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经皮冠状动脉介入治疗术后患者的氯吡格雷抵抗与药物相关代谢基因多态性的相关性研究
目的：联合分析氯吡格雷药物代谢相关基因CYP2C19、ABCB1、PON1单核苷酸多态性位点与经皮冠状动脉介入治疗术后患者氯吡格雷抵抗发生及其血小板聚集抑制率之间的关系。方法回顾性研究2015年4至12月入住上海交通大学医学院附属仁济医院心内科且进行介入治疗的299例患者。采用血栓弹力图测定患者（ ADP ）诱导的血小板聚集抑制率，采用数字荧光杂交测定CYP2C19（rs4244285与rs4986893）、ABCB1（rs1045642）、PON1（rs662）位点的基因型。根据患者血小板聚集抑制率的大小分为氯吡格雷抵抗（CR）组（17例）和非氯吡格雷抵抗（NCR）组（282例）及氯吡格雷低反应（CLR）组（54例）和非氯吡格雷低反应（CLR）组（245例）。根据CYP2C19（rs4244285与rs4986893）分为快代谢型（EM）、中间代谢型（IM）、慢代谢型（PM）。 CR组的年龄（71.1±11.1）岁高于NCR组（65.02±10.51）岁，且差异有统计学意义（t＝2.559，P＜0.05）。结果 CYP2C19的PM组与EM＋IM组相比血小板聚集抑制率下降且有统计学意义（Z＝－2.065，P＝0.039）且此差异并不由年龄引起（Z＝0.405，P＞0.05）。 PON1（rs662）位点的基因多态性与CR（χ2＝0.175，P＝0.916）、CLR （χ2＝1.589，P＝0.452）的发生及血小板聚集抑制率水平不具有相关性（ Z＝－0.030，P＝0.976）。ABCB1（rs1045642）与CR（χ2＝1.722，P＝0.423）、CLR（χ2＝0.176，P＝0.916）的发生及血小板聚集抑制率水平不具有相关性（Z＝－0.331，P＝0.741）。结论 CYP2C19弱代谢型与氯吡格雷诱导的血小板聚集抑制率下降具有相关性；ABCB1（rs1045642）、PON1（rs662）位点的基因多态性与氯吡格雷抵抗不具有相关性。同时，在CYP2 C19弱代谢型患者上也不会加重其血小板聚集抑制率的降低。
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慢性阻塞性肺疾病患者对氧磷酶和氧化应激与全身炎性反应的研究
目的 探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者在急性期与稳定期血清对氧磷酶(PoN1)的变化及其与氧化应激、全身炎性反应的关系. 方法 对38例COPD患者在急性期和稳定期血清的PON1活性采用乙酸苯酯法检测,改良Hafeman法检测血清谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性,比色法测定总抗氧化能力(TAC),硫代巴比妥酸显色法测定丙二醛(MDA)水平,放射免疫法测定血清白介素6(IL-6)和白介素-8(IL-8)水平,免疫投射比浊法测定血清C反应蛋白(CRP)含量. 结果 COPD急性期患者血清PON1活性(98.03±42.40)×103U/L显著低于健康对照组的(136.00±60.50)×103U/L(t=4.962,P<0.01),COPD急性期患者PONl活性与IL-8水平呈显著负相关(r=0.589,P<0.01),与FEV1%呈正相关(r=0.434,P<0.05);GSH-Px活性与IL-6水平呈负相关(r=-0.362,P<0.05);COPD稳定期患者血清PONl活性(131.50±53.65)×103U/L与健康对照组(136.00±60.50)×103U/L比较,差异无统计学意义(t=2.457,P0.05),GSH-Px活性与IL-8水平呈负相关(r=-0.563,P<0.05). 结论 COPD急性期患者PON1活性明显降低,与FEV1%存在正相关,且氧化应激与全身炎性反应之间密切相关.
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对氧磷酶1Q192R和L55M基因多态性与缺血性卒中再发的相关性研究
目的 分析对氧磷酶1 (paraoxonase 1,PON1)基因多态性与服用氯吡格雷后卒中再发之间的相关性.方法 从南京卒中注册系统中提取2008年5月至2010年4月首发缺血性卒中并长期服用氯吡格雷的患者.采用改良的多重高温连接酶检测反应技术对入选病例的PON1Q192R、PON1 L55M的单核苷酸基因多态性位点进行基因分型并随访,随访的主要终点事件包括缺血性脑血管事件、心肌梗死、血管性死亡;次要终点事件包括出血性血管事件.采用卡普兰-迈耶生存分析法探讨不同基因型患者终点事件的差异性.用单因素、多因素COX回归模型分析临床终点事件发生的相关危险因素.结果 共入组患者625例,平均随访期时间为(12.7±5.1)个月,其主要终点事件的发生率为13.6％ (85/625),其中再发卒中65例(10.4％),血管性死亡13例(2.1％),心肌梗死7例(1.1％).出血性事件发生13例(2.1％).PON1Q192R和PON 1L55M的小等位基因频率分别为38.1％(238/625)和2.8％(17.5/625).携带QQ/QR的患者主要临床终点事件发生62例(15.7％),非携带者(RR)的主要终点事件发生23例(10.0％),组间差异有统计学意义(HR=1.68,95％ CI1.04～2.71,P=0.030).多因素COX回归模型纳入年龄、性别、体重指数、高血压、糖尿病、高脂血症、冠状动脉粥样硬化心脏病史、吸烟以及合并药物为相关危险因素,分析结果显示:PON1Q192基因型与缺血性卒中患者再发具有一定的相关性(HR =2.39,95％ CI 1.33 ～4.29,P=0.004).结论 在长期服用氯吡格雷抗血小板治疗的缺血性卒中患者中,PON1 Q192基因型携带者再发缺血性脑血管事件的风险明显增高,多因素分析提示PON1 Q192基因型与缺血性脑血管病患者再发具有一定相关性.
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对氧磷酶1 Q192R基因多态性与氯吡格雷治疗后心血管不良事件相关性的Meta分析
目的 评价对氧磷酶1(paraoxonase 1 ,PON1) Q192R基因多态性与氯吡格雷治疗后发生心血管不良事件的相关性. 方法 检索Web of Knowledge、PubMed、ScienceDirect、Embase、Cochrane Library,中国知网、万方数据库和维普中文科技期刊数据库(建库到2015年3月),收集符合纳入标准的前瞻性队列研究,采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析.结果 采用比值比(OR)及其95％置信区间(CI)表示. 结果共有12项研究纳入Meta分析,患者共10 090例,其中亚洲人2 113例、欧洲人7 396例,北美洲人581例;PON1 Q192R基因型为QQ者4 096例,QR+ RR者5 994例.研究质量评价结果均为高质量.亚洲人群亚组中PON1 192QQ基因型者心血管事件发生率为8.1％ (38/472),QR+ RR基因型者为10.8％(177/1 641),OR=1.06,95％ CI为0.64 ～ 1.75,P=0.82;北美洲人群亚组中PON1 192QQ基因型者心血管事件发生率为10.4％ (27/260),QR+ RR基因型者为10.9％ (35/321),OR =0.95,95％ CI为0.56 ～ 1.63,P=0.42;欧洲人群亚组中PON1 192QQ基因型者心血管事件发生率为6.5％ (217/3 364),QR+ RR基因型者为5.6％ (225/4 032),OR=1.21,95％ CI为0.85 ～ 1.73,P=0.28.3个亚组合并后,PON1 192QQ基因型者心血管事件发生率为6.9％ (282/4 096),QR+ RR基因型者为7.3％ (437/5 994),OR=1.13,95％ CI为0.89 ～ 1.44,P=0.33.漏斗图分析表明纳入研究不存在明显的发表偏倚或选择性偏倚. 结论 PON1 Q192R基因多态性与氯吡格雷治疗后的心血管不良事件之间没有明显相关性.
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阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清对氧磷酶1活性与血脂的变化及相关性探讨
目的 研究阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者血清对氧磷酶1(PON1)活性和血脂的关系,及经鼻持续气道正压通气(nCPAP)治疗前后的变化,探讨PONI在OSAHS并发心血管疾病中的可能作用.方法 86例OSAHS患者根据睡眠呼吸暂停指数(AHI)分为3组:轻度组(5＜AHI≤20) 24例,中度组(20＜ AHI≤40) 25例,重度组(AHI＞40) 37例.检测各组间血脂水平及PON1活性并与20例健康者(对照组)进行比较,相关参数进行相关性分析,其中21例中、重度OSAHS患者进行nCPAP治疗3个月后复查多导睡眠图(PSG)、PON1活性和血脂.结果 轻度组、中度组、重度组血清PON1活性分别为(143.56±29.47)、(121.50±25.76)、(103.11±24.54) kU/L,均低于对照组的( 164.35±33.89) kU/L,差异有统计学意义(P＜ 0.05或<0.01).不同程度的OSAHS患者血清PON1活性比较差异有统计学意义(P＜0.05或＜0.01),且血清PON1活性随OSAHS程度加重而下降.血清PON1活性与HDL水平呈正相关(r=0.658,P＜0.01),与AHI呈负相关(r=-0.637,P＜ 0.01).21例中、重度OSAHS患者经3个月nCPAP治疗后血清PON1活性为(110.88±11.03)kU/L,较治疗前的(102.25±10.02) kU/L明显升高,差异有统计学意义(P＜0.01).结论 PON1可能参与OSAHS并发心血管疾病的发生,nCPAP治疗可能有助于降低OSAHS患者并发心血管疾病的危险性.
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血清对氧磷酶活性与子痫前期患者的血脂变化
初步研究显示,脂质过氧化导致的血管内皮功能受损被是血管机能障碍的重要机制之一.子痫前期(PE)患者子宫螺旋小动脉常出现一种特征性的粥样硬化性改变,提示此类患者可能存在氧化应激以及脂质过氧化加强.脂质过氧化和动脉粥样硬化与血管内皮细胞损伤的发生发展具有密切的关系[1].
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心脏X综合征患者血清对氧磷酶1、总抗氧化物和过氧化脂质变化
有典型心绞痛伴有运动负荷试验阳性,但冠状动脉造影正常的患者往往被诊断为心脏X综合征(cardiac syndrome X,CSX).CSX患者有较高的心肌梗死与脑卒中的发生率,影响患者的生活质量.目前认为由于冠状动脉血管功能不良引起的心肌缺血是CSX的主要因素[1].微血管功能不良与促炎细胞因子和氧化应激有关[2].
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同型半胱氨酸与舒张性心力衰竭的相关性
目的 研究血浆同型半胱氨酸(Hcy)与舒张性心力衰竭(DHF)的相关性.方法 选择DHF患者70例以及同一年龄段的健康对照组70例,检测两组的Hcy、N-末端脑钠素前体(NT pro-BNP)的水平以及左心室射血分数(LVEF)的变化情况.结果 与健康对照组比较,DHF患者血浆NT pro-BNP及Hcy明显增高(1 795.02±981.65) ng/L vs (67.54±24.55) ng/L,(15.00±2.11) μmol/L vs (10.46±1.38) μmol/L(P<0.05),两组间LVEF差异无统计学意义(P>0.05);DHF患者中,随着纽约心脏协会(NYHA)心功能分级增加,血浆Hcy浓度以及NT pro-BNP水平逐渐增高(P<0.05),在NYHA心功能Ⅱ级与Ⅲ级、Ⅲ级与Ⅳ级之间比较差异均有统计学意义(P<0.05);DHF患者中,NT pro-BNP与血浆Hcy浓度呈明显正相关(r=0.936,P<0.05).结论 Hcy参与了DHF的病理生理过程,可能成为DHF的治疗靶点以及诊断标志物.
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PON1基因Q192R多态与氯吡格雷临床疗效及安全关联性的Meta分析(英文)
目的 系统性评价PON1基因Q192R多态与氯吡格雷临床疗效及安全的关联性,以期为其临床研究及应用提供有效证据.方法 计算机检索Embase、Medline、PubMed、Web of Science、CNKI、万方、VIP、CBM数据库查找研究PON1基因Q192R多态与氯吡格雷临床疗效及安全相关性的临床研究,文献检索时限均从建库至2014年10月24日.对符合条件的研究,由两位研究者按照纳入和排除标准,独立筛选文献、提取资料、评价质量,并交叉核对后,采用Stata12.0软件对氯吡格雷抵抗、出血、主要不良心血管事件(MACE)、血小板反应活性及其抑制率进行Meta分析.结果 共纳入32篇文献,包含34个研究(n=26 831).Meta分析结果显示,PON1基因Q192R多态与服用氯吡格患者发生氯吡格雷抵抗和出血无关,氯吡格雷抵抗:192QR+192RR vs.192QQ[OR=0.92,95％CI (0.58 ～ 1.48),P=0.735],192RR vs.192QR+192QQ [OR=1.06, 95％CI (0.87～ 1.29),P=0.583], 192RR vs.192QQ [OR=1.00,95％CI (0.56～1.79),P=0.995];出血:192QR+192RR vs.192QQ [OR=0.92, 95％CI (0.74～1.16),P=0.489], 192RR vs.192QR+192QQ [OR=0.75, 95％CI (0.56～1.02),P=0.066], 192RR vs.192QQ[OR=0.70,95％CI (0.48～1.02),P=0.066)];同样,PON1基因Q192R多态对服用氯吡格雷患者发生MACE无影响,MACE: 192QR+192RR vs.192QQ [OR=0.85, 95％CI (0.71～1.03),P=0.092], 192RR vs.192 QR+192QQ [OR=0.90, 95％CI (0.71～1.15),P=0.406], 192RR vs.192QQ [OR=0.89, 95％CI (0.63～1.27),P=0.521].此外,PON1基因Q192R多态可能增加服用氯吡格雷患者治疗中血小板活性反应及降低其抑制率,血小板反应活性抑制率:192QR+192RR vs.192QQ [WMD=-1.04,95％ CI (-4.83～2.75),P=0.591], 192RR vs.192QR+192QQ[WMD=-3.67, 95％ CI(-7.84 ～ 0.50),P=0.084],192RR vs.192QQ [WMD=-4.99,95％ CI(-9.96～0.02),P=0.049];血小板反应活性:192QR+192RR vs.192QQ [WMD=0.85, 95％ CI (-0.47～2.16),P=0.209], 192RR vs.192QR+192QQ [WMD=0.57, 95％CI(-2.28～3.43),P=0.694], 192RR vs.192QQ [WMD=2.12, 95％CI(-1.42～5.65),P=0.240].结论 PON1基因多态尽管可能影响血小板反应活性,但对服用氯吡格雷患者发生氯吡格雷抵抗、出血和MACE无影响,总之,PON1基因多态对服用氯吡格雷患者的疗效及安全性无影响.
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血浆对氧磷酯酶1活性与肝硬化Child-Pugh分级的关系
目的 对肝硬化患者血浆对氧磷酯酶1(PON1)活性进行检测,探讨肝硬化患者PON1活性与Child-Pugh分级的相关性.方法 肝硬化患者108例,Child-Pugh分级A级35例,B级38例,C级35例.健康对照组66例.用对氧磷为底物的酶速率比色法测定肝硬化患者血浆PON1活性,同时测定清蛋白(Alb)、前清蛋白(PAB)和胆碱酯酶(ChE)活性,分析PON-1活性与Alb,PAB、ChE之间的关系.结果 肝硬化患者PON1活性较健康对照组显著降低[分别为(93.4±33.1)U/mL及(168.3±28.4)U/mL,P<0.01],且肝硬化Child-Pugh A、Child-Pugh B、Child-Pugh C相比,PONl活性依次显著降低[分别为(115.1±36.1)U/mL)、(92.3±32.4)U/mL、(69.1±31.4)U/mL].肝硬化患者血浆PON-1活性与Alb、PAB、ChE呈正相关(分别为r=0.622,P<0.01;r=0.699,P<0.01;r=0.702,P<0.01).结论 血浆PON1活性与肝硬化患者肝脏实质损害有关,可反映肝细胞损害的严重程度,对肝硬化的诊断和预后判断有重要参考意义.
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对氧磷酶生物学特性及临床研究进展
对氧磷酶(PON)是一类催化水解磷酸酯键的芳香酯酶,它可降解有机磷酸酯、芳香羧酸酯及氨基甲酸酯等.对氧磷酶基因家族拥有PON1、PON2和PON3三个成员,它们有相似的结构及酶活性.近年来研究发现,PON与动脉粥样硬化及2型糖尿病发病机制密切相关.随着分子生物学的进展,对PON在疾病发病机制领域的研究更加深入,现就近年来的研究进展综述如下.
