2型糖尿病患者血糖波动致动脉粥样硬化发病机制研究进展

全球目前有超过1.5亿糖尿病患者，到2025年这个数字将增加一倍，血糖及并发症控制是世界性的公共问题。动脉粥样硬化是其主要并发症之一，其与血糖波动的关系逐渐受到重视。血糖波动是进餐、药物和受损胰岛功能共同作用的结果，是指围绕血糖均值上、下行双向的急性波动，包括餐后高血糖和多种原因引起的低血糖［1］。越来越多的研究证实与持续性高血糖相比，波动性高血糖与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者动脉粥样硬化关系更密切。

血清淀粉样蛋白A-siRNA沉默对波动性高血糖培养下肾小球系膜细胞分泌细胞外基质及炎症因子的影响

目的 研究SAA-siRNA沉默对波动性高糖培养下人肾小球系膜细胞(HMCs)炎症反应及细胞外基质(ECM)的影响,探讨波动性高糖与糖尿病慢性肾脏疾病(CKD)的关系及血清淀粉样蛋白A(SAA)在CKD发生发展中的作用. 方法 传代培养5～9代的HMCs,同步化后分6组进行实验.荧光倒置显微镜观察siRNA转染效率；real-time RT-PCR技术检测SAA及TNF-α的mRNA表达；Western Blot印迹检测细胞内SAA蛋白的表达；ELISA法检测细胞上清液中SAA、纤连蛋白(FN)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达情况. 结果 分组培养48 h后,高血糖(HG)组SAA、FN及TNF-α的表达较对照(NC)组升高(P＜0.05),波动性高血糖(FG)组较HG组表达升高(P＜0.05)；波动性高血糖+SAA-siRNA(FG+ SAA-siRNA)组SAA、FN及TNF-α表达较FG组降低(P＜0.05). 结论 波动性高血糖可引起HMCs更高水平SAA、FN及TNF-α的表达；通过SAA-siRNA沉默SAA表达,可减少波动性高血糖刺激下HMCs的FN、TNF-α分泌,减少肾小球ECM积聚和炎症反应,为CKD防治提供新的实验依据.

控制血糖波动减少糖尿病慢性并发症

众所周知,长期高血糖是导致糖尿病慢性并发症(尤其是微血管并发症)重要的危险因素.近年的许多研究还表明:糖尿病慢性并发症的发生与发展不仅与血糖整体水平升高有关,而且与血糖的波动性也有密切关系,血糖波动性越高,慢性并发症的危险性越大.控制波动性高血糖,可以降低或延缓糖尿病慢性并发症的发生与发展.

波动性高血糖对2型糖尿病患者周围神经病变的影响

目的 探讨血糖波动对2型糖尿病周围神经病变的影响.方法 对202例2型糖尿病患者进行Michigan糖尿病神经病变症状评分、体征评分和神经电生理检测,根据血糖变异系数分为持续性高血糖组和波动性高血糖组,分析不同糖化血红蛋白(HbA1c)水平时两组周围神经病变发生情况和严重程度.结果 HbA1c≥9%时,波动性高血糖组神经病变发生率(44.9%)、Michigan糖尿病神经病变症状评分(2.42±2.38)和体征评分(1.76±1.45)均高于持续性高血糖组(分别为30.4%,0.60±0.83,0.80±1.39),差别有统计学意义(P<0.05);腓总感觉神经传导速度[左侧(50.91±5.14)m/s,右侧(51.38±5.98)m/s]和腓总运动神经传导速度[左侧(45.72±4.53)m/s,右侧(44.90±3.56)m/s]低于持续性高血糖组[分别为左侧(54.13±5.82)m/s,右侧(54.43±5.27)m/s和左侧(47.17±3.66)m/s,右侧(47.40±3.57)m/s],差别有统计学意义(P<0.05).结论 波动性高血糖增加2型糖尿病患者周围神经病变的发生率和严重性.

波动性高血糖与胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性

慢性高血糖包括慢性波动性高血糖和慢性持续性高血糖.研究表明,波动性高血糖比持续性高血糖更容易诱发氧化应激.胰岛β细胞功能损害和胰岛素敏感性下降是糖尿病发生、发展关键的两个病理生理因素.波动性高血糖通过氧化应激介导了对胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性的损害作用.

人参皂苷对波动性高血糖大鼠肾脏Nrf2/ARE信号通路的影响

[目的]探讨人参皂苷对波动性高血糖大鼠肾脏氧化应激及转录因子NF-E2相关因子2(Nrf2)/应答元件(ARE)信号通路的影响.[方法]实验以32只雄性SD大鼠为研究对象,分为正常对照组(NC组,n=8只)和波动性高糖模型组(n=24只),高脂饲料喂养模型组2周后,链脲佐菌素(STZ)35 mg/kg腹腔注射诱导建立糖尿病大鼠模型,错时注射葡萄糖和胰岛素,建立血糖波动组模型,2周后,将波动性高糖模型组随机分为3组,分别为波动性高血糖组(FHG组,n=8),人参皂苷低剂量组(LG组,n=8),人参皂苷高剂量组(HG组,n=8).予人参皂苷低高剂量[14、56mg/(kg·d)]干预相对应的模型组8周后,切取肾脏组织,用蛋白免疫切迹方法(Western blot)和实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-PCR)检测血红素加氧酶-1(HO-1)、Nrf2、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-GCS)蛋白及mRNA表达.[结果]与NC组相比,FHG组Nrf2的蛋白及mRNA的表达明显增加(P＜0.05),而HO-1 、γ-GCS的表达明显降低(P＜0.05);但人参皂苷治疗后,LG组及HG组HO-1、γ-GCS、和Nrf2蛋白及mRNA表达明显增高(P＜0.05).[结论]人参皂苷能够进一步促进波动性高糖状态下Nrf2下游HO-1、γ-GCS蛋白及mRNA表达,增加抗氧化蛋白的含量,提高机体的抗氧化应激能力,对波动性高糖所致的肾脏损伤有一定的保护作用.

波动性高血糖对树突状细胞分化成熟及免疫功能的影响

目的:糖尿病及大血管病变是自身免疫反应介导的炎症反应, 近年研究表明,糖尿病的各种并发症与血糖的波动性有密切关系.文章拟进一步对比观察波动性高血糖和稳定高血糖对树突状细胞分化成熟及免疫功能的影响.方法:实验于2006-12/2007-09在佛山市第一人民医院中心实验室完成.人外周血样品取自中山大学肿瘤防治中心健康医务工作者, 年龄27～35岁, 共12份,所有抽血者对实验知情同意,并经医院伦理委员会批准.①实验方法:从健康人新鲜血分离外周血单个核细胞,并将其在含重组人粒巨噬细胞集落刺激因子和重组人白细胞介素的完全培养基中培养为不成熟树突状细胞.将不成熟树突状细胞分别在含有正常血糖(5.5 mmol/L葡萄糖),稳定性高血糖(20 mmol/L葡萄糖),波动性高血糖(5.5 mmol/L和20 mmol/L葡萄糖交替作用)的完全培养基中培养48h.②实验评估:采用流式细胞术检测树突状细胞表型.以混合淋巴细胞反应强度观察树突状细胞对淋巴细胞增殖的影响.采用ELISA法检测细胞培养上清细胞因子白细胞介素12浓度.结果:①与正常血糖组比, 稳定性高血糖组和波动性高血糖组树突状细胞表面协同刺激分子CD86表达、特征性表面标志CD1a、成熟度标志CD83以及HLA-DR表达明显增高(P < 0.01).波动性高血糖组对树突状细胞的作用明显高于稳定性高血糖组(P < 0.05).②与正常血糖组相比,稳定性高血糖组和波动性高血糖组可激发强烈的异种T淋巴细胞的增殖反应( P < 0.01),随着细胞数的增多,促增殖作用增强;波动性高血糖组激发混合淋巴细胞反应的强度明显大于稳定性高血糖组(P < 0.05).③20 mmol/L葡萄糖或5.5 mmol/L葡萄糖和20 mmol/L葡萄糖交替培养干预后的树突状细胞分泌细胞因子白细胞介素12明显高于正常血糖组(P < 0.05).结论:波动性高血糖和稳定性高血糖均可促进和增强树突状细胞的成熟分化和免疫功能,波动性高血糖的效果更加明显.

波动性高血糖是独立的危险因素

波动性高血糖与糖尿病慢性并发症相关性研究进展

随着糖尿病患病率的逐年增长,其导致的各种慢性并发症严重影响了患病人群的生活质量,乃至威胁生命.近年来多项研究表明,相对于持续性高血糖,波动性高血糖更能加剧糖尿病慢性并发症的发生和发展.血糖波动越大,氧化应激、炎症反应越明显,对血管内皮的损害越大.随着动态血糖监测系统(CGMS)的广泛应用,波动性高血糖对血管并发症带来的危害也渐渐受到重视.本文将围绕波动性高血糖与糖尿病慢性并发症的相关性展开综述.

波动性高血糖及其与心血管并发症的关系

糖尿病发病率近年来的快速增长已成为威胁人类生命健康的重大公共卫生问题.而心血管事件的发生(尤其是加速发展的动脉粥样硬化)是糖尿病患者致残率和死亡率的主要原因[1].正如Paul在2004年欧洲糖尿病研究会开幕词中指出的,心血管科正在悄悄“偷走”糖尿病患者.

人参皂苷对波动性高血糖大鼠肾脏Nrf2及NQO1表达的影响

目的:探讨人参皂苷对波动性高血糖大鼠肾脏转录因子NF-E2相关因子2(NF-E2-related fac-tor2,Nrf2)及醌氧化还原酶1(quinone oxidoreductase l,NQO1)表达的影响及其机制.方法:将48只雄性SD大鼠随机分成正常对照组(NC组,n=8)和糖尿病模型组(n=40).高脂饲料喂养糖尿病模型组大鼠2周后用小剂量链脲佐菌素(STZ)诱导建立糖尿病大鼠模型,之后随机分为稳定高糖组(SH组,n=8)和波动性高糖组(FH组,n=32),FH组错时注射葡萄糖、胰岛素制备血糖波动大鼠模型.2周后,将FH组随机分为4组,分别是低剂量组(LG组),中剂量组(MG组),高剂量组(HG组)及波动性高糖组(BG组),予人参皂苷低中高剂量(14、28、56mg/(kg·d))干预相对应的模型组8周.实验结束后切取肾脏组织,用western blot和RT-PCR(Real-time Polymerase Chain Reaction)检测Nrf2和NQO1蛋白及mRNA表达.结果:与NC组相比,SH组Nrf2和NQO1的蛋白及mRNA的表达明显增加(P<0.05),与SH组相比,BG组Nrf2和NQO1的蛋白及mRNA的表达明显增加(P<0.05),与BG组相比,人参皂苷治疗组Nrf2和NQO1的蛋白及mRNA的表达明显增加(P<0.05).结论:人参皂苷能够进一步促进波动性高糖状态下Nrf2及NQO1蛋白及mRNA表达,通过增加NQO1的含量,提高机体的抗氧化应激能力,保护波动性高血糖所致的肾脏损伤.

波动性高血糖对2型糖尿病患者心率变异性的影响

目的 探讨血糖波动对2型糖尿病患者心率变异性(HRV)的影响.方法 对43例2型糖尿病患者进行HRV的各项时域指标的检测,根据血糖变异系数分为持续性高血糖组和波动性高血糖组,分析在同糖化血红蛋白(HbA1c)水平时,两组HRV的发生情况和严重程度.结果 波动性高血糖组的所有窦性心搏R-R间期的标准差(SDNN),全程记录中每5minR-R间期平均值的标准差(SDANN),相邻R-R间期差值的均方根(rMSSD),窦性相邻R-R间期差值＞50 ms的心搏数占NN总心搏数百分比(pNN50)均低于持续性高血糖组(P＜0.05).结论 波动性高血糖比持续性高血糖对2型糖尿病患者的HRV时域指标影响大.

盐酸二甲双胍对2型糖尿病大鼠波动性高血糖状态下血管内皮功能的影响

目的 观察盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride,MH)对2型糖尿病大鼠波动性高血糖状态下血管内皮功能的影响.方法 采用高脂饲料喂养加链脲佐菌素(streptozotocin,STZ) 35 mg·kg-1腹腔注射建立2型糖尿病(T2DM)大鼠模型,并依照空腹血糖变异系数将造模成功的T2DM大鼠分为波动高糖组和稳定高糖组,并将波动高糖组随机分为3组:MH 150 mg·kg-1·d-1组、300 mg·kg-1·d-1组和波动高糖对照组.药物干预8周,观察盐酸二甲双胍对波动性高血糖大鼠主动脉内皮,血浆肝细胞生长因子(HGF)、血浆糖基化终末产物(AGEs)、氧化型低密度脂蛋白受体-1盐酸二甲双胍组大鼠血浆HGF、AGEs、LOX-1及血清TNF-α、sICAM-1均较波动高糖组降低,血清抗氧化能力改善.结论 二甲双胍具有减轻血糖波动T2DM大鼠血管内皮损伤的作用,其保护作用可能与其减少脂质过氧化产物的产生,增强机体的抗氧化能力,减轻炎症反应,减少细胞黏附因子表达及糖基化终末产物的蓄积有关.

波动性高血糖对糖尿病大鼠肝脏功能、病理形态学的影响及其机制探讨

目的：观察波动性高血糖对糖尿病大鼠肝脏功能及病理形态学的影响，并从氧化应激角度探讨其可能机制。方法将24只SD大鼠随机分为3组各8只，A、B组腹腔注射链脲佐菌素诱发糖尿病，C组予同剂量枸橼酸钠缓冲液；A组每天定时腹腔注射普通胰岛素，并错时给予葡萄糖，造成血糖浓度大幅度波动模型。采用光镜和电镜观察肝脏显微和超微结构改变，比色法检测肝组织超氧化物歧化酶（ SOD）活性和丙二醛（ MDA）含量。结果 A组肝脏细胞和亚细胞结构异常程度明显重于B组，C组肝脏细胞和亚细胞结构正常；与C组比较，A、B组SOD活性降低、MDA含量增加，A组较B组变化更明显，P均＜0．05。结论波动性高血糖可引起大鼠糖尿病肝病的发生，氧化应激损伤可能是导致其发生的主要机制。

波动性高糖对内皮细胞血管舒张因子合成的影响

目的对比研究波动性与恒定性高糖对血管内皮细胞血管舒张因子合成的影响.方法以体外培养人脐静脉内皮细胞为研究对象,分别测定波动性高浓度葡萄糖(5或20 mmol/L)与恒定性高浓度葡萄糖(20 mmol/L)环境下内皮细胞合成的血管舒张因子前列环素及一氧化氮的含量,同时观察培养液中丙二醛含量的变化.前列环素应用放射免疫法测定其稳定代谢产物,而一氧化氮及丙二醛的检测则分别应用Griess法与Schuh法.结果波动性高糖组前列环素与一氧化氮均明显低于恒定高糖组(分别为21±6 ng/L比36±8 ng/L,P<0.01;13.6±2.0 mmol/L比18.2±3.7 mmol/L,P<0.001),而波动性高糖组的丙二醛则明显高于恒定性高糖组(16.5±2.7 mmol/L比13.2±2.2 mmol/L,P<0.05).结论波动性高血糖较恒定性高血糖对血管内皮细胞可能具有更强的损伤效应.

波动性高血糖致血管重构作用

糖尿病致血管病变的机制尚不清楚.研究表明高血糖可直接影响内皮细胞、血管平滑肌细胞等凋亡、增殖及表型转化,加速血管重构,波动性高血糖作用更明显.近期发现ATP结合盒转运体G1在胆固醇逆转运及动脉硬化进程中有重要作用.文章就波动性高血糖致血管病变的研究成果及ATP结合盒转运体G1的可能作用做一综述.

波动性高糖对人脐静脉内皮细胞中NO合成的影响及作用机制

目的:探索波动性与持续性高糖对人脐静脉内皮细胞合成血管舒张因子一氧化氮(NO)的影响及其作用机制.方法:以体外培养人脐静脉内皮细胞(HUVECs)为研究对象,分别测定波动性高浓度葡萄糖(5.5 或20 mmol/L) 与持续性高浓度葡萄糖(20 mmol/L)环境下NO浓度,RT-PCR及Western印迹方法检测磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、蛋白激酶B(PKB/AKT)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)mRNA及蛋白表达水平.结果:波动性高糖组NO均明显低于持续高糖组和正常组(P<0.05);波动组,持续高血糖组的PI3K,PKB,eNOS mRNA及蛋白表达水平均较正常组下调(P<0.01),而波动组又低于持续组(P<0.05).结论:波动性高血糖较持续性高血糖可能对血管内皮细胞具有更强的损伤效应,并可能通过影响信号通路PI3K/PKB/eNOS导致NO合成减少.

波动性高血糖对大鼠骨质疏松的影响

目的:观察波动性高血糖对糖尿病大鼠骨质疏松的影响.方法:将SD大鼠随机分为3组,分别为:正常对照组(N)、糖尿病稳定性高血糖组(D)和糖尿病波动性高血糖组(F).SD大鼠腹腔注射链脲佐菌素(STZ)诱导建立糖尿病模型,F组每日定时腹腔注射普通胰岛素,并错时给予葡萄糖,造成一日中血糖浓度大幅度波动模型.一段时间后,观察大鼠骨密度、骨代谢等变化.结果:血清生化指标显示,相对于持续高血糖,波动性高血糖促进骨吸收,抑制骨生成的作用更强.而血糖波动的水平与与胰岛素样生长因子-1、胰岛素、胰岛素抵抗指数呈正相关,与HbA1c水平无关.骨组织学切片显示,糖尿病可引起大鼠骨质疏松,而波动性高血糖相对于持续高血糖,能显著加重骨质疏松的程度.结论:波动性高血糖对大鼠骨质疏松的影响重于稳定性高血糖.

内皮素、超氧化物歧化酶在波动性高血糖糖尿病大鼠中的变化及意义

目的 探讨波动性高血糖对糖尿病大鼠血管内皮素-1 (ET-1)及超氧化物歧化酶(SOD)表达的影响.方法 SD大鼠60只,随机分为正常对照组(N组)20只和模型组(M组)40只,用小剂量链尿佐菌素(Streptozotocin,STZ)诱导建立SD大鼠糖尿病模型,腹腔注射葡萄糖建立持续高血糖模型(MS组n=20),间断交替腹腔注射葡萄糖及皮下注射胰岛素建立SD大鼠糖尿病波动性高血糖模型(MF组n=20).测定各组血糖(Glu)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、内皮素-1(ET-1)、超氧化物岐化酶(SOD).结果 MS组、MF组TG、LDL-C较正常对照组明显升高(P＜0.01),HDL-C明显下降(P＜0.01),MS组和MF组间无统计学差异(P＞0.05).与正常组比较,各模型组ET-1、SOD均呈现显著性变化(P＜0.05),但MF组ET-1、SOD水平的变化大,达到极显著水平(P＜0.01),并显著高于MS组水平(P＜0.01).结论 波动性高血糖对糖尿病大鼠ET-1及SOD表达的影响比持续高血糖更显著,表明波动性高血糖对血管内皮细胞造成的损伤更为严重.