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Toll样受体9与自身免疫性糖尿病
近年来,在自身免疫性糖尿病发病机制的探讨中,免疫炎症学说备受关注.天然免疫中的Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)是连接天然免疫和获得性免疫两者之间的桥梁,是近年来学者们关注的热点[1].本文拟围绕Toll样受体9信号通路和自身免疫性糖尿病的关系对其做一综述,旨在从分子免疫学水平探索自身免疫性糖尿病的发病机制,以寻求新的有效防治措施.
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成人迟发型自身免疫性糖尿病:来自UKPDS的经验
成人迟发型自身免疫性糖尿病(LADA)的主要临床特征是初始病情较轻,自身抗体阳性和终需要胰岛素治疗.根据UKPDS的研究,UKPDS中12%的新诊糖尿病患者GAD65抗体(GADA)和/或胰岛细胞抗原2抗体(IA-2A)阳性并且采用2型糖尿病管理模式进行管理.在本文当中,我们比较了UKPDS中LADA患者和其他研究中LADA患者的资料.结果表明,与其他研究中LADA患者相似,UKPDS中LADA患者确诊后需要开始采用胰岛素治疗的时问早于非LADA糖尿病患者.此外,UKPDS中,被随机分为口服降糖药治疗组和胰岛素治疗组的LADA患者胰岛功能减退的速度相似,这与当前LADA确诊后立即采用胰岛素治疗可以延缓胰岛功能减退速度的假说相悖.与一般观点不同,LADA确诊后GADA或抗原决定表位特异性检测不能用来预测疾病进展.尸检报告表明,LADA患者生前患有缓慢进展的胰岛炎及胰腺β细胞数量减少,这可以解释患者生前一直残存C肽释放功能.UKPDS中的LADA患者和成年及儿童发病的Ⅰ型糖尿病患者具有相似的人白细胞抗原(HLA)基因及胰岛素基因(INS)位点.综合分析提示,LADA是一种成人发病的1型糖尿病,而不是一种独立的病种,也不是1型和2型糖尿病之间的过度状态.
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自身免疫性糖尿病相关抗体检测的研究进展
为研究自身免疫性糖尿病相关抗体检测的问题,该文将各学者的研究结果与临床经验结合,阐述了疾病的发病机制及诊断方法.重点从抗体检测方法以及检测方向两方面,归纳了近年来医疗卫生领域的研究成果.终证实了胰岛细胞抗体、GADA、IAA、IA-2A/IA-2βA以及羟基肽酶H抗体等相关抗体,与自身免疫性糖尿病发生与进展的关系.
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自身免疫性糖尿病相关抗体检测的研究进展
自身免疫性糖尿病以T细胞介导的胰岛β细胞特异性损伤及循环中出现胰岛自身抗体为特征,自身免疫是其发病的中心环节,自身抗体是目前可靠的1型糖尿病(T1DM)生物标志物,临床应用广泛,其中值得关注的则是其在T1DM的诊断及预测方面的价值.胰岛素自身抗体种类繁多,各有特点,目前临床应用的主要抗体包括谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、胰岛素自身抗体(IAA)、胰岛素瘤相关蛋白2抗体(IA-2A)和锌离子转运蛋白8抗体(ZnT8A).联合检测对T1DM的诊断及预测有重要意义.
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联合注射自身胰岛细胞瘤相关抗原2基因疫苗预防NOD小鼠自身免疫性糖尿病
目的 探讨自身抗原基因疫苗胰岛素瘤相关蛋白-2(pIA-2)以及分子免疫佐剂白细胞介素-4/单核细胞趋化因子-1(pIL-4/MCP-1)对糖尿病前期NOD小鼠发生自身免疫性糖尿病的预防作用.方法 利用分子克隆技术构建pIA-2自身抗原基因疫苗,将4～5周龄NOD小鼠分为pIA-2治疗组(n=5)、pIL-4/MCP-1治疗组(n=5)、联合治疗组(n=5)及对照组(n=5),分别注射pIA-2、pIL-4/MCP-1、pIA-2联合pIL-4/MCP-1、增强型绿色荧光蛋白(pEGFP),免疫结束后观察24周,比较各组糖尿病发病情况和胰岛炎的程度,并用RT-PCR方法和免疫组化法检测质粒在注射部位和胰岛的表达.两样本间均数的比较用t检验,率的比较用x2检验进行统计.结果 单用pIA2或pIL-4/MCP-1治疗的NOD小鼠发病与对照组相比无显著改善;联合应用该两种质粒的NOD小鼠在观察期内未发病.RT-PCR检测结果显示免疫结束后2周,注射部位肌细胞中均有胰岛细胞瘤相关抗原2(IA-2)及白细胞介素-4(IL-4)表达.免疫组化法发现,免疫结束后2周,pIA-2注射组小鼠胰岛的IA-2表达量增加;IL-4在胰岛上可见少量表达.免疫结束后观察24周,检测各组的胰岛炎发生率,对照组、pIA2组、pIL-4/MCP-1组、pIA2+pIL-4/MCP-1组中无胰岛炎的发生率分别为4.2%(1/24)、5%(1/20)、0(0.0)、62.5%(15/24),外周性胰岛炎发生率分别为12.5%(3/24)、10%(2/20)、5%(1/20)、29%(7/24),中心性胰岛炎发生率(＜50%、＞50%)分别为[50%(12/24),33.3%(8/24)]、[40%(8/20),45%(9/20)]、[45%(9/20),50%(10/20)]、[4.2%(1/24),4.2%(1/24)].和对照组相比,联合治疗组中不发生胰岛炎的比率显著升高(x2=18.38,P＜0.01),发生中心性胰岛炎的比率显著降低(x2=11.68,P＜0.001),其余各组和对照组相比胰岛炎的发生比率无显著差异.以免疫组化法检测NOD小鼠胰岛内IA-2、IL-4的表达,显示免疫注射组IA-2、IL-4表达较对照组增强.结论 联合应用pIA-2及pIL-4/MCP-1基因疫苗提前免疫胰岛炎前期的NOD小鼠可抑制和延缓糖尿病的发生.
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自身免疫性糖尿病与自身免疫性甲状腺疾病
1型糖尿病(专指1A型糖尿病,即自身免疫性糖尿病)和自身免疫性甲状腺疾病是较为常见的自身免疫性内分泌疾病,均由器官特异性T淋巴细胞介导的针对机体内分泌组织的自身免疫攻击所致.1型糖尿病以发生胰岛炎和出现胰岛β细胞自身抗体为特征;而自身免疫性甲状腺疾病是以甲状腺内淋巴细胞浸润和甲状腺自身抗体产生为特点的一组疾病,主要包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎和Graves病.约三分之一的1型糖尿病患者其自身免疫攻击并不局限于胰岛β细胞,并可逐步发展为自身免疫性多内分泌腺综合征[1].亦有学者认为,1型糖尿病合并自身免疫性甲状腺疾病是3型自身免疫性多内分泌腺综合征的一种变异型[2].1型糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病好发于同一个体,且具有家族聚集倾向,提示二者在遗传学发病机制上具有密切的联系.
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胰岛抗体鉴别诊断自身免疫性糖尿病的临床意义分析
目的：分析胰岛抗体鉴别诊断自身免疫性糖尿病的临床意义。方法380例2型糖尿病患者,对其采取相应的检查,回顾性分析临床资料,探讨胰岛抗体在疾病鉴别诊断中的价值。结果380例中谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)阳性患者86例(22.63%),酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2Ab)阳性患者32例(8.42%),此外有26例(6.84%)患者合并有2种自身抗体阳性,380例患者中共有144例患者出现1种及以上的抗体阳性,占本组2型糖尿病患者的37.89%。IA-2Ab阳性、GAD-Ab阳性、2种自身抗体阳性患者的糖化血红蛋白水平高于2种自身抗体阴性患者(P<0.05)；2种自身抗体阳性患者空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹C肽以及餐后2 h C肽水平低于IA-2Ab阳性、GAD-Ab阳性、2种自身抗体阴性患者(P<0.05)。结论胰岛抗体检测对于自身免疫性糖尿病的鉴别诊断具有一定指导价值,为疾病的诊断和治疗提供重要依据,值得推广。
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环孢菌素A与自身免疫性糖尿病胰岛β细胞凋亡
自身免疫性糖尿病是由抗原特异性T淋巴细胞对胰岛β细胞的选择性破坏,凋亡是β细胞破坏的基本过程.凋亡的β细胞所产生的自身抗原通过树突状细胞递呈给幼稚的T淋巴细胞使之活化、进入循环、激发胰岛炎,并通过细胞毒性T细胞再次诱导β细胞凋亡,由此形成恶性循环,导致β细胞强烈而特异性的破坏.环孢菌素A通过对钙调磷酸酶的特异性抑制,下调T淋巴细胞某些早期基因的转录,抑制其活化与增殖,打断β细胞凋亡-T淋巴细胞激活-β细胞凋亡链;环孢菌素A还可能通过阻断钙调磷酸酶介导的线粒体膜通透性转运孔的开放,直接抑制胰岛β细胞凋亡.
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酶联免疫斑点法及其在自身免疫性糖尿病研究中的应用
酶联免疫斑点法(ELISPOT)是一种可在单细胞水平上检测抗原特异性T细胞频率的高敏感、高特异性、高通量的检测方法,广泛应用于各种与T细胞免疫相关疾病的研究,是体外直接检测糖尿病β细胞抗原特异性T细胞的理想工具,对阐明自身免疫性糖尿病发生机制,以及疾病预测、预防、诊断与治疗效果的评价等方面有着重大的意义.现在面临的大障碍是ELISPOT检测的国际标准化.
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同种异体胰岛移植免疫耐受的诱导
同种异体胰岛移植为1型糖尿病患者带来了治愈疾病的希望,临床应用的成功显示了胰岛移植良好的发展前景.但移植后患者需终身服用免疫抑制剂,使胰岛移植仅适合用药物难以控制的糖尿病或需进行肾移植的患者.显然,诱导免疫耐受无疑将大大扩展胰岛移植的指征,更多的1型糖尿病患者将从中得益,避免糖尿病远期并发症的发生并提高生活质量.本文综述了诱导免疫耐受、延长同种异体移植胰岛存活的新实验进展,包括外周和中央型耐受的诱导.对一些细胞表面分子,如共刺激分子、黏附素及细胞因子受体等进行干预,均可延长移植于非自身免疫疾病背景小鼠的同种异体胰岛存活时间.去除同种异体反应性T细胞、诱导供体特异的调节性T细胞是建立外周耐受的重要途径,甚至对有抵抗耐受倾向的自身免疫性非肥胖糖尿病小鼠也有效.通过骨髓移植,结合无须清除原始粒细胞的方案,能获得造血细胞嵌合,使胰岛成功移植于自身免疫性糖尿病受体中,并尽可能减少移植物抗宿主疾病的发生.
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维生素D与自身免疫性糖尿病
维生素D对于自身免疫性糖尿病包括1型糖尿病、成人迟发型自身免疫性糖尿病及同种系胰岛移植后再发的糖尿病的发生和发展有预防或治疗作用,并且1型糖尿病的发病与维生素D的缺乏、血清低维生素D水平及维生素D受体基因多态性有关.有研究发现,在自身免疫性糖尿病动物模型非肥胖糖尿病(NOD)鼠中使用1,25(OH)2D3可以阻止或减少胰岛炎的发生率,降低其自发性糖尿病的发病率.维生素D预防或治疗自身免疫性糖尿病的可能机制是调节免疫细胞如辅助性T细胞、树突状细胞、调节性T淋巴细胞的活性,并且对胰岛细胞和免疫细胞的凋亡有一定的影响.
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免疫调节细胞在自身免疫性糖尿病中的作用
免疫调节细胞CD4+CD25+T细胞和NKT细胞在逃避自身免疫、维持自身耐受方面发挥重要作用.在自身免疫性糖尿病患者和动物模型中均已发现这两类细胞数量减少和(或)功能异常.CD4+CD25+T细胞在体外主要通过细胞间直接接触、在体内通过细胞因子发挥作用;NKT细胞则借调节辅助性T细胞(Th)1、Th2细胞间的平衡发挥作用.对其他类型的免疫调节细胞的认识正进一步扩展.免疫调节细胞在自身免疫性糖尿病研究领域中具有广阔的应用前景.
关键词： 免疫调节细胞 自身免疫性糖尿病 CD4+CD25+T细胞 NKT细胞 -
西格列汀对自身免疫性糖尿病患者血清炎性因子和抗炎因子水平的影响
目的 观察西格列汀对自身免疫性糖尿病(LADA)患者血清炎性因子和抗炎因子水平的影响.方法选取2012年1月—2014年12月湖北省钟祥市人民医院治疗的LADA患者36例,采用随机数字表法随机分为西格列汀组(n=18)和胰岛素组(n=18),并纳入性别、年龄相符的非糖尿病健康志愿者20例作为健康对照组.分析治疗前、治疗3个月后促炎因子(INF-γ、TNF-α、IL-1β、Il-6)和抗炎因子(IL-10、TGF-β、IL-4)等指标的情况.结果治疗前LADA患者血清促炎因子均高于健康对照组(P<0鼢.05).治疗后,西格列汀组患者TNF-α、IL-1β和IL-6水平下降为明显(P<0.05),胰岛素组仅见IL-6水平下降(P<0.05),且西格列汀组TNF-α、IL-1β下降较胰岛素组明显(P<0.05).LADA患者治疗前血清抗炎因子均低于健康对照组(P<0.05).治疗后西格列汀组与胰岛素组IL-10和TGF-β水平上升,差异具有统计学意义(P<0.05),但2组间比较差异无统计学意义(P>0.05).西格列汀与促炎因子△TNF-α和△IL-6呈明显负相关(r=-0.718、-0.762,P<0.05),与抗炎因子△IL-10和△TGF-β呈明显正相关(r=0.677、0.712,P<0.05).结论西格列汀可以有效调节LADA患者体内促炎—抗炎系统平衡的作用,改善体内慢性炎性因子损伤状态.
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霍乱毒素B亚单位-胰岛素原融合蛋白抗糖尿病
目的观察雌性非肥胖糖尿病(NOD)小鼠口服胰岛素和霍乱毒素B亚单位-胰岛素原融合蛋白(CTB-proinsulin)+霍乱毒素B亚单位五聚体(CTB五聚体)对糖尿病发生的影响,为社区非肥胖性糖尿病干预提供参考依据.方法40只雌性3～4周龄NOD小鼠随机分为4组:分别给予磷酸缓冲液(PBS)500μl,胰岛素(insulin)1 mg,CTB-proinsulin 100μg+CTG五聚体1μg,CTB-proinsulin 300μg+CTG五聚体3μg.每周灌胃2次至12周龄;从12周龄起,动态监测小鼠尿糖、血糖至26周龄,观察糖尿病的发生,比较不同抗原诱导免疫耐受的作用.结果与PBS组比较,CTB-proinsulin+CTG五聚体与胰岛素均能延缓、减少NOD小鼠糖尿病的发生,26周龄时小鼠糖尿病的累积发病率:PBS组100%,CTB-proinsulin100μg+CTG五聚体1μg组、CTGproinsulin 300μg+CTG五聚体3μg组和胰岛素组分别为40%,40%和50%(P＜0.010).各组生存时间分布有差别.结论不同剂量组的CTB-proinsulin+CTG五聚体与胰岛素能够提高NOD鼠生存率,并可达到与胰岛素相同保护作用而所需抗原剂量较小.
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B10细胞与非肥胖型糖尿病小鼠自身免疫性糖尿病发生的关系研究
目的：研究B10细胞与非肥胖型糖尿病小鼠自身免疫性糖尿病发生的关系。方法：选择20只6周龄NOD/LT雌性小鼠进行常规培养至30周龄，根据小鼠血糖、血肌酐和体重情况将小鼠分为自身免疫性糖尿病未发生组和发生组。利用酶联吸附反应检测两组小鼠脾脏组织中IL-10水平。利用流式细胞分选术检测两组小鼠脾脏组织汇总B10细胞比例。将40只6周龄NOD/LT雌性小鼠分为对照组和B10组，B10组小鼠接种分离得到的B10细胞，每周一次，对照组接种同等体积生理盐水，分别于第10、15、20、25、30周龄时检测小鼠自身免疫性糖尿病发生情况。结果：发生组小鼠血糖和血肌酐水平显著高于未发生组（P<0．05)，体重水平显著低于未发生组（P<0．05)。发生组小鼠脾脏组织中IL-10水平显著高于未发生组。自身免疫性糖尿病发生组小鼠脾脏组织中B10细胞含量显著高于未发生组。当小鼠处于第10、15周龄时，B10组小鼠中自身免疫性糖尿病发生率显著低于对照组，但第20、25、30周时，B10组小鼠中自身免疫性糖尿病发生率显著高于对照组。结论：B10细胞的过度积累，可能是进一步诱发NOD小鼠自身免疫性糖尿病发生的原因之一。
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自身免疫性糖尿病与自身免疫性甲状腺疾病中易感基因相关研究进展
自身免疫性糖尿病[如1型糖尿病(T1DM)]目前认为是一种由T细胞介导的自身免疫反应,继而出现胰岛β细胞大量被破坏,而自身免疫性甲状腺疾病(AITD)主要包括Graves病、桥本氏甲状腺炎等相关甲状腺结构,其主要是由自身免疫紊乱导致的甲状腺疾病,患者血中可检出针对甲状腺抗原的自身抗体,主要包括甲状腺球蛋白抗体、甲状腺微粒体抗体等.目前已知T1 DM存在多个基因突变位点参与发病,其中以人类白细胞抗原(HLA)基因中DQ位点多态性关系为密切,2型糖尿病中也已发现多种明确的基因突变.
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自身免疫性糖尿病与自身免疫性甲状腺疾病中易感基因相关研究进展
自身免疫性糖尿病〔如1型糖尿病（T1DM）〕目前认为是一种由T细胞介导的自身免疫反应，继而出现胰岛β细胞大量被破坏，而自身免疫性甲状腺疾病（ AITD）主要包括Graves病、桥本氏甲状腺炎等相关甲状腺结构，其主要是由自身免疫紊乱导致的甲状腺疾病，患者血中可检出针对甲状腺抗原的自身抗体，主要包括甲状腺球蛋白抗体、甲状腺微粒体抗体等。目前已知T1DM存在多个基因突变位点参与发病，其中以人类白细胞抗原（ HLA）基因中DQ位点多态性关系为密切，2型糖尿病中也已发现多种明确的基因突变。
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降钙素基因相关肽转基因预防小鼠自身免疫性糖尿病发病及其抗氧化应激机制
有证据表明,活性氧(reactive oxygen species,ROS)参与了胰岛β细胞自身免疫损伤,是自身免疫性糖尿病发病的重要原因之一.一氧化氮(NO)和过氧化氢(H2O2)介导了致炎性细胞因子对胰岛β细胞的损害,引起脂质过氧化反应,进而损伤胰岛细胞.降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)在心肌细胞中可抑制ROS生成而具有细胞保护作用.通过CGRP裸质粒肌肉注射体细胞电针强化转基因方法,使骨骼肌持续表达CGRP,观察其对小剂量多次注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)造成的小鼠自身免疫性糖尿病发病的影响,进一步测定胰腺局部活性氧含量以及抗氧化酶的改变,探讨其抗氧化应激机制.结果发现,CGRP裸质粒直接注射入小鼠双后肢胫前肌,继以程控电针刺激导入(体内电穿孔法),可使血浆和骨骼肌组织CGRP表达水平显著增高,且持续4周以上;注射STZ同时给予CGRP转基因治疗可减轻胰岛β细胞损伤,显著降低自身免疫性糖尿病的发病率及血糖水平;CGRP转基因可显著抑制自身免疫性糖尿病小鼠胰腺局部活性氧和丙二醛的生成,增加过氧化氢酶(CAT)及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的活性.结果提示,CGRP裸质粒直接注射、电针辅助导入转基因可获得CGRP持续高水平的表达,能够预防小鼠自身免疫性糖尿病的发病,其机制之一可能为CGRP抑制了活性氧对胰岛β细胞的损伤.
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树突状细胞与自身免疫性糖尿病关系的研究进展
树突状细胞(dendritic cells,DC)是免疫系统中功能强的专职抗原递呈细胞,它是唯一既能启动免疫应答又能有效刺激再次应答的抗原递呈细胞.
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胰岛自身抗体检测在糖尿病诊治中的价值
1型糖尿病又分为自身免疫性和特发性2个亚型.确认自身免疫性1型糖尿病有赖于在糖尿病患者中检测到针对胰岛β细胞各成分的自身抗体[1].除了1型糖尿病,目前发现部分2型糖尿病患者经口服降糖药治疗几年后失效,出现胰岛素缺乏,考虑这类患者属于成人迟发型自身免疫性糖尿病(LADA)[2],体内也会出现针对胰岛β细胞各成分的自身抗体.
