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神经调节蛋白-1的研究新进展
神经调节蛋白-1(NRG-1)可以通过旁分泌和自分泌的方式与其酪氨酸激酶受体结合,激活下游通路发挥一系列生物反应,还可以通过抑制交感神经兴奋来降低压力负荷从而改善心功能.近研究发现NRG-1对多功能干细胞分化有诱导作用;临床试验证实人类重组NRG-1可以降低N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)、再入院率和心衰发作次数.本文就NRG-1在心血管疾病领域的研究进展作一综述.
关键词： 神经调节蛋白1 受体蛋白质酪氨酸激酶类 干细胞 -
Nrg-1与放疗所致心脏损伤的关系
放疗所致心脏损伤是长期以来的研究热点,其临床表现多样,影响肿瘤病人生存率.神经调节蛋白-1(Nrg-1)在心脏中表达,并影响心脏细胞活性,近年来成为研究热点.本文就Nrg-1在心脏损伤中的作用及其与放疗所致的心脏损伤关系进行综述.
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NRG-1对急性心肌梗死大鼠梗死周边区心肌组织电传导速度及 CX43表达的影响
目的：探讨神经调节蛋白1（ NRG-1）对急性心肌梗死（ AMI ）大鼠梗死周边区心肌组织的电传导速度（ CV）及连接蛋白43（ CX43）表达的影响。方法将24只成年雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组和干预组，每组8只。模型组和干预组均结扎冠状动脉前室间支建立AMI模型，假手术组仅带线，不结扎。干预组于造模前30 min经鼠尾静脉注射重组人神经调节蛋白1（rhNRG-1）0．01μg／g。造模24 h后，通过微电极阵列电极在体记录模型组、干预组梗死周边区心肌组织和假手术组相对应部位心肌组织的场电位，采用Cardio2D软件分析CV，并采用Real-time PCR法检测心肌组织CX43 mRNA相对表达量。结果假手术组、模型组、干预组心肌组织CV分别为（817．17±143．72）、（451．13±167．52）、（871．47±156．14）mm／s，多组间比较，P＜0．05；假手术组和干预组均高于模型组，P均＜0．05；假手术组与干预组比较，P＞0．05。假手术组、模型组、干预组CX43 mRNA相对表达量分别为1．78±0．25、1．42±0．31、3．98±0．45，干预组高于假手术组和模型组，假手术组高于模型组， P 均＜0．05。结论 NRG-1可提高AMI大鼠梗死周边区心肌组织CV及CX43 mRNA表达，有利于稳定心电传导。
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精神分裂症模型大鼠神经调节蛋白1基因的表达分析
目的 探讨地卓西平马来酸盐( dizocilpine maleate,MK801)精神分裂症大鼠外周血淋巴细胞与中枢不同脑区神经调节蛋白1基因表达变化及中枢与外周表达的一致性.方法 30只成年雄性SD大鼠随机分为3组,实验组(按100 μl/20g体质量分别于右后侧腹腔注射0.6mg/kg剂量的MK-801,又称模型组)、对照组1(不做任何处理)和对照组2(注射等体积生理盐水),每组各10只,应用半定量RT-PCR方法测定3组外周血及中枢前额叶区Nrg1mRNA表达水平,应用免疫组织化学方法测定中枢前额叶区、齿状回区及海马区Nrg1蛋白表达水平.结果 3组大鼠中枢及外周Nrg1mRNA表达均差异有显著性(中枢F=9.141,P=0.001；外周F=8.389,P=0.001),模型组(中枢:2.08 ±0.64；外周:1.43 ±0.46)高于两对照组(对照组1:中枢1.17 ±0.42,外周0.78±0.39;对照组2:中枢1.31±0.44,外周0.79±0.37),两对照组间差异无显著性；30只大鼠自身中枢与外周Nrg1 mRNA表达量存在正相关关系(r=0.597,P=0.000)；3组间前额叶区、齿状回区及海马区Nrg1蛋白表达差异有统计学意义(F值分别是:7.275,21.50,4.619；P值分别是:0.003,0.000,0.019),模型组(分别为7.71±2.55、11.67±1.83和10.18±2.08)高于两对照组(对照组1:4.89±1.06、7.53±1.14和7.10±2.52；对照组2:5.31±1.39、8.10±1.60和7.81±2.50),两对照组间差异无显著性.结论 MK801可以影响Nrg1基因表达变化,MK801精神分裂症动物模型Nrg1基因mRNA和蛋白表达水平升高,中枢与外周表达存在一致性改变.
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人参皂苷Rg1对帕金森病小鼠中脑黑质神经调节蛋白1-ErbB4信号通路活性的影响
目的 探讨人参皂苷Rg1对帕金森病(PD)小鼠中脑黑质中神经调节蛋白1(NRG1)-ErbB4信号通路活性的影响.方法 将40只C57BL/6小鼠随机分为生理盐水对照组、1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)模型组、MPTP+ Rg1组、MPTP+ Rg1+N-[2-(P-溴苯丙烯盐基氨基)乙基]-5-异喹啉磺酰胺(H89)组.在注射MPTP前3d,生理盐水对照组、MPTP模型组小鼠腹腔注射生理盐水1 mL·kg-1 ·d-1,MPTP+ Rg1组、MPTP+ Rg1+ H89组小鼠腹腔注射人参皂苷Rg1 10 mg·kg-1·d-1,连续4d,第4天在注射完人参皂苷2h后,MPTP模型组、MPTP+ Rg1组、MPTP+ Rg1+ H89组小鼠腹腔注射MPTP 20 mg · kg-1,均注射4次,每次间隔2h,而MPTP+ Rg1+ H89组在首次注射MPTP前30 min腹腔注射H89 1 mg·kg-1.药物注射后连续7d观察小鼠行为学变化,采用反转录多聚酶链反应(RT-PCR)检测小鼠中脑黑质中Nrg1与ErbB4基因的mRNA表达情况,采用Western blot检测NRG1受体ErbB4蛋白及磷酸化ErbB4(p-ErbB4)蛋白的表达及其磷酸化水平.结果 MPTP模型组小鼠中脑黑质内Nrg1基因mRNA表达水平低于生理盐水对照组(P=0.007 9)和MPTP+ Rg1组(P=0.004 9);MPTP+ Rg1+ H89组与MPTP模型组相比,Nrg1 mRNA表达水平差异无统计学意义(P=0.151 3);MPTP+ Rg1+ H89组与MPTP+Rg1组比较,小鼠中脑黑质内Nrg1 mRNA表达水平降低(P =0.049 3).MPTP模型组小鼠中脑黑质内的Nrg1-type 1/Ⅱ的mRNA表达水平显著低于生理盐水对照组(P =0.001 9)和MPTP+ Rg1组(P=0.043 2);MPTP+ Rg1+ H89组与MPTP模型组小鼠中脑黑质内Nrg1-type 1/ⅡmRNA表达水平比较差异无统计学意义(P=0.688 5);MPTP+ Rg1+ H89组与MPTP+Rg1组比较,小鼠中脑黑质内Nrg1-type 1/Ⅱ mRNA表达显著下降(P =0.029 4).与生理盐水对照组相比,Nrg1-type Ⅲ mRNA在MPTP组略有降低,但差异无统计学意义(P =0.290 8);与MPTP模型组比较,MPTP+ Rg1组小鼠中脑黑质内Nrg1-type Ⅲ mRNA表达升高(P =0.041 9),MPTP+ Rg1+ H89组小鼠黑质Nrg1-type Ⅲ mRNA表达降低(P=0.728 9);MPTP+ Rg1+H89组与MPTTP+Rg1组小鼠黑质Nrg1-type Ⅲ mRNA表达比较差异无统计学意义(P=0.164 2).生理盐水对照组、MPTP模型组、MPTP+ Rg1组、MPTP+ Rg1+ H89组小鼠黑质ErbB4mRNA表达水平比较差异均无统计学意义(P =0.531 8).各组小鼠中脑黑质内ErbB4蛋白表达水平比较差异均无统计学意义(P=0.800 5);MPTP模型组小鼠黑质内p-ErbB4蛋白表达水平低于生理盐水对照组(P =0.013 4)和MPTP+ Rg1组(P=0.019 9);MPTP+ Rg1+H89组p-ErbB4蛋白表达水平低于MPTP+ Rg1组(P =0.047 8);MPTP+ Rg1+H89组与MPTP模型组p-ErbB4表达水平比较差异无统计学意义(P =0.887 7).结论 PD小鼠脑内的NRG1基因表达及其ErbB4受体的活性降低,而人参皂苷Rg1可能通过增强小鼠中脑黑质NRG1-ErbB4的通路活性而改善PD的症状.
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神经调节蛋白-1对急性心肌梗死大鼠心电生理的影响
目的 探讨神经调节蛋白1(NRG-1)对心肌梗死(简称心梗)大鼠心脏在体电生理影响.方法 将24只成年SD大鼠随机分为假手术组、心梗组、NRG-1预处理组(预处理组),每组8只,通过结扎冠状动脉前降支建立急性心梗模型.假手术组仅开胸,不结扎冠状动脉,心梗组建立心梗模型,不给药.预处理组于建立心梗模型前30min经鼠尾静脉注射重组人神经调节蛋白1(rhNRG-1)0.01 μg/g.开胸或造模24 h后,运用微电极阵列技术(MEA)记录心肌梗死区、周边区、正常区心外膜场电位(FP),设定观察FP相关指标ISI、FPD FPrise、FPmin、FP-max.结果 与假手术组相比,ISI在心梗组三个区(梗死区、周边区、正常区)、预处理组正常区明显减小;FPD在心梗组三个区明显减小;FPrise在心梗组三个区明显减小;FPmin幅值在心梗组正常区明显增大;FPmax幅值在心梗组三个区和预处理组梗死区、周边区明显减小.与心梗组比较,ISI在预处理组三个区明显增大;FPD在预处理组梗死区、周边区明显增大;FPrise在预处理组梗死区明显增大;FPmin幅值在预处理组正常区明显减小;FPmax幅值在预处理组正常区明显增大(P均＜0.05).结论 NRG-1改变心梗急性期心肌电生理特性,使梗死区、周边区场电位接近正常区电活动.
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神经调节蛋白1在恶性肿瘤中的研究进展
神经调节蛋白1(NRG1)是一类重要的信号蛋白,隶属于表皮生长因子(EGF)家族,其在多种组织中表达,可作为配体结合并活化受体酪氨酸激酶家族(ErbBs)成员,介导细胞间多种信号转导.国内外多项研究表明,NRG1与肿瘤的多种病理过程相关.现对NRG1在恶性肿瘤发生发展中的作用及机制进行综述.
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神经调节蛋白1在食管癌中的表达及临床意义
目的 探讨神经调节蛋白1(neureglin1,NRG1)在食管癌组织中的表达,并分析其与临床病理特征之间的关系.方法 采用免疫印迹(Western Blot)、实时荧光定量聚合酶链式反应(real-time PCR)检测食管癌及正常食管组织中NRG1在蛋白水平及核酸水平的表达,采用免疫组化(ICH)SP法检测NRG1在食管癌组织中的表达强度,并分析NRG1的表达和临床特征之间的关系.结果 在蛋白水平,NRG1在食管癌组织中的表达均低于正常食管组织(P<0.05),在核酸水平也显示该趋势(P<0.05),且表达与患者的性别和肿瘤分化程度相关(P均<0.05),与年龄、吸烟、饮酒、淋巴结转移、TNM分期无相关性(P>0.05).结论 食管癌的发生及恶性程度可能与NRG1的表达相关,NRG1有可能成为食管癌治疗的新的有效靶点.
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神经调节蛋白1与卡托普利单用及联合应用对改善大鼠心功能及抑制心肌细胞凋亡的效果及机制
目的 分析神经调节蛋白1(NRG-1)与卡托普利单独应用或联合应用对抑制心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡以及改善心功能的作用机制.方法 将100只清洁级SD大鼠利用区组随机化原则分为NRG-1组、卡托普利组、联合用药组、伪手术组及对照组,除伪手术组实施主动脉-腔静脉穿刺手术外,其余四组在穿刺手术基础上造瘘制备成心力衰竭大鼠模型,NRG-1组和卡托普利组术后分别给予NRG-1、卡托普利治疗,联合用药组给予NRG-1和卡托普利联合治疗,分析比较不同用药方案对大鼠心肌细胞凋亡率的抑制与心功能改善效果.结果 术后8周,与伪手术组比较,对照组出现心功能指标下降、血浆BNP浓度升高、血流动力学指标改变、心肌肥厚程度增加、心肌细胞凋亡指数升高(P＜0.05);与对照组比较,NRG-1组、卡托普利组和联合用药组在治疗8周后心功能、血浆BNP、血流动力学、心肌肥厚程度、心肌细胞凋亡指数均明显改善(P＜0.05),且NRG-1组血浆BNP、心肌细胞凋亡指数的改善效果明显优于卡托普利组(P＜0.05),而联合用药组上述各指标的改善效果更优于卡托普利组、NRG-1组(P＜0.05).结论 NRG-1与卡托普利应用于心力衰竭治疗时,均能有效抑制心肌细胞凋亡、改善心功能,而两药联合治疗会进一步提升其疗效.
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多柔比星对大鼠抑郁样行为及海马内NRG1/ErbB信号通路的影响
目的 考察多柔比星对中枢神经系统的致抑郁作用,并探究其潜在的毒性作用机制.方法 SD大鼠随机分为3组:对照组、多柔比星短期给药组(DoxS)、多柔比星长期给药组(DoxL).DoxS组腹腔注射DOX(2.5 mg·kg-1),2d1次,共3次;DoxL组腹腔注射DOX (2.5 mg·kg-1),2d1次,共7次;对照组给予相同体积的生理盐水.同时检测给药前后体重变化、糖水偏好度,考察强迫游泳行为学,PCR和免疫印迹方法对NRG 1/ErbB通路mRNA及相关蛋白水平,及下游信号通路Akt、ERK蛋白水平进行检测.结果 DoxS组大鼠糖水偏好度及强迫游泳不动时间与对照组相比无明显差别,短期给予多柔比星增加了NRG 1/ErbB mRNA及相关蛋白磷酸化的表达;DoxL组大鼠表现出较低的糖水偏好度及增加的强迫游泳不动时间,长期给予多柔比星降低NRG1/ErbB mRNA及相关蛋白磷酸化水平.结论 短期给予多柔比星代偿性的激活了NRG1/ErbB通路,而长期给予多柔比星则会抑制该通路并诱导大鼠抑郁样行为,这些证据表明多柔比星对NRG 1/ErbB通路的抑制作用与其神经毒性有关.
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两种抗精神病药物对首发精神分裂症的疗效及对NSE、NRG1 水平的影响
目的:探讨利培酮和齐拉西酮对首发精神分裂症患者的治疗效果及对神经调节蛋白1(NRG1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平的影响.方法:选取2014年4月～2016年4月在我院确诊的98例首发精神分裂症患者,采用前瞻性随机研究方法分为利培酮组、齐拉西酮组各49例,对比两组治疗效果及对治疗前后的NRG1、NSE水平.结果:治疗4周、8周后,两组患者PANSS总分、阳性症状量表、一般精神病理症状评分差异均无统计学意义,齐拉西酮组的阴性症状量表评分低于利培酮组;治疗4周、8周后,两组患者的PANSS总分、阳性症状量表、阴性症状量表、一般精神病理症状评分较本组治疗前均显著的降低;治疗8周后,两组患者的NRG1水平较治疗前显著的升高,NSE水平较治疗前显著的降低;治疗过程中,齐拉西酮组的泌乳、月经改变发生率均低于利培酮作用.结论:齐拉西酮能尽快缓解首发精神分裂症患者的阴性症状、同时对患者的内分泌功能影响较小.
关键词： 利培酮 齐拉西酮 精神分裂症 神经调节蛋白1 神经元特异性烯醇化酶 -
Fmr1基因敲除小鼠脑组织神经调节蛋白1表达的改变及其意义
目的 明确神经调节蛋白1 (NRG1)在Fmr1基因敲除(KO)小鼠中的变化,探讨其在脆性X综合征发病机制中的作用. 方法 应用免疫组织化学染色法检测FVB近交系雄性2周龄Fmr1 KO小鼠(KO2w)、4周龄Fmr1 KO小鼠(KO4w)和同龄野生型(WT)小鼠大脑皮层及海马CA1区、CA3区、齿状回中神经调节蛋白1的阳性神经元的数量；Western blotting检测上述小鼠大脑皮层和海马组织NRG1蛋白的含量. 结果 与同龄WT小鼠相比,KO2w、KO4w小鼠大脑皮层、海马CA1和CA3区NRG1阳性神经元的数量明显减少,在海马齿状回却明显增多,差异均有统计学意义(P＜0.05)；KO2w、KO4w小鼠大脑皮层、海马中NRG1含量(相对分子质量为55 000亚型)分别较同龄的WT小鼠明显减少,差异亦有统计学意义(P＜0.05). 结论 Fmr1 KO小鼠大脑皮层和海马组织NRG1阳性神经元及NRG1蛋白表达明显减少,NRG1可能参与脆性X综合征发病机制.
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神经调节蛋白-1对急性心肌梗死大鼠心功能和循环RAS活性的影响
目的:观察神经调节蛋白-1(NRG-1)对急性心肌梗死(AMI)大鼠心室重构、心功能和循环肾素 血管紧张素系统(RAS)的影响.方法:将成年雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、NRG-1组.模型组和NRG-1组结扎冠状动脉左前降支建立AMI大鼠模型,假手术组只开胸不结扎.造模成功后2h内,NRG-1组经尾静脉注射NRG-1(10 μg/kg),假手术组和模型组尾静脉注射等量生理盐水,连续7d.用MPA心功能分析系统测定左室收缩压(LVSP)、左室舒张末期压(LVEDP)、左室压力上升的大变化速率(+dp/dtmax)、左室压力下降的大变化速率(-dp/dtmax),苏木精-伊红(HE)染色和Masson染色观察心肌组织形态学改变,计算心肌胶原容积分数(CVF),酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测大鼠血清血管紧张素(Ang)Ⅰ、AngⅡ水平.结果:与假手术组相比,模型组LVSP、-dp/dtmax降低,LVEDP升高,出现严重心肌纤维化及炎症程度评分、CVF和血清AngⅠ、AngⅡ浓度明显升高,差异均有统计学意义(P≥0.05或P＜0.01).与模型组比较,NRG-1组大鼠LVSP、-dp/出dtmax显著升高(P＜0.05或P＜0.01),LVEDP显著降低(P≥0.01),心肌纤维化明显减轻,CVF、AngⅠ、AngⅡ浓度明显降低(P≥0.05或P＜0.01).结论:NRG-1可通过抑制循环RAS活性抑制AMI大鼠心室重构,改善心功能.
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温胆汤对精神分裂症大鼠海马组织NRG1、ErbB4mRNA表达及其行为学的影响
目的:研究温胆汤对精神分裂症模型大鼠行为学及其海马组织神经调节蛋白1(NRG1)、ErbB4 mRNA表达的影响.方法:将60只大鼠随机分为6组,即正常组、模型组、氯氮平20 mg/kg组、温胆汤40g/kg组、温胆汤20g/kg组、温胆汤10g/kg组.正常组和模型组分别ig生理盐水20 ml/kg,氯氮平20 mg/kg组ig氯氮平原药20 mg/kg,温胆汤40、20、10g/kg组分别ig温胆汤生药40,20,10 g/kg,1次/d,共21 d.在末次给药2h后,除正常组外,其余各组一次性ip MK-801 0.6 mg/kg,以诱发精神分裂症模型,造模后,观察并记录各组大鼠的行为学改变,观察3d后,处死并取海马组织检测,观察大鼠的行为学改变,并做刻板行为和共济失调评分;RT-PCR检测大鼠海马组织NRG1、ErbB4 mRNA表达.结果:与正常组比较,模型组大鼠刻板行为和共济失调评分明显升高;其海马组织NRG1、ErbB4 mRNA的表达也明显升高.与模型组比较,温胆汤40、20、10 g/kg组均能明显降低大鼠刻板行为和共济失调评分;也能明显降低海马组织NRG1、ErbB4 mRNA的表达.结论:温胆汤通过降低精神分裂症易感基因NRG1及其受体ErbB4蛋白的表达,改善了大鼠的行为学改变,从而防治精神分裂症.
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温胆汤对精神分裂症模型大鼠海马组织NRG1、ErbB4蛋白表达的影响
目的:研究温胆汤对精神分裂症模型鼠海马组织神经调节蛋白1 (NRG1)、ErbB4蛋白表达的影响.方法:将50只大鼠随机分为5组,即正常组、模型组、温胆汤40g/kg组、温胆汤20g/kg组、温胆汤10g/kg组.正常组和模型组分别用20 ml/kg的生理盐水ig,温胆汤按40,20,10 g/kg ig 20 ml/kg,1次/d,共21 d.在后1次ig给药2h后,分别对模型组及温胆汤组1次性ip MK-801 0.6 mg/kg以诱发精神分裂症模型,正常组ip给予等容积的生理盐水.造模后观察并记录各组大鼠的行为学改变,5d后,处死并取其海马组织待测.选用MORRIS水迷宫测试大鼠学习记忆功能,免疫组化检测海马组织NRG1活性的表达,Westem blot测定海马组织NRG1、ErbB4蛋白表达.结果:与正常组比较,模型组大鼠在造模后第2、第3天定位航行实验平均逃避潜伏期明显延长,空间探索实验穿越原平台位置次数和原平台位置所在象限停留时间减少;海马组织NRG1活性表达和NRG1、ErbB4蛋白表达水平显著升高.与模型组比较,温胆汤40、20、10 g/kg组均能降低定位航行实验平均逃避潜伏期,温胆汤40、20 g/kg组明显降低海马组织NRG1活性表达,温胆汤40、20、10 g/kg组能降低NRG1、ErbB4蛋白表达水平;温胆汤40、20 g/kg组增加空间探索实验穿越原平台位置次数和原平台位置所在象限停留时间.结论:温胆汤通过降低精神分裂症易感基因NRG1及其受体ErbB4蛋白的表达,改善大鼠的学习记忆功能,从而防治精神分裂症.
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神经生长因子对兔视神经挫伤修复的影响
目的:研究神经生长因子(NGF)对成年兔视神经(ON)挫伤后修复的影响.方法:通过逐级暴露钝性分离钳夹视神经法建立兔视神经挫伤模型,并向玻璃体腔内注入NGF-β1μg(右眼,治疗组),或磷酸盐缓冲液(PBS)0.1ml(左眼,对照组).挫伤后2周、4周时分别用光镜、电镜和TUNEL技术观察视网膜神经节细胞(RGCs)、视网膜神经纤维层和视神经的改变并作视神经纤维计数.结果:兔视神经挫伤可使RGCs数量减少,表现出细胞坏死、凋亡的特征.视神经病理改变主要是轴突较正常稀疏,部分轴突明显肿胀、空泡变性,轴突与髓鞘间有腔隙形成,髓鞘结构紊乱,出现板层分离.NGF治疗组与对照组相比,前者RGCs、视神经纤维的退变较轻,数量较多,神经纤维有再生现象.同时发现治疗组4周比2周的神经纤维计数明显减少.结论:NGF能够在一定程度上防止轴突的变性坏死,从而阻断因轴突变性而激发RGCs死亡,并促进视神经纤维的再生.
