;与正常女性相比,不明原因不孕患者子宫内膜种植窗口期IL-1β 表达下降,而IL-1ra mRNA表达则明显上升,差异有统计学意义(P<0.05);且不明原因不孕患者IL-1ra与IL-1β 表达比平均值明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).结论 IL-1β及IL-1ra mRNA表达失调可能是导致不明原因不孕的重要分子机制.
关键词： 不明原因不孕症 IL-1β IL-1Ra 逆转录—聚合酶链式反应 -
白细胞介素1受体拮抗剂诱导急性胰腺炎大鼠胰腺腺泡细胞凋亡机制的研究
目的:从胰腺腺泡细胞凋亡的角度探讨白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1Ra)干预急性胰腺炎的可能机制.方法:72只SD大鼠,随机分为胰腺炎组、IL-1Ra干预组、对照组,每组24只,各组造模后在1,2,6和12 h 4个时间点分别检测6只大鼠.干预组分别于制模前12,6,2 h及制模时各注射IL-1Ra 1 mg/100 mg体质量,胰腺炎组仅同时注射等量生理盐水.应用细胞凋亡原位标记(TUNEL) 染色、免疫组化技术等检测胰腺细胞凋亡及凋亡调控基因Bax,Bcl-2,Fas,FasL的蛋白表达.结果:干预组1,2,6和12 h胰腺细胞凋亡指数显著高于胰腺炎组相应时间点(均P＜0.01);对照组见较弱的Bax、Fas的表达,干预组各时间点胰腺细胞Bax 、Fas染色阳性率明显高于胰腺炎组(均P＜0.01) ;对照组未见Bcl-2 表达,干预组各时间点胰腺细胞Bcl-2染色阳性率与胰腺炎组相比无显著差异性(均P＞0.05);胰腺炎组、干预组中均没有见到胰腺腺泡细胞中FasL 表达,但是在间质中均可见浸润的炎性细胞FasL免疫组化染色阳性.结论:IL-1Ra干预急性胰腺炎的机制可能不仅限于对炎症反应的抑制,它可能是通过上调凋亡调控基因Bax和Fas/ FasL系统的表达,诱导胰腺腺泡细胞的凋亡从而减轻胰腺炎的严重程度.
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薄盖灵芝对反复热性惊厥大鼠海马IL-1和caspase-3表达的影响
目的 探讨薄盖灵芝对反复热性惊厥(FS)大鼠海马白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)与caspase-3表达的影响.方法 21日龄雄性SD大鼠随机均分为热性惊厥组(FS组),盐水对照组(NS组)及薄盖灵芝干预组(G组).采用热水浴诱导大鼠FS,隔日诱导1次,共诱导10次.G组于每次水浴前2h腹腔注射薄盖灵芝;而NS组腹腔注射相同体积的0.9%氯化钠溶液.末次热水浴后12h处死动物,用ELISA方法测海马IL-1β和IL-1ra的含量;RT-PCR法测海马IL-1β、IL-1ra及caspase-3 mRNA的表达水平.结果 G组大鼠海马IL-1β水平和IL-1βmRNA水平均明显低于NS组和FS组;G组大鼠海马IL-1ra水平及IL-1ra mRNA水平亦明显低于FS组和NS组;各组大鼠海马IL-1ra/IL-1β蛋白比值差别无统计学意义.G组大鼠海马caspase-3 mRNA水平均明显低于NS组和FS组.结论 薄盖灵芝能降低反复热性惊厥大鼠海马IL-1β和caspase-3表达水平,通过调节免疫及抑制凋亡发挥保护反复FS大鼠海马神经元的作用,而IL-1ra与该作用无关.
