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高血压易感基因位点定位成功
据健康报2001年3月6日报道，由国家人类基因组南方研究中心、复旦大学遗传学研究所和上海市高血压研究所等多家单位联合组成的课题组，成功定位了一处高血压易感基因的精细位点。此项研究宣告了我国多基因疾病的研究实现了零的突破。 人类基因疾病可分为单基因疾病和多基因疾病。与单基因疾病相比，多基因疾病涉及的易感基因数量多，发病原理也更为复杂。对引起多基因疾病的易感基因的定位和克隆，已成为当前国际上疾病基因组学研究的重点。高血压是人类心脑血管疾病中危害大的一种多基因疾病，目前世界各国的科学家都在竞相寻找引起高血压的易感基因。我国科研人员利用微卫星多态性进行全基因组扫描或染色体局部区域精细定位的先进技术，通过对上海地区346个原发性高血压家系的1 500多名成员的基因样本进行分型和连锁分析，发现在人类2号染色体2q14-q23区域存在高血压的易感基因。 “对多基因疾病易感基因的精细定位，只是多基因疾病研究的第一步”，国家人类基因组南方中心常务副主任、高血压易感基因研究负责人黄薇教授说，“目前，我们已对定位区段内或附近的25个高血压候选基因进行了单核苷酸多态性（SNP）的检测，以进一步缩小范围，终找到高血压的易感基因。”
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散发性结直肠癌染色体5p15区杂合性缺失精细定位
目的 研究散发性结直肠癌5号染色体的杂合性缺失,寻找新的结直肠癌抑癌基因.方法 取83例结直肠癌患者的肿瘤和正常组织,先后应用分布于5号染色体上的16对微卫星DNA标记和5p15区D5S416附近的6对微卫星DNA标记进行聚合酶链反应(PCR),PCR产物在自动荧光测序仪进行电泳3h,以GeneScan3.1和Genotyper2.1软件进行基因分型.结果 经5号染色体上的16对微卫星DNA标记的杂合性缺失分析,发现散发性结直肠癌5号染色体上有2个明显的高频杂合性缺失区域,即染色体短臂上的D5S416位点和染色体长臂上的D5S428～D5S410区.进一步对5p15区的精细定位,界定了1个遗传距离为1 cM大小、跨越D5S416位点的杂合性缺失区,该区的位点大致顺序是pter-D5S630-D5S1987-D5S1991-D5S1954-D5S1963-D5S416-D5S2114-D5S486.本组54例有效标本的杂合性缺失率达48.2%.结论 散发性结直肠癌在5号染色体短臂存在1个杂合性缺失区域,即5p15.2-15.3,该区很可能存在1个或多个与结直肠癌相关的新的抑癌基因.
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Hox基因与人类室间隔缺损相关性的研究
流行病学和动物实验表明遗传因素在室间隔缺损（ventricular septal defect，VSD）发病过程中发挥重要作用，遗传度为55%～65%。目前VSD发病机制的研究多以动物实验为主，以人为研究对象，从基因水平进行研究的文献报道较少。有研究表明脊椎动物的胚胎心脏发育很有可能受Hox基因表达调控［1］。作者在人类Hox基因所在的染色体区域12q12-13、2q31内选择微卫星DNA标记，收集VSD核心家系进行遗传连锁不平衡检验（transmission disequilibrium test, TDT），首次证明Hox基因与VSD相关，并将VSD遗传易感基因初步定位，为进一步精细定位和克隆奠定基础。
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后全基因组病例对照研究时代的功能研究策略
自首次报道了有关人类年龄相关性黄斑变性的全基因组关联研究（GWAS）以来，人们通过GWAS方法发现并鉴定了大量与人类复杂性疾病关联的遗传变异。但是，对这些遗传变异位点的生物学功能尚不十分清楚。本文重点介绍了在后GWAS时代，对疾病易感基因位点进行精细定位的方法和功能学研究进展。在后GWAS时代，遗传机制研究可以帮助临床深入地理解疾病的发病机制。
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系统性红斑狼疮患者16q12精细定位研究
目的预初研究提示16q12区与系统性红斑狼疮(SLE)存在关联,本研究旨在对该区域精细定位,以明确16号染色体与中国人SLE相关性.方法在16号染色体57.79～69.05 cM(47 218～52 919 kb)范围内选择8对微卫星标记(D16S540、D16S3044、D16S409、D16S517、D16S3136、D16S416、D16S419和D16S3034),扩增288个SLE患者家系DNA,产物经377DNA测序仪电泳,所得数据由Genescan软件收集进行基因分型,以ETDT及Genehunter进行连锁不平衡分析.结果D16S409及D16S517与SLE存在传递不平衡(P=0.0048和P＜0.000 01).D16S517中,271 bp等位基因优先传递给患病子代(P＜0.000 01),277 bp等位基因则优先传递给正常子代(P＜0.001).结论研究结果证实人类SLE在16号染色体上存在疾病易感基因,中国人群16q12区(58.46 cM,49 Mb附近)与SLE发病相关联.
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基因型错误对定位QTL的LD指数效应
目的 考察基因型错误对定位数量性状基因座(quantitative trait locus,QTL)的连锁不平衡(LD)指数lx的影响.方法 从理论分析和计算机模拟的角度考察了基因型错误存在时LD指数lx的性质.结果 指数lx因依赖于基因型错误率而变小.结论 当基因型错误率达到0.03,lx值的改变量(减小值)将超过50%,特别是在标记基因频率比较高的时候.基因型错误的影响也通过基于血管紧张肽转化酶(ACE)基因的10个SNPs单体型频率的模拟研究得到了证实.
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小鼠15号染色体上脊髓颈膨大截面积数量性状基因座的精细定位
目的:对15号染色体上控制小鼠脊髓颈膨大截面积的数量性状基因座(QTL)进行精细定位.方法:以高级互交系小鼠(A/J)X(C57BL/6J)(F4)为研究对象,在D15Mt158位点附近作高密度图谱的基因组扫描,用Map ManagerQTX13对脊髓颈膨大截面积与基因型进行连锁分析.结果:在15号染色体D15Mit107和D15Mit208附近出现了两个连锁峰,LRS值分别为7.2(P＜0.05)和6.4(P＜0.05).结论:原15号染色体上控制脊髓颈膨大截面积的一个QTL实际包含有两个QTL,分别位于D15Mit107、D15Mit208附近,宽约3.2cM和10.2cM的区间内.
关键词： 精细定位 高级互交系(AIL) 脊髓 小鼠 -
中国汉族人群白癜风6q27区域易感基因精细定位研究
目的:对中国汉族人群白癜风6q27易感区域进行精细定位研究,以期发现白癜风易感基因.方法:收集2942例白癜风患者和2850名正常对照标本,对6q27易感区域内的24个标签SNP位点进行基因分型.采用Plink 1.07和SPSS19.0软件进行统计分析,同时进行条件回归分析和连锁不平衡分析.结果:(1)SNP位点rs2236313、rs9457258、rs720325、rs968334、rs3093025、rs55802221、rs1012656、rs6930998和rs1331299的等位基因频率在病例组和对照组之间具有显著差异,但是通过条件回归分析结果提示没有新的独立信号存在;(2)连锁不平衡分析结果显示rs2236313、rs9457258、rs720325、rs968334和rs30930255位点间具有中度连锁关系(D''>0.7,r2>0.4).结论:本文证实既往报道的SNP是标签SNP,根据基因型填补以后的注释结果认为白癜风6q27区域的关联基因为RNASET2基因.
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中国汉族单纯型发作性运动诱发性运动障碍家系的致病基因定位研究
目的 在1个中国汉族单纯型发作性运动诱发性运动障碍(paroxyamal kinesigenic dykinesia,PKD)大家系中定位其致病基因所在区域.方法 用商业化的ABI微卫星试剂盒进行全基因组扫描,用Linkage和Genehunter等软件对基因分型的结果 进行参数和非参数连锁分析,并在可能的阳性区域内进一步选择微卫星位点进行精细定位和单倍型分析.验证全基因组扫描结果 并缩小单纯型PKD家系的新位点区域.结果 全基因组扫描在D3S1580处得到大的两点LOD值1.75(θ=0);精细定位在D3S3669处得到大的LOD值2.82(θ=0),NPL值9.83.单倍型分析将致病基因定位于D3S1314和D3S1265之间约10.2 cM大小的区域.结论 该单纯型PKD家系的致病基因定位于3q28-29的D3S1314和D3S1265之间10.2 cM区域,是一个新的PKD致病基因位点.
关键词： 单纯型发作性运动诱发性运动障碍 精细定位 遗传早现 -
散发性结直肠癌染色体7q21-22区杂合性缺失精细定位
目的 研究散发性结直肠癌7号染色体杂合性缺失,对7q21-22区精细定位,寻找新的结直肠癌抑癌基因.方法 采用15对微卫星DNA标记7号染色体,在高频杂合缺失区另取5对微卫星标记对83例结直肠癌病例的肿瘤和正常组织进行PCR反应.PCR产物在ABI Prism 377自动荧光测序仪进行电泳3 h,以GeneScan3.1和Genotyper 2.1软件进行基因分型.结果 在7号染色体上发现1个高频杂合缺失区即7q21-22区.对该区再用5对微卫星标记引物行精细定位,界定了1个跨越D7S657、D7S646位点精细的高频杂合缺失区域.结论 通过精细杂合缺失作图的研究,在7号染色体发现了1个跨越D7S657、D7S646位点的精细杂合缺失区,该区很可能存在1个或多个与结直肠癌相关的新的抑癌基因.
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散发性结直肠癌染色体20q11-13区杂合性缺失精细定位
目的 研究散发性结直肠癌20号染色体杂合性缺失情况,并对20q11-13区进行精细定位.方法 收集1998年至1999年上海市第一人民医院83例结直肠癌患者的肿瘤组织和对应的正常黏膜组织,采用10个微卫星标记的引物对20号染色体进行杂合性缺失分析,在20q11-13区域另取10个微卫星标记的引物并对标本进行PCR分析.以Genescan 3.1和Genotyper 2.1软件进行基因分型和精确定位.结果 在20号染色体上发现一个高频杂合性缺失区即20q11-13区.进一步的精细定位,界定了两个高频杂合性缺失区:20q11.2、20q12,并在该杂合性缺失区发现了抑癌基因E2F1、PMP24和MAFB.结论 20号染色体有两个高频精细杂合性缺失区,该区很可能存在一个或多个与结直肠癌相关的新的抑癌基因.
