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D-丝氨酸在神经元-胶质细胞间通讯的新进展
D-丝氨酸(D-Ser)是一种重要的胶质细胞递质,也是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体NR1亚基上"甘氨酸位点"的主要内源性配体,具有比甘氨酸更高的结合效能.D-Ser在体内主要由丝氨酸消旋酶将L-丝氨酸消旋而来,受多种因素调控,在中枢神经系统参与调节突触可塑性、感觉信息传递、神经发育及神经兴奋性毒性等生理及病理过程,并成为阿尔采末病(AD)等神经系统疾病新的治疗靶点.本文对D-Ser在中枢神经系统的产生、代谢、生理及病理作用的研究予以综述.
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星形胶质细胞在降钙素中枢镇痛机制中的作用
目的:观察降钙素(sCT)对神经病理性疼痛大鼠中脑导水管周围灰质(PAG)星形胶质细胞D-丝氨酸(D-Ser)释放的影响,明确星形胶质细胞在sCT镇痛中作用机制.方法:72只雄性SD大鼠建立坐骨神经结扎神经病理性疼痛大鼠模型后,随机分为6组(n=12):正常组、CCI组、sCT组、射氟代柠檬酸(FCA)组、苯甲酸钠(SB)组和7-氯犬尿酸(CK)组.除正常组及CCI组外大鼠均腹腔内sCT.von Frey纤维检测其机械痛阈值(MWT),ELISA法检测其PAG中D-Ser水平.结果:建模后大鼠MWT下降,给予腹腔注射sCT后,D-Ser水平和MWT显著上升(P均＜0.001);PAG注射FCA或SB,分别引起sCT治疗大鼠D-Ser水平和MWT下降或上升(P均＜0.001);PAG注射CK引起sCT治疗大鼠MWT下降(P＜0.001),D-Ser水平无变化.结论:sCT引起神经病理性疼痛大鼠PAG星形胶质细胞活化,D-Ser释放增加,增强NMDA受体功能产生镇痛作用.
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D-丝氨酸调节NMDA受体在偏头痛及其相关疾病中的研究进展
D-丝氨酸由丝氨酸消旋酶 (Serine racemase, Srr) 催化L-丝氨酸生成,由D型氨基酸氧化酶(D-amino-acid oxidase, DAAO) 催化降解,是谷氨酸能系统的重要神经递质.D-丝氨酸与N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体的甘氨酸位点结合,与激动剂共同激活NMDA受体.偏头痛是一种反复发作的原发性头痛,在影响人类生活质量的同时也给社会造成了巨大负担.多项研究证实,NMDA受体激活在偏头痛发生发展中发挥重要作用.目前,D-丝氨酸调节NMDA受体在偏头痛中的作用机制尚无具体研究,但其在偏头痛相关疾病如神经病理性疼痛、抑郁、双相障碍、癫痫、精神分裂症中却有不同程度的研究.本文将通过总结D-丝氨酸在偏头痛相关疾病中的研究进展得出一定规律,从而为D-丝氨酸在偏头痛中的研究提供新的思路.
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胰岛素降低海马谷氨酸和D-丝氨酸含量改善糖尿病大鼠空间学习记忆能力
目的 观察胰岛素对糖尿病(DM)大鼠空间学习记忆及海马组织中谷氨酸和D-丝氨酸含量的影响.方法 采用尾静脉注射链脲佐菌素(STZ)制备大鼠DM模型.注射STZ第3天建模成功后,大鼠SC给予胰岛素2 U·kg-1,每天1次,持续82 d.定期检测各组大鼠体质量及空腹血糖.第81天进行Morris水迷宫实验,检测大鼠学习记忆能力;实验结束后取海马组织,观察形态变化,并测定谷氨酸和D-丝氨酸含量.结果 与正常对照组比较,DM模型组大鼠体质量明显减轻(P＜0.01),血糖明显升高(P＜0.01),逃避潜伏期明显延长,原平台象限游泳时间显著减少(P＜0.01),海马组织中谷氨酸及D-丝氨酸的含量均显著升高(P＜0.01).胰岛素治疗组体质量增加,血糖含量恢复到正常水平.与DM模型组相比,胰岛素治疗组大鼠逃避潜伏期显著缩短(P＜0.01),原平台象限游泳时间占总时间百分比显著增加(P＜0.01);海马组织中谷氨酸和D-丝氨酸的含量也分别由DM模型组的(1.550±0.054)和(0.084±0.05)mg·g-1下降为胰岛素治疗组的(1.137 ±0.023)和(0.068±0.004) mg·g-1.结论 胰岛素可以改善糖尿病大鼠空间学习记忆能力,这可能与其降低海马组织中谷氨酸和D-丝氨酸含量有关.
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D-丝氨酸在慢性束缚应激小鼠模型中的观察研究
目的 观察D-丝氨酸对慢性束缚应激小鼠模型的影响.方法 通过建立慢性束缚应激小鼠模型,使用强迫游泳行为学系统评估不同剂量D-丝氨酸对抑郁模型鼠的影响.结果D-丝氨酸可减少强迫游泳不动时间;10 mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg三种剂量的D-丝氨酸都能减少模型小鼠强迫游泳不动时间,且100 mg/kg剂量D-丝氨酸作用明显.结论 D-丝氨酸可以产生抗抑郁效应,且其抗抑郁效应与剂量相关.
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砷对星形胶质细胞分泌D-丝氨酸影响
目的 通过观察砷对星形胶质细胞(AST)分泌D-丝氨酸的影响,探讨砷的智力损伤作用机制.方法 以原代培养脑AST为试验对象,在含砷浓度分别为0、2.5、5、10 μmol/L的培养液中培养24 h,采用高效液相色谱法检测D-丝氨酸水平,Western blot法检测丝氨酸消旋酶(SR)蛋白表达水平,荧光双波长分光光度计法检测细胞内游离钙离子([Ca2+]i)浓度.结果 与对照组比较,2.5、5、10 μmol/L砷暴露后,AST分泌D-丝氨酸的水平[分别为(21.580±1.313)、(21.936±1.539)、(23.401±1.648) μmol/L]和SR蛋白表达水平[分别为(1.327±0.122)、(1.397-±0.105)、(1.403 ±0.104)]均明显升高,10 μmol/L砷暴露组AST内[Ca2+]i含量明显升高.结论 砷暴露可引起AST分泌D-丝氨酸水平增加,该过程可能与砷暴露引起AST内SR的表达水平增强以及[Ca2+]i升高有关.
关键词： 砷 星形胶质细胞(Ast) D-丝氨酸 丝氨酸消旋酶 钙离子 -
(R)-叔丁基-4-甲氧基(甲基)氨基甲酸酯-2,2-二甲基(噁)唑-3-羧酸酯的合成研究
神经退行性疾病阿尔茨海默症(Alzheimer's disease, AD)是造成老年痴呆的主要病因,也一直是医学界研究的热点问题之一.近年来新发现β-分泌酶是AD发病机制中至关重要的代谢酶之一[1],所以β-分泌酶抑制剂的研究也成为了当今药物化学研究的热点问题.从初的肽类抑制剂,到分子的肽性大大降低的拟肽类抑制剂,都进行了深入的研究,拟肽类抑制剂的药动学性质较肽类抑制剂普遍有所提高,很多拟抑制剂都显示了较好的细胞活性[2～5].
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D-丝氨酸在慢性疼痛中的作用研究进展
背景 D-丝氨酸(D-serine,D-Ser)是N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体上甘氨酸位点的主要内源性配体,由胶质细胞及神经元合成和分泌,在体内经丝氨酸消旋酶(serine racemase,SR)的作用产生,可以被D型氨基酸氧化酶(D-amino acid oxidase,DAO)所代谢.慢性疼痛种类繁多,病因复杂.以往的研究证实,慢性疼痛涉及外周和脊髓水平的长期功能改变,导致中枢敏化的形成,NMDA受体在其中扮演了重要的角色.作为NMDA受体主要内源性配体的D-Ser,在慢性疼痛的发生发展过程中也起到了重要的作用. 目的 介绍D-Ser的生理功能及作用机制,了解其在慢性疼痛中的作用.内容 结合国内外相关文献对D-Ser的新陈代谢、D-Ser在慢性疼痛中的作用及治疗价值进行阐述. 趋向 D-Ser调节系统为慢性疼痛的治疗提供了一个新的思路.
关键词： D-丝氨酸 N-甲基-D-天冬氨酸受体 慢性疼痛 -
七氟醚预处理可通过抑制星形胶质细胞的活化减少创伤后应激障碍模型大鼠的木僵行为
目的 通过观察七氟醚预处理对条件性恐惧模型大鼠木僵行为的影响,探讨星形胶质细胞在大鼠创伤后应激障碍(PTSD)形成过程中的作用及可能的分子机制.方法 雄性SD大鼠120只,随机均分为六组:单纯15次电击组(A组)、生理盐水对照组(B组)、0.8％七氟醚吸入组(C组)、0.8％七氟醚吸入+D-丝氨酸组(D组)、D-丝氨酸组(E组)和D-氨基酸氧化酶(DAAO)组(F组).除A组外其余五组大鼠行双侧杏仁核置管,第1天大鼠在A笼接受15次电击处理,第22天在与A笼环境完全不同的B笼,适应192 s,记录大鼠基础木僵值,然后给予1次电击刺激.第23天将大鼠放入B笼,记录木僵率,比较两次木僵率,确定大鼠是否出现应激增强的恐惧学习(SEFL).每组分别在电击后第7、14、21天各处死4只大鼠,留取海马组织,分别采用免疫印迹法和免疫组织荧光法分析星形胶质细胞表面标志物胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达水平.结果 第22天六组大鼠的基础木僵率差异无统计学意义;与第22天比较,第23天除C组外,其余五组木僵率明显升高(P＜0.05);与A组比较,C、D、F组木僵率均明显下降(P＜0.05),E组木僵率明显升高(P＜0.05).与第7天比较,第21天A、B、D、E和F组海马组织中的GFAP的表达明显增加(P＜0.05);与A组比较,C、D、F组海马GFAP的表达明显减少(P＜0.05),E组海马GFAP的表达明显增加(P＜0.05).结论 0.8％七氟醚预处理能减轻PTSD模型大鼠的木僵行为,这可能部分与其抑制星形胶质细胞的活化,从而减少D-丝氨酸的释放有关.
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D-丝氨酸在手术后认知功能障碍发病机制中作用的研究进展
手术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction,POCD)是手术后老年患者常见的中枢神经系统并发症.临床表现为精神错乱、焦虑、人格改变以及记忆损害.主要发生于老年患者,属于神经退行性疾病,严重影响患者生活质量.现已证实N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体与某些认知功能障碍性疾病的发病机制密切相关.文中综述NMDA受体的主要内源性配体D-丝氨酸(D-Serine,D-Ser)所致兴奋性神经毒性在认知功能障碍性疾病发病机制中的作用.
关键词： D-丝氨酸 N-甲基-D-天冬氨酸 手术后认知功能障 兴奋性氨基酸 -
脑脊液中D-Ser对齿状回颗粒细胞层突触传递和可塑性相关蛋白的作用研究
目的 研究了脑脊液中D-丝氨酸(D-Ser)对齿状回颗粒细胞层突触传递和突触可塑性相关蛋白的作用.方法 利用手术种植给药瘘管方法,在手术后第3天开始,隔天予以对照IgG和抗D-Ser IgG,给药3 d.之后采用胞外记录方法,刺激电极置于海马穿通纤维,记录齿状回颗粒细胞层LTP的诱导的变化,采用分子生物学方法检测皮层和海马突触可塑性相关蛋白表达的变化.结果 抗D-Ser IgG连续中枢注射后,齿状回颗粒细胞层群峰电位的幅度明显下降,LTP的诱导受到明显阻断,同时海马和皮层部位突触可塑性相关蛋白的表达也发生了明显的变化.GAP-43在皮层和海马的表达分别升高约52%,58%.而MAP2的表达皮层降低约32%,海马降低约59%.皮层synapsin Ⅰ表达降低约45%,海马synapsin Ⅰ降低约57%.结论 海马部位突触可塑性相关蛋白的表达对脑脊液中D-Ser浓度的变化表现出更高的敏感性,脑脊液中D-Ser具有重要的中枢调节作用,为神经精神相关疾病患者的临床治疗新药物和新方法的发现提供了理论支持.
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D-丝氨酸在中枢神经系统的作用研究进展
长期以来,人们普遍认为D型氨基酸在高等生物中没有功能.但近10年的研究表明,D-丝氨酸不但能够被胶质细胞合成和分泌,而且能够作为共激活因子,作用于NM-DA受体的"甘氨酸位点",参与该受体的激活.该文对D-丝氨酸在中枢神经系统的产生、代谢和作用进行了简要介绍.
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D-丝氨酸与奎硫平联合治疗谷氨酸功能低下精神分裂症模型小鼠研究
目的 观察D-丝氨酸与奎硫平联合治疗谷氨酸功能低下精神分裂症(SZ)模型小鼠的效果,为临床治疗提供实验依据.方法 使用昆明种小鼠做实验动物,采用腹腔注射地卓西平马来酸盐(MK-801)溶液(0.25 mg/kg)建立SZ模型,使用奎硫平(6.0 mg/kg)、D-丝氨酸(0.3 mg/kg)或者D-丝氨酸(0.3 mg/kg)+奎硫平(6.0 mg/kg)+MK-801(0.25 mg/kg)组合治疗,观察小鼠自主活动、刻板行为,检测脑组织NMDA受体亚单位基因(Grin1,Grin2a,Grin2b)转录以及神经递质(谷氨酸、多巴胺和5-羟色胺)浓度.结果 单纯应用李硫平可阻止MK-801引起小鼠自主活动增加、减少MK-801引起的小鼠刻板行为、阻止MK-801引起NMDA受体亚单位基因(Grin1,Grin2a,Grin2b)转录,但对脑组织神经递质(谷氨酸、多巴胺和5-HT)浓度的影响较少;单纯应用D-丝氨酸可调节脑组织神经递质(谷氨酸、DA和5-HT)浓度,但对MK-801引起小鼠自主活动、刻板行为以及NMDA受体亚单位基因转录的变化不如奎硫平;D-丝氨酸+奎硫平合用则不仅可阻止MK-801引起小鼠自主活动增加、减少MK-801引起的小鼠刻板行为、阻止MK-801引起NMDA受体亚单位基因转录,而且可增加调节脑组织神经递质(谷氨酸、DA和5-HT)浓度.结论 D-丝氨酸+奎硫平联合治疗谷氨酸功能低下精神分裂症模型小鼠,其作用机制具有互补协同作用.
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不典型神经递质研究进展
随着神经生物学研究深入,不断发现新信使物质,即所谓不典型神经递质,不同于传统神经递质标准,使传统的信息传导概念发生根本改变.每一种新递质的发现都是对过去认识的挑战,对现有知识的修改和提高.
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D －丝氨酸对杏仁核区 NMDA 受体恐惧消退的作用
目的：探讨条件性恐惧与消退模型小鼠杏仁核区D－丝氨酸代谢酶的变化及外源性D－丝氨酸和NMDA受体阻断剂MK－801对恐惧消退的影响及D－丝氨酸抗焦虑作用的可能机制。方法（1）将C57小鼠随机分为空白对照组、条件性恐惧组、消退训练组、消退检测组，每组6只，对照组不给予声音及电刺激，其余每组分别进行条件性恐惧、消退训练、消退检测等相应的实验步骤后取双侧杏仁核区组织提取蛋白进行Western blot检测。（2）将C57小鼠随机分为3组：对照组（F）、D－丝氨酸组（F）、MK－801组（F），每组8只，于消散训练前1 h分别腹腔注射生理盐水、D－丝氨酸1000 mg／kg及MK－8010.1 mg／kg。（3） C57小鼠随机分为3组：对照组（ X）、D－丝氨酸组（ X）、MK－801组（ X），每组8只，于消散训练前1 h分别杏仁核区注射生理盐水、D－丝氨酸4μg／侧、MK－8010.1μg／侧。（4）应用高架十字迷宫探讨D－丝氨酸对焦虑行为的影响。结果（1）与空白对照组比较，消退训练组及消退测试组杏仁核区丝氨酸消旋酶的表达下降，D－氨基酸氧化酶表达上调。（2）D－丝氨酸组（F）木僵行为低于对照组（F），MK－801组（F）高于对照组（F）及D－丝氨酸组（F）（P＜0.05）。（3）D－丝氨酸组（X）的木僵行为少于对照组（X），MK－801组（X）多于对照组（X）和D－丝氨酸组（X）（P＜0.05）。（4）D－丝氨酸组小鼠在高架十字迷宫中开放臂时间百分比高于对照组（ P＜0.05）。结论 D－丝氨酸的抗焦虑作用很可能与激活杏仁核区NMDA受体促进恐惧记忆消退有关。
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D-丝氨酸的氧化代谢途径与疾病关系的研究进展
D-丝氨酸( D-Ser)作为神经递质发挥重要作用的同时,其与氧化代谢酶D-氨基酸氧化酶(DAAO)具有细胞毒性,与癫痫、精神分裂症、老年痴呆症、抑郁症、焦虑症、成瘾等神经精神疾病的发生、发展有密切关系.本文将对D-Ser代谢途径及其与相关疾病的研究进展进行综述.
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伏隔核区D-丝氨酸促进可卡因诱导的SD大鼠条件性位置偏爱消退
目的：通过建立可卡因诱导的SD大鼠条件性位置偏爱模型，研究伏隔核区D-丝氨酸浓度变化，以及腹腔、伏隔核区注射D-丝氨酸对条件性位置偏爱消退的影响。方法：（1）建立可卡因诱导的条件性位置偏爱模型，使用高液相色谱分析技术研究伏隔核区D-丝氨酸浓度变化。（2）建立条件性位置偏爱模型，研究腹腔注射D-丝氨酸（100 mg／kg）对条件性位置偏爱消退训练的影响。（3）建立条件性位置偏爱模型，研究伏隔核区注射D-丝氨酸（5μg／侧）对条件性位置偏爱消退训练的影响。结果：（1）条件性位置偏爱SD 大鼠伏隔核区 D-丝氨酸浓度降低[条件性位置偏爱组（2．80±0．45）pmol／μg，对照组（4．21±0．68）pmol／μg，P ＝0．028]。（2）腹腔注射D-丝氨酸可促进条件性位置偏爱大鼠消退训练[条件性位置偏爱鼠腹腔注射D-丝氨酸组（426．8±42．1）s，条件性位置偏爱鼠腹腔注射生理盐水组（501．6±46．2）s，P ＝0．008]。（3）伏隔核区微量注射D-丝氨酸可促进条件性位置偏爱大鼠消退训练[条件性位置偏爱鼠微注射 D-丝氨酸组（471．2±38．5） s，条件性位置偏爱鼠微注射生理盐水组（496．1±40．8）s，P ＝0．006]。结论：D-丝氨酸可能是一种辅助认知行为疗法的治疗可卡因成瘾的有效药物。
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柱前手性衍生化-HPLC法测定人血浆和尿液中D-谷氨酸和D-丝氨酸的浓度
目的:建立手性分离D-谷氨酸和D-丝氨酸的方法,测定人血浆和尿液中D-谷氨酸和D-丝氨酸的浓度.方法:12对极性氨基酸标准液混合后,加入衍生化试剂邻苯二甲醛、N-乙酰-L-半胱氨酸衍生化后,采用高效液相色谱法进样测定.色谱柱为大连依利特HypersilC18,流动相为甲醇-50 mmol· L-1醋酸铵缓冲液(pH 6.0),梯度洗脱,流速为1.0 mL· min-1,柱温为室温,进样量为20 μL,荧光检测波长为350 nm(激发波长)、450 nm(发射波长).结果:D-谷氨酸、D-丝氨酸检测浓度分别在0.5～20、0.5～80nmol·L-1范围内线性关系良好,平均方法回收率分别为96.4％～103.6％、97.1％～100.5％,日内、日间RSD均＜8％.测得正常人血浆中D-谷氨酸和D-丝氨酸平均含量分别为(2.43±0.37)、( 1.07±0.11) nmol·mL-1,尿样中未能检测到2种D型氨基酸.结论:本研究建立的手性分离测定D-谷氨酸和D-丝氨酸的分析方法可行,可用于测定人血浆和尿液中二者的浓度.
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中脑导水管周围灰质 D-丝氨酸促进大鼠电针耐受
目的：观察大鼠中脑导水管周围灰质（PAG）中 D-丝氨酸（D-ser）在大鼠电针耐受形成和维持中的作用并探讨其初步的中枢神经机制。方法：SD 大鼠给予多次电针刺激后建立大鼠电针耐受模型；观察电针耐受大鼠机械痛阈（MWT）变化百分数的改变；ELISA 法检测大鼠在电针耐受前后 PAG 中 D-ser 水平变化；电针耐受大鼠 PAG 微量注射星形胶质细胞抑制剂－氟代柠檬酸（Fc）后给予电针刺激观察大鼠 MWT 变化百分数改变。结果：大鼠经多次电针刺激后，其 MWT 变化百分数逐渐降低伴 PAG 中 D-ser 水平逐渐升高；电针耐受大鼠给予 Fc 后再电针刺激，PAG 中 D-ser 水平下降，大鼠 MWT 变化百分数升高。结论：多次外周穴位电针刺激导致大鼠电针耐受形成，其机制与 PAG 中星形胶质细胞活化引起 D-ser 释放增加有关。
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D-丝氨酸对大鼠视皮层神经元突触后NMDA受体功能的调制作用
目的:观察在发育大鼠视皮层脑片标本上D-丝氨酸对大鼠视皮层神经元突触后NMDA受体功能是否具有调制作用.方法:应用脑片膜片钳全细胞记录技术,记录13-15 d SD大鼠视皮层Ⅱ/Ⅲ层椎体神经元的微小兴奋性突触后电流(mEPSCs),观察D-丝氨酸对mEPSCs的调制作用.结果:mEPSCs包含两种受体电流成分,即AMPA受体与NMDA受体电流成分;应用外源性D.丝氨酸(1,10和100μmol/L)均增强了mEPScs的NMDA受体电流成分(P<0.01),并呈现浓度依赖性,而应用NMDA受体阻断剂D-APV(50μmol/L)完全阻断这种增强效应.此外,D-丝氨酸没有影响mEPSCs的AMPA受体电流成分.结论:在大鼠视皮层Ⅱ/Ⅲ层锥体神经元上,突触后NMDA受体的甘氨酸结合位点是不饱和的,应用外源性D-丝氨酸可以增强NMDA受体功能,本研究为精神分裂等精神疾病的治疗提供有意义的资料.
