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全蝎醇提物与丙戊酸干预氯化锂-匹罗卡品慢性点燃模型大鼠癫痫发作的疗效比较
目的 探讨全蝎醇提物(Ethanol Extracts of Scorpion,EES)与丙戊酸(Valproic Acid,VPA)干预氯化锂一匹罗卡品(Lithium Chloride-Pilocarpine,Licl-Pilo)慢性点燃模型大鼠癫痫发作的疗效.方法 186只成年雄性大鼠除6只设为正常对照组外.其余均建立Licl-Pilo慢性点燃大鼠模型,遣模成功后分为模型组、VPA干预组、低 EES 剂量干预组(EESL干预组)、中EES剂量干预组(EESM干预组)和高EES剂量干预组(EESH干预组)各36只.正常对照组、模型组分别灌胃给予等容积的生理盐水,VPA干预组灌胃给予VPA溶液[浓度为120 ms/(kg·d)],EESL干预组、EESM干预组、EESH干预组灌胃给予EES溶液[浓度分别为290 ms/(kg·d)、580 nag/(kg·d)及1160 ms/(kg·d)],观察30天内致痫大鼠慢性癫痛自发性发作(spontaneous seizures,SRS)、发作级别、发作次数,并进行组问比较.结果 Licl-Pilo慢性点燃模型鼠的造模成功率为85.65%,各实验组SRS发生频率5～15次/周.治疗后,EESM干预组、EESH干预组和VPA干预组癫痫大鼠痫性发作级别及SRS发作次数与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05);EESL干预组治疗效果不明显,与模型组比较差异无统计学意义(P>0.05).结论 一定剂量的EES能显著降低癫痫大鼠的自发性发作,且与疗效呈明显的量效关系,即剂量越大疗效越好,该结果 为EES的抗癫痫作用提供了行为学依据.
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丙戊酸对大鼠胸主动脉瘤抑制作用及机制
目的 探索丙戊酸抑制炎性细胞及平滑肌细胞从而对大鼠主动脉瘤的抑制作用.方法 应用猪胰弹性蛋白酶通过外膜浸泡方法构建大鼠胸主动脉瘤模型,分为生理盐水空白对照组(C组)、外膜浸泡猪胰弹性蛋白酶(PPE)组(P组)和外膜浸泡PPE+腹腔注射丙戊酸(VPA)组(PV组),PV组行腹腔注射VPA 200 mg/kg,连续7d.三组动物应用血管超声检测血管内径,于术后14 d取材,观察动脉瘤血管大体形态并对标本行染色分析,并对白介素1(intefleukin 1,IL-1)、白介素6(interleukin 6,IL-6)、平滑肌SM22α蛋白(smooth muscle 22 alpha,SM22α),基质金属蛋白酶类(matrix metallopeptidases,MMPs)如MMP-2、MMP-9等指标进行免疫组织化学分析及Western blot法检测蛋白的表达水平.结果 血管超声检测提示PV组血管内径小于对照P组(P＜0.05),HE染色及免疫组织化学染色显示P组细胞排列无序、间质紊乱,PV组弹性蛋白层保存较为完好,PV组IL-1、IL-6、MMP-2、MMP-9蛋白表达明显下降,SM22α蛋白表达上升.结论 VPA可以抑制动脉瘤炎性细胞及平滑肌细胞的表型转化,降低细胞增殖水平,减少基质金属蛋白酶的分泌,抑制大鼠胸主动脉瘤生长.
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VPA、SAHA和DAC对子宫内膜癌细胞系抑制作用的研究
目的:观察丙戊酸(VPA)、软木酰苯胺氧肟酸(SAHA)和5-氮-2-脱氧胞苷(DAC)对子宫内膜癌细胞RL-952和HEC-1-B的增殖抑制作用,及对细胞周期、凋亡情况和上皮型钙黏素(E-cad)基因表达的影响.方法:以VPA、SAHA和DAC作用于子宫内膜癌细胞,应用噻唑蓝(MTr)比色法、流式细胞仪和透射电镜对细胞增殖、周期和凋亡情况进行观察.应用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法观察药物作用后细胞内E-cad mRNA表达的情况.结果:VPA、SAHA和DAC作用HEC-1-B和RL-952细胞,随着药物浓度的增加,增殖抑制率明显增加(6.77％～93.25％和3.24％～89.25％,5.61％ ～97.36％和2.56％～87.85％,8.25％～92.54％和5.56％～93.47％)(P＜0.01)；同一浓度药物随着作用时间的延长(24～96小时)对HEC-1-B和RL-952细胞增殖抑制率明显增加(42.41％～82.74％和36.17％ ～71.05％,43.15％～82.09％和40.38％～85.93％,43.26％～91.44％和37.75％ ～ 85.37％)(P＜0.01).HEC-1-B和RL-952细胞G0/G1期所占比例,经VPA、SAHA、DAC作用24小时后均较对照组增高,差异有高度统计学意义(P＜0.01).应用VPA、SAHA和DAC后细胞凋亡发生率均较对照组增高,差异有高度统计学意义(P＜0.01),出现特征性凋亡形态特征.VPA、SAHA和DAC作用后,RL-952和HEC-1-B细胞E-cad mRNA表达上调,较对照组均增加,差异有统计学意义(P＜0.05).结论:VPA、SAHA和DAC可有效抑制子宫内膜癌RL-952和HEC-1-B细胞增殖,有明显的细胞周期阻滞和诱导凋亡作用,对E-cad基因具有明显上调作用.
关键词： 子宫内膜癌 丙戊酸 软木酰苯胺氧肟酸 5-氮-2-脱氧胞苷 上皮型钙黏素 -
720例丙戊酸血药浓度监测结果分析
目的 对丙戊酸血药浓度监测结果进行分析,为临床个体化用药提供参考.方法 采用化学发光粒子免疫检测法对720例癫痫患者进行丙戊酸血药浓度监测,并对监测结果进行分析.结果 498例监测结果在有效浓度范围内(50～100μg/mL),占69.2％.结论 丙戊酸血药浓度监测对临床个体化用药具有重要指导意义.
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HPLC测定血清中丙戊酸方法的改进
目的 改进HPLC测定血清中丙戊酸的方法.方法 以壬酸为内标,血样经乙醚提取后,用氢氧化钠-乙腈作催化剂,经α-溴苯乙酮衍生化后用HPLC测定.色谱柱为Shim-pack CLC-C18柱(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为甲醇-乙醇-四氢呋喃-水(59:10:8:23),流速1.2 mL· min-1,柱温35℃,紫外检测波长为248 nm.结果 血清中丙戊酸的线性范围为5.0～200.7 μg·mL-1(r=0.9992),方法回收率为97.2％ ～ 100.1％,日内与日间RSD≤6.8％.结论 所用方法简便、准确、专属性强,适用于临床常规监测需要.
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毛细管柱气相色谱法测定血浆中的丙戊酸浓度
目的建立测定血浆中VPA浓度的毛细管柱气相色谱法.方法血浆样品在6 mol*L-1H2SO4条件下,用CHCl3萃取,萃取液于DB-FFAP毛细管柱,FID检测器中进行分析.结果低检测浓度为0.78 mg*L-1,线性范围1.56～400 mg*L-1,加样回收率91.2%～101.0%,日内RSD为3.22%～4.77%,日间RSD为3.93%～6.43%.结论该方法简便快速,准确可靠,适用于临床的常规监测.
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衍生化法测定癫痫患儿血清中丙戊酸的浓度
目的:测定癫痫患儿血清中丙戊酸的浓度.方法:采用柱前衍生化法,用对溴苯甲酰甲基溴于70℃反应,以壬酸为内标,乙腈-KH2PO4(0.05mol@L-1,pH7.0)为流动相,经YWG ODS柱(200mm×4.0mm)分离,254nm波长处二极管阵列检测器检测;16例服药的癫痫患者,设定时间抽血,测定血药浓度.结果:在8～200μg@ml-1浓度范围,峰高比与浓度相关性良好(r=0.9970),低检测浓度为4μg@ml-1,平均回收率为97.24%±3.86%,日内和日间RSD分别为2.38%(n=9)和4.18%(n=5).16例癫痫患儿血药浓度监测结果平均值为71.89±24.54μg@ml-1.结论:该方法快速、准确,血清用量少,适于临床科研和常规监测.
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丙戊酸诱导耐药白血病细胞凋亡及其机理的研究
目的 观察丙戊酸(VPA)对白血病细胞尤其是耐药白血病细胞的体外抗肿瘤作用,探讨细胞内谷胱甘肽(GSH)水平及抗氧化酶系活性与VPA诱导细胞凋亡之间的关系.方法 采用体外细胞培养,通过MTT细胞活力测定,Caspase-3,8,9活性检测、细胞形态学观察、细胞周期分析及Annexin V/PI双染法检测细胞凋亡,观察VPA对白血病细胞的抗肿瘤作用;通过检测VPA作用前后细胞内总谷胱甘肽(tGSH)与GSH水平、谷胱甘肽还原酶(GSH-Rd)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性改变,以及GSH合成酶抑制剂丁胱亚磺酰亚胺(BSO)、GSH 前体N-乙酰-半胱氨酸(NAC)和过氧化氢酶(CAT)对VPA诱导凋亡的影响,分析谷胱甘肽-氧化还原(GSH-redox)系统在VPA诱导细胞凋亡中的作用.结果 VPA对所有受试细胞株均有增殖抑制作用,其IC50接近VPA抗癫痫有效血药浓度.VPA作用后细胞内Caspase-3,8,9活性增强,细胞出现凋亡形态学改变.VPA可使阿霉素耐药株K562/AO2及糖皮质激素(Gc)耐药株Jurkat细胞周期阻滞于Go/G1期,在VPA作用下,Jurkat和K562/AO2细胞内tGSH和GSH均降低,以GSH降低为主,GSH-Rd和GSH-Px的活性亦显著降低.NAC和CAT减弱VPA诱导的凋亡,而BSO增强VPA诱导的凋亡.结论 VPA抑制耐药白血病细胞增殖、诱导细胞周期阻滞与凋亡,这些作用与细胞内GSH-Rd、GSH-Px活性降低、GSH水平下调所导致的细胞内氧化应激反应激活有关.
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碳青霉烯类药物致丙戊酸血药浓度异常影响因素分析
目的 探讨碳青霉烯类抗菌药物美罗培南与丙戊酸相互作用所致丙戊酸血药浓度异常的一般规律与作用机制,为临床医师提供药物治疗参考.方法 报道美罗培南与丙戊酸相互作用致丙戊酸血药浓度严重异常1例,描述患儿的药物相互作用过程及治疗方案调整,同时检索1990～2015年间国外医药期刊公开报道的碳青霉烯类药物与丙戊酸相互作用的所有病例,对两者之间可能的影响因素进行分析和归纳.结果 碳青霉烯类药物与丙戊酸之间的相互作用非常明显,该患儿发生药物相互作用24小时后丙戊酸血药浓度快速下降至有效治疗浓度(50～100 mg/L)以下,且无法通过增加剂量来维持有效治疗浓度;患儿的丙戊酸血药浓度恢复缓慢,美罗培南停用2周以后才恢复到有效治疗浓度(为94.4 mg/L).通过回顾性研究分析,碳青霉烯类药物对丙戊酸血药浓度的影响可表现在对丙戊酸的吸收、分布、代谢、排泄等多个方面,其确切的作用机制尚待进一步研究证实.结论 应高度警惕碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸之间的严重药物相互作用,临床应用时应避免两者合用.
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丙戊酸对大鼠脊髓损伤后Caspase-3及c-fos表达的影响
目的 探讨丙戊酸(VPA)对大鼠脊髓损伤(SCI)后Caspase - 3及c - fos表达的影响.方法 60只雄性SD大鼠随机分为3组:假手术组(C组)、损伤组(SCI组)和丙戊酸保护组(VPA组).采用改良的Allen法制作脊髓损伤动物模型.VPA组术后即刻及其后每12 h皮下注射VPA 300 mg/kg;C组和SCI组在相应时间点注射等体积的生理盐水.伤后6 h,每组取5只大鼠处死取材,每组其余大鼠分别在伤后24、48、72 h取5只先行后肢运动功能BBB评分,随后处死取材.通过免疫组化法检测Caspase - 3及c - fos的表达.结果 BBB评分显示,C组运动功能未受影响,VPA组的BBB评分均高于SCI组,两者相比在伤后48 h和72 h差异有显著性(P＜0.05).与C组相比,SCI组和VPA组的Caspase - 3表达在各时间点均明显增加(P＜0.05),而VPA组的增加低于SCI组(P＜0.05);与C组相比,SCI组和VPA组的c - fos表达在伤后6、24、48 h明显增加(P＜0.05),而VPA组的增加也低于SCI组(P＜0.05).结论 VPA可能通过抑制Caspase - 3和c - fos表达,从而对SCI发挥保护作用.
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L-肉碱防治婴儿鼠丙戊酸肝毒性机制的实验研究
目的:研究L-肉碱对丙戊酸(VPA)肝毒性的保护作用及相关机制.方法:采用VPA及苯巴比妥钠(PB)灌胃制作婴儿鼠VPA肝损伤的动物模型,同时以L-肉碱作为干预措施,观察其对实验动物肝脏,尤其肝线粒体功能的保护作用.化学比色法测定血氨、L-肉碱、肝脏凝血因子合成功能、线粒体呼吸酶系等;高效液相色谱、流式细胞仪分别检测VPA与PB血药浓度及肝线粒体跨膜电位(MMP);采用Oil-Red-O染色观察肝细胞脂肪变性.结果:(1)VPA/VPA+PB组肝线粒体呼吸链关键酶琥珀酸脱氢酶(SDH)及细胞色素氧化酶(CCO)活性与对照组均存在非常显著性差异(P＜0.01),而补充L-肉碱对SDH和CCO活性均有明显保护作用;(2)VPA+PB组MMP下降21.47%,与对照组差异显著(P＜0.05),L-肉碱能有效维护MMP正常;(3)在VPA+PB组,凝血因子PT、TT、APTT、Fbg,以及血氨和L-肉碱/VPA+PB组均出现门管区为主的肝细胞脂肪变性,脂肪细胞数分别高出对照组9.2倍和15.7倍,差异非常显著(P＜0.01).L-肉碱干预后脂肪变性肝细胞数均有非常显著减少(P＜0.01),表明L-肉碱能有效的阻止肝细胞脂肪变性.结论:L-肉碱对VPA肝损伤有较好防治作用,这一作用主要是通过阻止肝脂肪沉积和保护线粒体功能而实现.另外,当VPA与肝酶诱导剂联合运用时,虽然VPA血药浓度值可能不高,但由于肝酶诱导剂使具有非常强肝毒性的VPA中间代谢产物明显增加,所以仍应密切监测其肝毒副作用.
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LEV联合丙戊酸治疗对癫痫患者脑电图改变及临床效果研究
目的 探讨左乙拉西坦(LEV)联合丙戊酸治疗对癫痫患者脑电图的改变以及临床效果.方法 收集在科室就诊的癫痫持续状态患者80例作为研究对象,随机分为观察组(42例)和对照组(38例),在常规基础治疗的基础上,对照组行丙戊酸钠注射治疗,首剂10 mg/kg,5min内静脉注射;而后以0.5～1 mg/(kg·h)持续静脉滴注;观察组在行丙戊酸钠注射的同时,口服LEV片.治疗后24 h,分析两组的治疗效果和脑电图异常改变,比较两组的不良反应及复发情况.结果 观察组有效率为85.71％,对照组为65.79％,两组比较有统计学差异(P＜0.05);治疗前观察组有33例存在脑电图异常,治疗后25例得到明显改善,改善率为75.8％;对照组改善率为42.9％,两组改善率比较有统计学差异(P＜0.05).治疗期间,观察组复发率明显低于对照组(P＜0.05),不良反应情况无统计学差异(P＞0.05).结论 LEV联合丙戊酸治疗对癫痫患者脑电图的改善以及临床疗效显著,建议临床推广应用.
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卡马西平与丙戊酸合并中药治疗癫(痫)异常灌注灶的修复对比研究
目的:观察卡马西平(CBZ)与丙戊酸(VPA)控制临床发作后中药辅助修复癫(痫)患者脑部异常灌注灶的疗效和长程视频脑电图(V-EEG)的动态变化.方法:检查200例病人治疗前后的发作间期SPECT显像、长程EEG及CT和(或)MRI,抗癫(痫)药发作控制后加入中药,对比性研究其结果.结果:①CBZ控制组:病因明确者65例,治疗前SPECT异常88例(88％).异常灌注灶143个.V-EEG异常82例(82％),(痫)样放电为86.6％.CT和(或)MRI异常34％.治疗后SPECT正常增加24％(P＜0.05),异常灶减少34.3％.V-EEG正常增加19％ (P＜0.05),(痫)样放电减少28.1％；②VPA控制组:病因明确48例.治疗前SPECT异常90例(90％).异常灌注灶为137个.V-EEG异常90例(90％),(痫)样放电率为97.8％.CT和(或)MRI异常12例(12％).治疗后SPECT正常增加52％ (P＜0.05),异常灶减少55.5％.V-EEG正常增加46％ (P＜0.05),(痫)样放电减少70.5％.结论:VPA组修复异常灌注灶和消除、减少(痫)样放电的疗效明显大于CBZ组(SPECT正常增加52∶24例；异常灶减少55.5％:34.3％；(痫)样放电减少70.5％:28.1％)；中药修复异常灌注灶发挥了重要作用.
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对丙戊酸、卡马西平、苯妥英钠血药浓度的监测
丙戊酸、卡马西平、苯妥英钠是临床治疗癫痫的常用药物,由于病人对药物治疗的反应具有高度个体化和可变化,只有在血药浓度监测下合理应用,才能保证给药的安全性和有效性.为此,1999～2003年对364例癫痫病人作了血药浓度检测.
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2-丙基-4-戊烯酸血药浓度与谷丙转氨酶的关系
目的:研究癫痫儿童血液中丙戊酸毒性代谢产物2-丙基-4-戊烯酸(4-ene-VPA)血药浓度与谷丙转氨酶(ALT)的关系.方法:选取96例癫痫儿童作为研究对象,采用反向高效液相色谱法(RP-HLPC)法测定患儿血浆中4-ene-VPA的血药浓度,采用常规生化检测法检测患儿静脉血中ALT的含量,并进行相关性分析.结果:0～≤2岁组癫痫患儿血浆中4-ene-VPA血药浓度与ALT正相关(P=0.018,r=0.621)关系.结论:对于0～≤2岁癫痫患儿,服用丙戊酸时应重点监测肝功能.
关键词： 丙戊酸 2-丙基-4-戊烯酸 反向高效液相色谱法 丙戊酸的代谢产物 血药浓度 -
TDxFLx监测6种血药浓度结果评析
目的 通过对2008年1月至2009年6月我院临床药学室监测的药物血药浓度结果进行分析,探讨影响药物血药浓度的因素.方法 应用TDxFLx血药浓度监测仪监测丙戊酸、环孢素、地高辛等6种常用药物的血药浓度,并讨论测定结果的影响因素和分析测定结果.结果 多数丙戊酸、卡马西平的测定结果在有效治疗范围,环孢素影响测定结果的波动大,影响因素较多,个体差异大.结论 利用TDxFLx血药浓度监测仪测定药物血药浓度方便、快速且数据准确,能更好为治疗药物检测提供可靠的数据依据.
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丙戊酸钠代谢产物4-ene-VPA RP-HPLC分析方法的建立
丙戊酸（Valproic Acid ，VPA）是临床广泛使用的一线广谱抗癫痫药［1］。是治疗癲痫全身性强直和阵挛性发作的首选药物，对失神发作和肌阵挛性发作疗效较好也可用于治疗部分性发作。但VPA 的代谢个体差异大，治疗浓度范围较窄（50 ～100 μg／mL） ，目前临床通过血药浓度监测实现 VPA 个体化给药方案。自VPA 上市后，陆续有其引起急性致死性肝坏死报告。目前认为VPA 诱导的肝毒性与其自身代谢产物4‐ene‐VPA 有关，它被认为是引起其肝毒性的物质［2］，研究证实4‐ene‐ VPA 能显著抑制线粒体β‐氧化，谷胱甘肽减少导致脂质过氧化［3］ ，终导致肝细胞坏死。4‐ene‐VPA 浓度与VPA 的浓度呈非线性关系［4］。因此建立4‐ ene‐VPA 的分析方法，为探讨其与不良反应的相关性打下基础。目前测定4‐ene‐VPA 仅有气质联用（GC‐MS）［4］ 和液质联用法（LC‐MS）进行浓度测定［5‐6］，上述方法虽然良好的重现性和准确度，但它却有一定的局限性。由于仪器价格昂贵，不利于方法的广泛开展。本文采用RP‐HPLC 测定人血浆中4‐ene‐VPA 的血药浓度，方法操作简单，且经济、快速，具有很高的实用价值。
关键词： 丙戊酸 代谢产物 2-丙基-4-戊烯酸 RP-HPLC -
拉莫三嗪添加—替换疗法治疗丙戊酸治疗无效癫痫的临床效果
目的 探讨拉莫三嗪添加—替换疗法治疗丙戊酸治疗无效癫痫患者的临床效果.方法 将91例丙戊酸治疗无效的癫痫患者应用单双号法随机分为对照组(n=45)和试验组(n=46),给予对照组患者拉莫三嗪替换治疗,给予试验组患者拉莫三嗪添加—替换治疗,治疗周期均为6个月,选取观察指标,评价两组患者的临床疗效.结果 治疗前,两组患者中各发作类型患者的癫痫发作频率比较差异无统计学意义(P＞0.05),治疗后3个月,试验组中各发作类型患者的癫痫发作频率均较对照组中对应发作类型的患者低(P＞0.05).治疗周期结束后,试验组患者的疾病治疗总有效率高于对照组(P＞0.05).两组治疗期间的药物不良反应发生率差异无统计学意义(P＞0.05).结论 采用拉莫三嗪添加—替换疗法治疗丙戊酸治疗无效癫痫,能够获得良好疗效,且不良反应少,适合长期应用,具有临床推广应用价值.
关键词： 拉莫三嗪添加—替换疗法 丙戊酸 癫痫 应用效果 -
丙戊酸诱发癫痫患儿高氨血症的相关因素分析
目的 探讨丙戊酸诱发癫痫患儿高氨血症的危险因素.方法 选取2012年3月至2016年8月在厦门市儿童医院复旦大学附属儿科医院厦门分院丙戊酸(VPA)单药治疗3个月以上的的癫痫患儿184例作为研究对象,根据患儿服用VPA后血氨浓度分为血氨正常组(77例)、血氨异常组(64例)和高血氨组(43例),记录各组患儿体重 、年龄 、心率 、日服药剂量等基本资料及服用VPA前后的血氨浓度 、VPA血药浓度和肝功能变化情况,对癫痫患儿高氨血症的相关因素进行分析比较.结果 高血氨组出现肝损伤的患儿数量显著高于血氨正常组和血氨异常组,差异有统计学意义(χ2=7.52,P<0.05);经Logistic回归分析,患儿的年龄(OR=2.98,P<0.05)、日服药剂量(OR=5.41,P<0.05)和VPA浓度(OR=4.06,P<0.05)是诱发癫痫患儿高氨血症的危险因素.结论 影响丙戊酸诱发癫痫患儿高氨血症的相关因素主要为患儿的年龄 、日服药剂量及VPA浓度,服用VPA治疗时应注意用量.
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拉莫三嗪添加-替换在丙戊酸治疗无效的癫痫患者的疗效分析
目的 观察拉莫三嗪添加-替换治疗对丙戊酸治疗无效癫痫患者的临床疗效.方法 选取2016年4月～2017年3月本院收治的丙戊酸治疗无效癫痫患者88例,按照随机数字表分为对照组与研究组,各44例.评价两组临床疗效与药物不良反应.结果 研究组治疗后总有效率显著高于对照组,差异有统计学意义(P＜ 0.05).研究组治疗期间的药物不良反应发生率低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).联合用药阶段拉莫三嗪血药浓度显著高于拉莫三嗪单药治疗阶段,差异有统计学意义(t=20.942,P＜0.05).结论 拉莫三嗪添加-替换方案应用于丙戊酸治疗无效的癫痫患者中,效果满意,且安全性佳.
