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过敏性哮喘病理生理学机制研究进展
过敏性哮喘是IgE依赖的一类特殊的炎症疾病,具有反复发作性、气流受限和气道反应性增高的特点[1].除了遗传因素外,过敏原、呼吸道刺激物、呼吸道病毒感染和职业性暴露,都会通过不同的途径导致相同的结果:多细胞性的炎症、强烈的支气管反应和气道阻塞等.在过去的25 a里,哮喘的病理含义一直在随着复杂技术的使用和临床实践而完善,本文对哮喘发病过程中的病理生理机制予综述如下.
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过氧亚硝基阴离子致豚鼠气道反应性增高的实验研究
目的探讨过氧亚硝基阴离子(ONOO-)在气道上皮细胞损伤致气道高反应性中的作用.方法以离体豚鼠气管条建立组织胺累积-浓度反应曲线,电镜观察气道上皮细胞的形态学变化.结果豚鼠气管条与ONOO-孵育后,气管条的反应性增高,同时电镜观察有气道上皮细胞损伤脱落.结论 ONOO-参与了气道上皮细胞的损伤,并导致了气道高反应性的形成.
关键词： 哮喘/病理生理学 气道高反应性/化学诱导 硝酸盐类/代谢 豚鼠 -
CRTH2受体拮抗剂缓解大鼠哮喘模型气道炎症
目的:通过对大鼠哮喘模型嗜酸性粒细胞(EOS)上DP1/CRTH2受体及细胞因子变化的分析,研究DP1/CRTH2拮抗剂对大鼠哮喘模型气道炎症的影响和机制.方法:40只雄性SD清洁级大鼠,随机分为正常对照组、哮喘组、CRTH2拮抗剂BAYu3405应用组、DP1受体拮抗剂BWA868C应用组,每组10只.用卵白蛋白(OVA)雾化诱喘.放射配体分析其外周血EOS上的PGD_(2)受体;ELISA测定大鼠血中IL-4和IL-5及IFN-γ水平;肺组织病理切片,HE染色镜检.结果:CRTH2拮抗剂BAYu3405应用组大鼠支气管壁EOS浸润显著减少,血清IFN-γ水平显著增高,(IL-4)、IL-5水平显著低于哮喘组和DP1受体拮抗剂BWA868C应用组(P<0.01);在肺泡灌洗液中EOS计数较哮喘组和DP1受体拮抗剂BWA868C应用组显著减少(P<0.01),外周血EOS计数与哮喘组和DP1受体拮抗剂BWA868C应用组相似,较正常对照组显著增加(P<0.01).与正常对照组相比,哮喘组、CRTH2拮抗剂BAYu3405应用组和DP1受体拮抗剂BWA868C应用组外周血EOS上DP总结合和CRTH2受体结合容量显著增加(P<0.01),DP1无显著性差异(P>0.05).结论:CRTH2受体(DP2)拮抗剂能缓解大鼠哮喘模型气道炎症,减少气道中EOS浸润,可能与CRTH2受体拮抗剂能通过拮抗EOS上增高的CRTH2结合容量,降低IL-4、IL-5和增高IFN-γ水平有关,DP1拮抗剂BWA868C对大鼠哮喘模型气道炎症无显著改善作用.
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利用抑制性消减杂交技术筛选大鼠哮喘相关基因
目的:利用哮喘大鼠模型筛选与哮喘发病相关的差异性表达基因.方法:采用抑制性消减杂交技术,以哮喘大鼠肺组织总RNA为检验子,对照大鼠肺组织总RNA为驱赶子,将消减杂交获得的DNA片断与pGEM-T Easy Vector连接,构建cDNA文库后,转化大肠杆菌DH5α,筛选阳性克隆.将获得的阳性克隆插入片段进行测序分析,测序结果与GenBank数据库中cDNA和EST序列进行相似性比对,获得差异性表达基因的信息.结果:扩增消减cDNA文库获得300余个白色克隆,随即挑选36个测序,除去重复序列,结果中含有已知的基因4 个,ESTs 2个及与任何序列无同源性的新基因片段3个.结论:成功构建了哮喘大鼠肺脏差异性表达基因的正向消减cDNA文库,筛选出数个与哮喘相关的差异表达基因.
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中性粒细胞在哮喘中作用的研究进展
哮喘是一种常见的具有异质性的慢性呼吸道疾病。近年来研究发现，在急性哮喘、持续性哮喘特别是一些糖皮质激素治疗无效的哮喘亚型中，中性粒细胞引起的气道炎症起主导作用。中性粒细胞在哮喘中的作用比较复杂，它可以通过释放一系列的细胞因子及炎症介质参与哮喘的病理过程。大量证据表明，中性粒细胞气道炎症是由辅助性T细胞（ Th）17细胞和Th1细胞所调控，而不依赖于Th2细胞。现就中性粒细胞在哮喘中的作用，以及针对中性粒细胞性哮喘在新型小分子药物和生物制剂领域的治疗方法的研究进展加以综述。
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哮喘患者的气道炎症表型及临床特征研究
[目的]分析哮喘患者的气道炎症表型分布及其临床特征.[方法]选取2012年1月至2015年8月本院收治的417例支气管哮喘患者为研究对象,其中,43例患者符合重症哮喘标准,374例为普通哮喘.比较不同程度哮喘患者的气道炎症分型、呼出气一氧化氮(FeNO)测定和肺功能特征.[结果]①两组患者的年龄、体质量指数(BMI)和诱导痰嗜中性粒细胞比较差异无统计学意义(P＞0.05).两组的一秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC),诱导痰嗜酸粒细胞和FeNO比较,差异有统计学意义(P＜0.05).②两组的不同表型构成比较,差异无统计学意义(P＞0.05),表型排序均为:嗜酸粒细胞型、混合细胞型、嗜中性粒细胞型、寡细胞型.③重症哮喘不同气道炎症表型的哮喘患者,FeNO、FEV1/FVC(％)和FEV1均具有统计学意义(P＜0.05),嗜中性粒细胞型是肺功能损害严重的重症哮喘表型.[结论]嗜酸性粒细胞型是哮喘常见的气道炎症表型,在重症哮喘患者中,嗜中性粒细胞型的肺功能差.
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支气管哮喘患者气道黏膜中肥大细胞雌激素受体表达变化的研究
目的 探讨雌激素受体在女性支气管哮喘患者气道黏膜肥大细胞中表达水平的变化.方法 12例女性支气管哮喘患者和9例对照亚急性或慢性咳嗽女性患者,经纤维支气管镜取3级支气管黏膜组织,采用抗人肥大细胞类胰酶单克隆抗体标记肥大细胞,抗人雌激素受体(ER)单克隆抗体检测ER的表达,同时采用双标免疫染色对ER在肥大细胞中的表达进行定位分析.结果 女性支气管哮喘患者气道黏膜中肥大细胞和雌激素受体阳性细胞数明显高于对照组(P<0.01),雌激素受体阳性细胞在形态学上与肥大细胞相似;而且雌激素受体阳性细胞与肥大细胞的位置相吻合.结论 提示雌激素可能通过气道黏膜中的肥大细胞雌激素受体表达的变化参与了女性患者哮喘发病机制中的作用过程.
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CD4~+ CD25~+调节性T细胞对哮喘大鼠气道炎症的影响
目的 观察CD4~+CD25~+调节性T细胞(CD4~+CD25~+Treg)对哮喘大鼠气道炎症的影响.方法 将卵白蛋白(OVA)免疫耐受大鼠CD4+CD25~+Treg细胞过继转移给哮喘大鼠,然后观察支气管肺泡灌洗液(BALF)中细胞计数及分类,ELISA检测BALF中IL-4、IL-5和IFN-γ及血清OVA特异性IgE含量,HE染色观察肺组织的病理改变.结果 与哮喘组比较,过继转移CD4~+CD25~+ Treg细胞后哮喘大鼠BALF中细胞总数、中性粒细胞和淋巴细胞百分率降低(P＜0.05),嗜酸性粒细胞(Eos)百分率明显降低(P＜0.01);BALF中IL-4和IL-5含量明显降低,IFN-γ含量明显升高,血清OVA特异性IgE含量明显降低(P＜0.05);气道炎症明显减轻.结论 过继转移OVA免疫耐受大鼠CD4~+CD25~+ Treg细胞可以明显抑制哮喘的慢性气道炎症.
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穿孔素在支气管哮喘患儿外周血NK细胞中的表达及意义
目的 探讨穿孔素在支气管哮喘患儿外周血NK细胞中的表达及其在发病机制中的意义.方法 选取本院2007年1月～6月儿童哮喘专科患儿121例.其中哮喘发作组58例,哮喘缓解组63例;另选择正常对照组29例,通过流式细胞仪采用CellQuest软件分析获取标本中CD3-/CD56+CD16+淋巴细胞(NK细胞)上穿孔素的平均荧光强度.结果 哮喘发作组、哮喘缓解组和正常对照组NK细胞穿孔素平均荧光强度分别为229.45±178.96、144.11±69.6和39.38±12.78,哮喘发作组、缓解组和正常对照组分别比较,差异均有统计学意义(P＜0.01);哮喘发作组与哮喘缓解组之间比较差异有统计学意义(P＜0.05).结论 NK细胞穿孔素的高表达在儿童支气管哮喘发病中起一定作用.
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地塞米松雾化吸入对哮喘患者诱导痰液中ECP、TNF-α、sIL-2R水平的影响
目的:诱导测定哮喘患者痰液ECP、TNF-α、slL-2R水平,评价吸入地塞米松防治哮喘的作用.方法:采用酶联免疫法及荧光免疫法对40例轻中度哮喘患者在吸入激素前后测定痰液中嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、可溶性白细胞介素2受体(slL-2R)水平.结果:吸入激素后诱导痰液ECP水平由300±122μg/L降至146±96μg/L、TNF-α由280±135ng/L降至132±53ng/L、slL-2R由497±136kU/L降至328±97kU/L.哮喘患者吸入激素前ECP与TNF-α,slL-2R均呈显著正相关(r＝0.58,0.62,P＜0.05).吸入激素后各指标间无显著相关性.结论:吸入激素后哮喘患者诱导痰液中ECP、TNF-α、slL-2R浓度比吸入激素前明显降低.吸入激素可明显抑制气道炎性反应,其作用机制可能与抗炎作用有关.
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糖皮质激素对支气管哮喘患者嗜酸性粒细胞趋化因子作用临床探讨
目的:探讨糖皮质激素对支气管哮喘患者血清、痰液中嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)表达量的影响及其临床意义.方法:选取哮喘急性发作患者30例作为观察组,随机选取10名健康对照.通过对观察组用药前、后以及健康对照组所采集的血清以及诱导痰液上清中的嗜酸性粒细胞中趋化因子进行检测,并与哮喘患者肺功能进行相关性分析.结果:哮喘急性发作组,血清以及诱导痰液中eotaxin表达水平明显高于健康对照组,使用糖皮质激素控制症状后,eotaxin显著性下降,用药前后比较差异有显著性.哮喘发作组血清eotaxin浓度与FEV1%相关系数为r=-0.51127,两者呈现负相关.痰液eotaxin浓度与FEV1%相关系数为r=-0.4276,两者呈现负相关.结论:经糖皮质激素治疗后,哮喘患者eotaxin指标明显下降,eotaxin与FEV1%呈负相关,说明糖皮质激素控制哮喘炎症反应的机制,可能与eotaxin下降有关,从而起到治疗哮喘的作用.
关键词： 哮喘/病理生理学 糖皮质激素类/药物作用 趋化因子 嗜酸细胞/分析 -
诱导痰中炎性细胞及细胞因子在哮喘患者发病中的作用
目的:探讨白细胞介素13(IL-13)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)在哮喘中的发病机制以及诊疗意义.方法:采用酶联免疫吸附法(ELASE)测定33例哮喘患者诱导痰的上清液及血清中IL-13、TNF-α,同时用肺功能仪测定FEV1%pre及计数痰涂片中嗜酸粒细胞,与20例健康对照者的结果进行比较,同时分析IL-13、TNF-α与痰炎症细胞及FEV1%pre的关系.结果:①哮喘组痰LogIL-13的浓度2.09±0.25pg/ml、嗜酸粒细胞/白细胞%(EOS/Leu%)15.8±5.7 %、痰TNF-α浓度58.38±13.28pg/ml高于对照组的LogIL-13的浓度1.71±0.19pg/ml、EOS/Leu%1.6±0.4%和TNF-α浓度15.20±4.99 pg/ml,有显著性差异;②哮喘组痰IL-13浓度与痰内EOS/Leu%呈正相关(r =0.823,P= 0.000),与FEV1%pre呈负相关(r =-0.752,P= 0.000).结论:哮喘发作时IL-13、TNF-α浓度及嗜酸粒细胞明显增高,提示IL-13可能通过对嗜酸粒细胞的调节从而参与哮喘的发病过程,同时IL-13参与哮喘呼吸道炎症及其呼吸道高反应性的发生机制.
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支气管哮喘患儿流速-容量曲线指标的动态观察
目的:动态观察支气管哮喘患儿流速-容量曲线吸气、呼气指标在哮喘发作,支气管舒张试验和6min跑步试验时的改变并探讨其演变规律.方法: 将279例哮喘发作期患儿按年龄分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组,根据轻中重呼吸道阻塞分3组分别与正常对照组比较.100例阻塞性通气障碍患儿进行支气管舒张试验阳性;78例哮喘缓解期患儿6min跑步试验阳性并小呼吸道阻塞进行前后流速-容量曲线指标的比较.主要测定指标:PEF、PIF、FEV1、FIV1、FEF50、FIF50.结果:哮喘发作期患儿各项指标随病情程度加重而下降.舒张试验和跑步试验前后比较PEF、FEV1、FEF50均有显著性差异(P＜0.01).FEF50/ FIF50比值明显下降,舒张试验后上升,跑步试验后下降.结论:哮喘儿童流速-容量曲线指标可反映呼吸道阻塞的可逆性及易变性.PEF、FEV1、FEF50是观察呼吸道可逆性及反应性较敏感的指标;FEF50/ FIF50比值可反映呼吸道病变的程度,吸气指标对监测哮喘患儿呼吸道功能有积极意义.
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脉冲震荡检测儿童肺功能283例分析
采用IOS肺功能仪对哮喘发作组71例、哮喘缓解组92例和正常对照组120例儿童进行肺功能测定,每组之间比较5Hz时,20Hz时的气道阻力(R5、R20)、弹性阻力(X5)、和共振频率(Fres),对其中气道阻力增高者加做支气管扩张试验.结果:哮喘发作组R5、R20、X5、Fres均高于对照组,两组比较差异有显著意义(P均＜0.01).哮喘缓解组与发作组比较已有显著改善(P＜0.01).对气道阻力增高者,做支气管扩张试验,其中32例阳性,结合临床明确哮喘诊断.提示:脉冲震荡检测可做为儿童肺功能和儿童哮喘诊断治疗监测的方法.
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肥大细胞在实验性哮喘小鼠气道高反应性中的作用
目的:研究肥大细胞在实验性哮喘小鼠气道病理生理改变过程中的作用.方法:遗传性肥大细胞缺失W/Wv小鼠、正常同源基因+/+小鼠和培养骨髓肥大细胞重建的W/Wv小鼠分设对照组和实验组;实验组小鼠用10μg OVA两次致敏,17d后用1%OVA气道激发,隔天1次,共3次;第22天时检测其气道反应性,后取材观察其肺组织中肥大细胞数量、和肺组织的病理改变.结果:OVA致敏和激发可引起+/+小鼠和肥大细胞重建的W/Wv小鼠气道反应性增强,肺组织中肥大细胞数量明显增加,肺组织炎性病理改变明显;而OVA致敏和激发的W/Wv小鼠的上述指标改变不明显.结论:肥大细胞参与了OVA诱导的小鼠气道高反应性、肺组织炎症细胞浸润过程.
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3～6岁哮喘患儿肺功能观察
应用Master screen IOS肺功能仪对60例哮喘儿童治疗前与治疗3个月后各测定1次肺功能.结果:60例哮喘患儿均在3个月内未再复发,治疗后R5降低,FVC、FEV1、PEF、FEF25、FEF50、FEF75、MMEF75/25均明显增加.提示:哮喘发作组气道阻力增高,肺通气功能受阻,而气道阻塞具有可逆性;肺功能的测定对儿童哮喘的早期诊断与治疗有重要价值.
