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下调lmna基因促进斑马鱼胚胎细胞凋亡
目的 探讨利用吗啉代寡核苷酸技术(MO)下调lmna后斑马鱼胚胎细胞的凋亡机制.方法 在目的基因lmna序列中选择靶点,设计针对目的基因的吗啉代寡核苷酸序列(lmna-MO),利用显微注射技术,将lmna-MO注射到野生型斑马鱼(Tüebingen品系)胚胎中,下调斑马鱼lmna基因.采用流式细胞技术检测细胞凋亡,Western blot检测凋亡蛋白p-AKT、AKT及BCL-2的表达量.结果 注射lmna-MO后24和72 h,斑马鱼胚胎均存在细胞早期凋亡,且与药物暴露时相存在相关性(P<0.01);lmna-MO注射后24和72 h,p-AKT蛋白的表达较野生型胚胎的表达均有增加(P<0.01);AKT蛋白的表达较野生型胚胎的表达均有增加(P<0.05);而BCL-2蛋白的表达较野生型胚胎的表达均有下降(P<0.05).结论 lmna基因参与调控斑马鱼胚胎细胞凋亡过程,其机制可能与AKT蛋白及BCL-2蛋白的表达有关;p-AKT(S473)参与AKT通路活化,而lmna基因下调可促进AKT磷酸化,通过活化P13K/AKT信号通路来抑制凋亡促进细胞存活,但其并非唯一凋亡调控机制.
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核纤层蛋白病一例并文献复习
目的 探讨核纤层蛋白病的诊断及治疗方法,提高对核纤层蛋白病的认识.方法 结合1例核纤层蛋白病患者的临床资料和文献复习,详细分析该病的组织起源、临床病理特点、分型、诊断、罄别诊断、治疗及预后等,完善患者各系统筛查以评估皮肤、骨骼、骨骼肌、心肌、神经和脂肪组织的受累情况.结果 各系统筛查结果提示患者多组织(皮肤、骨骼、骨骼肌、脂肪、神经)发育不良/加速退行性变伴左卵巢良性浆液性囊腺瘤.其临床表现复杂,重叠了Charcot-Marie-Tooth病、Emery-Dreffuss肌营养不良、Dunnigan型家族性部分性脂肪萎缩、脂肪萎缩性糖尿病并下颌骨肢端发育不良症、非典型Werner综合征的表现,临床诊断为(新型)核纤层蛋白病.结论 核纤层蛋白病罕见,极易误诊,应予基因筛查以明确其分子病因.
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核纤层蛋白A/C基因LMNA与扩张型心肌病的关系研究
目的 研究中国黄种汉族人特发性扩张型心肌病(IDCM)患者LMNA基因的突变情况.方法 用基因测序的方法扫描50例散发扩张型心肌病患者LMNA基因的12个外显子及附近部分内含子;对照组为50名健康志愿者.结果 LMNA基因存在1种突变,位于第7内含子区域,为单核苷酸多肽性(SNPs).结论 LMNA基因可能不是黄种汉族IDCM患者常见致病基因;LMNA基因存在新的SNPs.
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Emery-Dreifuss肌营养不良症的研究进展
Emery-Dreifuss肌营养不良症是一种相对良性的肌营养不良类型.其遗传方式为X-连锁隐性、常染色体显性和隐性遗传.EMD基因和LMNA基因是引起X-连锁EDMD和常染色体遗传EDMD的致病基因,编码产物分别为emerin蛋白和核纤层蛋白(1amin)A/C.该病确切的发病机制目前尚不清楚,临床特点表现为早期出现关节挛缩,受累肌肉呈肱-腓分布并伴有心脏受累.致病基因的研究使基因治疗该病成为可能.
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肢带型肌营养不良1B型2例临床及遗传学分析
目的 探讨肢带型肌营养不良1B型的临床特征及其致病基因LMNA特点.方法 回顾分析2例肢带型肌营养不良1B患儿及家系成员临床资料,应用高通量测序、Sanger测序技术对可能致病突变位点进行筛查和验证;通过查阅文献、生物信息学分析、肌肉组织活检分析突变位点的致病性.结果 患儿男、女各1例,分别为3岁6个月和4岁;均表现为走路困难,易疲劳,四肢肌力下降;肌酸激酶及其同工酶均上升,肌电图未见肌源性损害,肌肉活检示肌纤维大小不等,肌纤维内细胞核数量明显增加,符合肌营养不良表现.高通量测序结果显示2例患儿均存在LMNA基因突变,分别为c.67C>T(p.P23S)以及c.1039G>T(p.E347X)杂合突变,其中c.67C>T未见报道;生物信息学提示该位点致病,且在不同的物种间保守.结论 基因检测有助肢带型肌营养不良1B型的诊断.
关键词： 肢带型肌营养不良1B型 lmna基因 分子学检测 -
LMNA基因新生突变相关肢带型肌营养不良1B型1例报告并文献复习
目的 了解LMNA基因突变相关的肢带型肌营养不良1B型(LGMD 1B)的临床表型、诊断及遗传学特点.方法 回顾分析1例LMNA基因新生突变引起的LGMD 1B患儿的临床及分子遗传学资料,并复习相关文献.结果 女性患儿,5岁,主要表现为双下肢明显无力、上肢轻度无力.基因检测显示LMNA基因存在c.1580 G>C杂合错义突变,该突变导致第527号氨基酸由Arg变为Pro.患儿父母、2个姐姐及妹妹在该位点均为野生型.患儿确诊为LMNA基因新生突变引起的LGMD 1B型.LMNA基因为LGMD 1B的致病基因.基因突变引起肌细胞功能蛋白异常,累及肌纤维所有结构.结论 LMNA基因检测可早期诊断LGMD 1B型.
关键词： 肢带型肌营养不良1B型 lmna基因 新生突变 -
LMNA相关的先天性肌营养不良症1例报告并文献复习
目的：探讨LMNA相关的先天性肌营养不良症的临床特征和诊断。方法回顾1例LMNA基因突变引起的肌营养不良症病例的临床资料，并复习相关文献。结果患儿，女，8个月，临床表现为抬头乏力、眼睑下垂、运动发育迟缓。检测患儿及其父母、姐姐的LMNA基因，显示患儿存在杂合突变c.94-96delAAG（p.K 32 del），确诊为LMNA突变引起的肌营养不良。患儿父母及姐姐均未发现LMNA基因突变。文献检索显示，LMNA相关的先天性肌营养不良症患儿80%以上以抬头乏力为主要表现，并且可能交叉重叠存在肢体近端肌无力、运动发育迟缓、轴向肌无力。结论 LMNA基因分析有助于早期诊断先天性肌营养不良。
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下颌骨发育不良伴A型脂肪代谢障碍一家系报告
目的：研究下颌骨发育不良伴A型脂肪代谢障碍(MADA)家系的基因突变情况和临床特征。方法以2例临床拟诊为早老症的兄妹及其家庭成员共5名为研究对象，并详细收集临床资料。提取家系成员外周血DNA进行聚合酶链反应(PCR)扩增，并直接测序。Blast在线软件比对分析以明确突变位点，并使用SIFT和PolyPhen-2分析突变位点的有害性。结果2例患儿的临床特征符合MADA。该家系中存在LMNA基因第9号外显子c.1579C>T (p.Arg527Cys)和c.1583C>T (p.Thr528Met)的2个突变位点，父亲c.1583C>T (p.Thr528Met)、母亲c.1579C>T (p.Arg527Cys)及正常女儿c.1583C>T (p.Thr528Met)均为杂合突变携带者，而2例患儿为上述2个位点的双重杂合突变，为常染色体隐性遗传。SIFT和PolyPhen-2分析结果表明2个位点均对蛋白质功能有害。结论该家系2例MADA患儿为LMNA基因双重杂合突变致病。
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Emery-Dreifuss肌营养不良2型1例病例分析并文献复习
目的 探讨Emery-Dreifuss肌营养不良2型(EDMD2)的临床表型、基因型及肌肉影像学特点.方法 收集1例EDMD2患者的临床表现、肌肉MRI、肌肉病理资料,并检测患者及其母亲LMNA基因,结合文献对EDMD2的表型和肌肉MRI特点进行分析.结果 患者LMNA基因检测示c.1583C＞G杂合错义突变,具有EDMD的典型表现(房性早搏和短阵房速的心脏受累、强直脊柱、跟腱挛缩)和不典型表现(中轴-近端分布的肌无力、无肘关节挛缩).本病例及既往报道带有同样基因突变的共计8例患者分析表明,各病例在关节挛缩、肌无力的分布、心脏受累方面表现各异;本例患者肌肉MRI表现为股中间肌、大收肌和长收肌、比目鱼肌、腓肠肌内侧头选择性受累,与既往报道的EDMD2肌肉MRI特点一致.结论 EDMD2的基因型与表型关系尚不清楚,可能存在其他影响表型的遗传和非遗传因素;肌肉MRI可以为EDMD2的诊断和鉴别诊断提供重要线索.
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Hutchinson-Gilford早老综合征LMNA基因突变研究
目的 报告1例Hutchinson-Gilford早老综合征,并进行分子遗传学诊断.方法 提取1例Hutchinson-Gilford早老综合征患儿及其父母外周血DNA,对LMNA基因1 1号外显子和侧翼序列进行测序,并以150例无关系健康人作为对照.结果 患者男,12月龄.出现躯干部紧张如硬皮病样改变、脱发,头皮静脉明显9个月.身高和体重低于同龄儿童平均值2个标准差.头部皮肤菲薄,头皮静脉清晰可见.躯干皮肤紧张变硬有光泽,干燥,少许细小脱屑,皮肤有斑点状色素加深和色素减退夹杂,鹅卵石样的皮肤硬化肥厚,下肢有皮下脂肪凹陷.X线片示指骨末端吸收.患儿LMNA基因11号外显子c.1824C＞T杂合点突变(dbSNP:m58596362),父母及健康人对照均未检测到该位点突变.结论 LMNA基因1 1号外显子的c.1824C＞T突变为该例Hutchinson-Gilford早老综合征的发病原因.
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一个儿童早老症家系临床特征分析和致病基因研究
目的 通过对一个罕见早老症家系的分析,探讨早老症患者的临床病理学特征和遗传学因素.方法 收集1个早老症家系(2代共5名家庭成员,子女3人均为患者)3例患者的基本资料,对其进行临床检查,并对患者手部、肺脏和下颌骨进行影像学分析;同时对3例患者进行染色体核型分析,对该家系进行LMNA基因突变分析.结果 家系中的3例患者半岁左右即可见皮肤硬化症,并表现出生长严重迟缓,极度衰老面容.年长患者影像学检查显示骨质疏松,下颌骨发育不全.染色体核型分析显示,3例患者及其父母核型正常.基因突变分析显示,3例患者均为LMNA基因第9号外显子的纯合突变1579C＞T(R527C),父母均为LMNAR527C杂合突变.结论 该早老症家系患者符合儿童早老症表型,为LMNA基因R527C纯合突变所致.
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雷帕霉素或可延缓早老综合征患者疾病进程
据<科学-转化医学>杂志(Science TranslationalMedicine)于2011年6月29日报道,美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)人类基因组研究中心、马里兰大学细胞生物学和分子遗传学系以及哈佛大学麻省总医院(MGH)神经科的研究人员发现,大环内酯类免疫抑制剂雷帕霉素(rapamycin)或可用于治疗早老综合征(Hutchin-son-Gilford progeria syndrome,HGPS,也称早衰症).
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核纤层蛋白及相关疾病研究进展
核纤层蛋白(lamin)是核纤层的主要成分,其在维持高等真核生物细胞核核膜结构与功能完整性等方面具有重要作用.lamin的功能对人类健康至关重要,lamin A的编码基因LMNA发生突变会引起很多种人类疾病,这些疾病被统称为核纤层蛋白病.
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常染色体显性遗传Emery-Dreifuss肌营养不良一家系研究并文献复习
目的 分析一个常染色体显性遗传Emery-Dreifuss肌营养不良(AD-EDMD)家系的临床、肌活检组织病理特征,探讨其致病基因突变.方法 收集AD-EDMD家系先证者及其父母的临床资料,对先证者进行腓肠肌活检；提取先证者及其父母外周血基因组DNA,PCR扩增LMNA基因的12个外显子,以琼脂糖凝胶电泳鉴定PCR产物,PCR产物纯化后DNA直接测序,确定基因突变的类型,并综合文献进行分析.结果 先证者,女,现4岁5个月,自幼四肢无力,以近端为著,轻度漏斗胸,肌酶水平升高,肌电图提示肌源性损害,腓肠肌活检病理学检查提示肌肉病样改变.其父亲具有相同症状,随病程进展表现为早期出现肘关节挛缩,颈部僵硬,脊柱侧弯,跟腱紧,四肢缓慢进行性肌无力,窦性心动过缓等.LMNA基因突变分析发现先证者及其父亲LMNA基因第9外显子发生杂合错义突变c.1580G＞ C(p.Arg527Pro),此为已报道致病突变.结论 对早期出现肘关节挛缩、屈颈受限、脊柱强直、双上肢近端和双下肢远端肌无力明显、心律失常的患者应分析LMNA基因,有助于早期诊断EDMD,判断预后；及时有效监测心律失常的变化,适时干预,从而改善生活质量,延长寿命.基因分析是确诊EDMD可靠的方法.
关键词： Emery-Dreifuss肌营养不良 lmna基因 突变 关节挛缩 -
病理表现为炎症性肌病的LMNA相关先天性肌营养不良4例的表型/基因型研究
目的 分析与确立4例肌活检病理表现为炎症性肌病的LMNA相关先天性肌营养不良(LCMD)患儿的临床、肌活检组织病理特征,并行致病基因突变研究.方法 收集先证者临床资料,对先证者进行腓肠肌活检;提取外周血基因组DNA与RNA,采用PCR、反转录(RT)-PCR与DNA直接测序方法进行LMNA基因突变检测,确定基因突变的类型.结果 4例患儿于胎儿期或出生后数月发病,主要表现为运动发育落后,上肢近端、下肢远端及颈伸肌肌无力,肌张力减低,关节畸形,肌酸激酶轻中度升高,腓肠肌活检病理学检查提示肌营养不良样改变,伴大量炎性细胞浸润,电镜下肌细胞核形态异常.LMMA基因突变分析发现4例患儿均为显性新生突变,其中3例为未报道的致病突变.4例患儿的父母LMNA基因相应突变位点均为野生型.结论 通过分子遗传学分析,确诊分别由LMNA的新生突变导致的4例L-CMD,为这些家庭的遗传咨询提供了可能.对出生时或出生后数月出现双上肢近端、双下肢远端、颈伸肌肌无力明显,肌张力低,关节畸形,肌活检提示肌营养不良改变,但伴大量炎性细胞浸润的患者,应分析LMNA基因.基因分析是确诊L-CMD可靠的方法.
关键词： LMNA相关先天性肌营养不良 炎症性肌病 lmna基因 突变 -
1例肢带型肌营养不良1B型的临床和遗传学特点
本文报道1例LMNA基因新发剪接杂合突变所致的肢带型肌营养不良1B型(LGMD1B).患儿表现为进行性加重的行走乏力,肩胛带肌和下肢近端肌肉无萎缩,四肢肌张力正常,上肢肌力4级、下肢肌力4级,Gower征(+);CK 779 U/L;肌肉病理HE染色提示肌营养不良表现,免疫组化显示Lamin A蛋白表达无明显减少;二代基因测序显示患儿LMNA基因存在新发的c.810+2T>C剪接位点杂合突变,其父母LMNA基因该位点正常.GERP++RS软件预测该突变位点具有高度保守性;Human Splice Finder和Spliceman软件预测该突变可能为致病性突变;ExPASy预测新的剪接变体氨基酸序列变短.转录组测序提示患者肌肉的mRNA存在两种序列:一种为正常序列,占92.2％;另一种为部分4号内含子保留,占7.8％,即异常剪接变体.LGMD1B是由位于常染色体1q22的LMNA基因突变所致的常染色体显性遗传性肌病,本研究的发现扩展了LMNA基因突变谱,为LGMD1B诊断提供了帮助.
关键词： 肢带型肌营养不良1B型 lmna基因 剪接突变 儿童 -
一个常染色体显性遗传Emery-Dreifuss型肌营养不良家系的基因突变分析
目的 探讨一个常染色体显性遗传Emery-Dreifuss型肌营养不良(Emery-Dreifuss muscular dystrophy,EDMD)家系的临床、病理及遗传学特点.方法 收集家系中2例患者(先证者及女儿)的临床资料及骨骼肌标本,行组织化学染色病理分析;收集先证者及家系成员(3代7人)血液DNA标本,采用聚合酶链反应和DNA直接测序方法 对LMNA基因进行突变检测;明确基因变异位点后对家系行单倍型分析.结果 先证者具有典型的EDMD临床表现:关节挛缩、进行性加重的肌无力和肌萎缩、心脏传导异常;骨骼肌活检病理示肌源性合并轻度神经源性改变;2例患者LMNA基因第9外显子发现杂合错义突变1583(C→G)(T528R),表型正常的其他家系成员未发现该突变;单倍型分析显示先证者及女儿具有相同的致病单倍型.结论 报道了中国人常染色体显性遗传EDMD患者的表现型及基因型.
