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人血浆中赖诺普利的液相色谱-质谱法测定及生物等效性研究
目的:建立液相色谱-质谱(HPLC-MS)法测定人血浆中赖诺普利的浓度,并用于其生物等效性研究.方法:以依那普利拉为内标,采用Thermo Hypersil-HyPURITY C18色谱柱,流动相为0.1%甲酸-甲醇-乙腈(58:25:17),HPLC-MS采用电喷雾离子化(ESI),选择正离子检测模式.结果:赖诺普利在2.5～320μg·L-1浓度范围内线性关系良好.18名受试者单次服用20 mg赖诺普利受试制剂或参比制剂后的主要药动学参数AUC0～48,AUC0～∞,tmax,Cmax分别为(1 062±s 212)和(1 055±214)μg·h·L-1,(1 115±221)和(1 136±224)μg·h·L-1,(6.1±0.6)和(6.1±0.5)h,(109±25)和(115±27)μg·L-1.受试制剂对参比制剂的相对生物利用度为(101±13)%.结论:该方法灵敏度高,无杂质干扰,结果准确.测得受试制剂与参比制剂的主要药动学参数之间无显著差异,2种制剂生物等效.
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UPLC-MS/MS同时测定人血浆中依那普利和依那普利拉以及应用于空腹和餐后药动学研究
建立了液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)法同时测定人血浆中的依那普利(1)和依那普利拉(2).流动相为80％甲醇(含0.5％甲酸):0.5％甲酸,总流速0.3 ml/min,选用Waters Acquity UPLC BEH色谱柱,采用电喷雾电离源正离子模式、多反应监测(MRM)进行定量分析.1和2分别在0.5～200 ng/ml和0.2～80 ng/ml范围内线性关系良好,回收率为99.71％和99.59％.1的日内、日间精密度小于2.9％,2的日内、日间精密度小于9.4％.1和2准确度偏差范围为-2.86％～1.04％.验证结果显示,应用本法测定人血浆中1及2无明显基质效应,高脂基质及溶血基质不影响方法准确性.本方法成功应用于1及2空腹及餐后的药动学研究.
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依那普利拉治疗重症高血压动态血压监测
目的观察依那普利拉治疗重症原发性高血压的24h降压疗效和不良反应.方法20例重症原发性高血压(Ⅲ级)患者在接受依那普利拉治疗前3d,未用任何降压药物.静脉注射依那普利拉1.25mg+0.9%NaCl20ml,每6h注射1次,共4次.用动态血压监测仪监测24h血压.第1次注射依那普利拉1.25mg,以后每次注射根据血压调整依那普利拉的用量.结果治疗后24h动态血压(ABPM)呈平稳下降,每6h平均收缩压及舒张压均明显下降(P＜0.01).注射后6h及24h降压有效率分别为75%和90%.无明显不良反应.结论多次静脉注射依那普利拉治疗重症原发性高血压可使24h血压平衡下降,安全有效.
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非水滴定法测定依那普利拉的含量
采用准确、简便、快速的非水滴定法对依那普利拉进行含量测定,以冰醋酸-酸酐(35:5)为溶剂,喹哪啶红为指示剂,用高氯酸滴定液(0.1 mol/L)进行非水滴定,结果准确,RSD=0.2%(n=5)
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复方依那普利非洛地平缓释片在健康中国人体内的药动学特征
目的:研究复方依那普利非洛地平缓释片在健康中国人体内的药动学特征.方法:采用双交叉实验设计,将12名健康受试者随机分为2组,先接受第1周期低剂量给药,即分别单次口服受试制剂(复方依那普利非洛地平缓释片,每片含非洛地平5mg和马来酸依那普利5 mg)1片和2种单方参比制剂(马来酸依那普利片,含马来酸依那普利5mg；非洛地平缓释片,含非洛地平5 mg)各1片,然后分别每日口服受试制剂1片和2种单方参比制剂各1片,连续7d.第1周期结束后,2组再交叉进行第2周期研究,给药方案同第1周期.随后进行高剂量研究,即2组所有受试者均单次口服受试制剂2片.采用液质联用法测定人血浆中非洛地平、依那普利及其活性代谢物依那普利拉的浓度,计算药动学参数并进行统计学分析.结果:单次低剂量给药研究中,受试者分别口服受试制剂与合用2种单方参比制剂所测得的非洛地平、依那普利和依那普利拉的各药动学参数均无显著差异(P＞0.05)；多次低剂量给药研究中,除口服受试制剂者的依那普利拉Tmax比口服参比制剂的受试者平均提前0.6h左右(P＜0.05)以外,其他药动学参数均无显著差异(P＞0.05)；单次低、高剂量给药的药动学数据显示:所有受试者血浆中非洛地平、依那普利和依那普利拉的AUC和Cmax均随给药剂量提高而增大,除接受高剂量受试制剂者的依那普利Tmax较接受低剂量的受试者平均延迟0.4h左右(P＜0.05)以外,两者间的其他药动学参数均无显著差异(P＞0.05)；各药动学参数在男性和女性受试者间无显著差异(P＞0.05).结论:该研究建立的人血浆中非洛地平、依那普利和依那普利拉的LC-MS测定方法的准确度、精密度、稳定性及线性关系等均符合生物样品的分析要求,适用于复方依那普利非洛地平缓释片人体药动学研究；口服受试制剂与同服2种单方参比制剂的体内药动学过程基本一致.
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依那普利拉对新生鼠心室成纤维细胞增殖的影响
目的 观察血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂(angiotensin Ⅰ converting enzyme inhibitor,ACEI)依那普利拉(enalaprilat,Ena)对血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, AngⅡ)诱导的心肌成纤维细胞(CFb)增殖及其对细胞周期蛋白的影响,探讨Ena抗CFb增殖的机制.方法 以培养的新生Wistar大鼠乳鼠CFb为实验模型,实验分为对照组、AngⅡ组、用药3个剂量组,采用胰酶消化、差速贴壁法培养CFb,四氮唑盐(MTT)比色法检测CFb增殖;羟脯氨酸法测定胶原量;流式细胞仪、免疫细胞荧光染色法、免疫印迹法测定细胞周期和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27kip1(cyclin dependent kinase inhibitor, CKI)表达.结果 Ena能够抑制AngⅡ诱导的CFb增殖(P＜0.01,P＜0.05),降低羟脯氨酸含量(P＜0.01,P＜0.05),提高细胞周期抑制蛋白p27kip1表达(P＜0.01,P＜0.05).结论 Ena能够通过提高p27kip1含量抑制AngⅡ诱导的CFb增殖.
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依那普利拉通过调控ET-1水平和NO含量抗新生鼠心室成纤维细胞增殖
目的 观察血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂(angiotensin Ⅰ converting enzyme inhibitor,ACEI)依那普利拉(enalaprilat, Ena)对血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)诱导的新生大鼠心室成纤维细胞(cardiac fibroblast,CFb)增殖及其对内皮素-1水平和一氧化氮含量的影响,探讨Ena抑制CFb增殖的初步机制.方法 以培养的新生Wistar大鼠CFb为研究对象,分为对照组、模型组、给药组3个剂量组,采用胰酶消化、差速贴壁法培养CFb,四氮唑盐(MTT)比色法检测细胞增殖;羟脯氨酸(HYP)法测定胶原蛋白含量;流式细胞仪测定细胞周期;硝酸还原酶法和放射免疫法分别测定不同干预条件下CFb培养液中ET-1水平和NO含量.结果 Ena能够明显抑制Ang Ⅱ诱导的CFb增殖,降低HYP含量(P＜0.05或P＜0.01);提高细胞周期中G0/G1期百分率、降低S期百分率(P＜0.05或P＜0.01);降低ET-1水平、提高CFb NO含量,并呈剂量和时间依赖性(P＜0.05或P＜0.01).结论 Ena抗增殖的作用与改善CFb ET-1水平和NO含量,即降低ET-1,升高NO含量,拮抗Ang Ⅱ的生物效应有关.
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依那普利拉对严重烧伤大鼠心肌损伤的保护作用及其机制探讨
目的 探讨应用依那普利拉的早期干预对严重烧伤大鼠心肌损害的保护作用,并对其作用机制进行初步研究.方法 66只雌性清洁级SD大鼠,随机将大鼠分为对照组6只、烧伤组30只、治疗组30只.烧伤组和治疗组分为伤后1、3、6、12、24 h5个时相点,每时相点6只大鼠.烧伤组与治疗组大鼠采用热水直接烫伤法制作严重烧伤模型,伤后予以腹腔注射补液抗休克,治疗组加用依那普利拉早期干预,均在伤后各时相点行腹主动脉采血,留取心脏组织,ELISA法检测血清心肌肌钙蛋白Ⅰ (cTn Ⅰ)、白介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平、心肌AngⅡ水平,部分心肌组织应用TUNEL法检测细胞凋亡情况.结果 烧伤组与治疗组血清cTnI水平在伤后各时相点较对照组均有显著性升高(P＜0.05),治疗组各时相点血清cTnI水平升高幅度均低于烧伤组(P＜0.05);烧伤组与治疗组血清IL-1、TNF-α水平各时相点较对照组均有显著性升高(P＜0.05),治疗组各时相点血清IL-1、TNF-α水平升高幅度均低于烧伤组(P＜0.05);烧伤组心肌匀浆及血清中AngⅡ在伤后显著性升高(P＜0.05),治疗组各时相点血清及心肌匀浆中AngⅡ水平升高幅度均低于烧伤组,其中伤后1、12 h差异有统计学意义(P＜0.05);烧伤后心肌细胞凋亡数量在各个时相点显著增加,治疗组各个时相点凋亡数量显著少于烧伤组(P＜0.05).结论 严重烧伤大鼠早期即发生心肌损伤,依那普利拉对烧伤大鼠心肌损伤起保护作用,其保护作用机制可能与减少烧伤后IL-1、TNF-d、AngⅡ的释放,减少心肌细胞凋亡有关.
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赖诺普利致急性痛风性关节炎1例
赖诺普利为第三代血管紧张素转换酶抑制剂,是依那普利拉的赖氨酸衍生物,常见不良反应为干咳、头昏、心悸、乏力等.笔者遇见1例较为少见的不良反应,报道如下.
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HPLC-MS法同时测定人血浆中依那普利及其代谢物依那普利拉的浓度
目的 建立一种可同时检测人血浆中依那普利及其代谢物依那普利拉的浓度HPLC-MS方法.方法 采用HPLC-MS法,色谱柱为Thermo Hypersil-HyPURITY C18(150 mm×2.1 mm, 5 μm),流动相为20 mmol·L-1醋酸铵(pH 3.0,0.15%TFA)-甲醇 =47:53(v/v),流速为0.25 mL·min-1;正离子检测,电喷雾电离,喷雾电压4.5 kV,选择性离子监测,分别监测m/z 377(依那普利)、m/z 349(依那普利拉)和m/z 425(贝那普利).结果 依那普利和依那普利拉的定量下限均为1.56 ng·mL-1;线性范围均为1.6～400 ng·mL-1(n＝9,r1＝0.999 7,r2＝0.999 8);提取回收率均＞80%,日内、日间变异均＜8.5%.结论 该方法灵敏、快速、重现性好,可用于依那普利人体生物利用度和药物动力学研究.
关键词： 依那普利 依那普利拉 高效液相色谱-质谱法 血药浓度 -
依那普利在肾损伤模型大鼠体内药动学
目的 研究肾功能不全的情况下,血管紧张素转化酶抑制药依那普利的活性代谢产物依那普利拉在大鼠体内的药动学变化,探讨依那普利临床合理用药方法.方法 16只大鼠随机分为两组,一组为正常对照组,另一组以阿霉素制备肾功能不全,分别灌胃给予依那普利(20 mg/kg),按规定时间点取血并测定血浆中依那普利拉的血浆浓度,采用3P97拟合药动学模型并计算药动学参数.结果 正常对照组与肾损伤模型组在单次给予依那普利后,依那普利拉Cmax分别为68.61±7.58、113.94±12.29 ng/ml,tpeak分别为3.35±0.82、11.11±2.87 h,t1/2分别为10.74±2.32、55.72±7.65 h,AUC0-∞分别为1.36±0.18、10.72±2.05 μg·ml-1·h-1,表明肾损伤可使依那普利位Cmax明显升高,tpeak和t1/2明显延长,AUC显著增大,两组间存在显著统计学差异.结论 肾功能不全可使依那普利作用时间延长,体内药物蓄积,因此,在临床上用于肾功能不全患者特别是应用于糖尿病性肾病时,应注意正确调整给药方案.
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去乙酰毛花甙与依那普利拉单用及配伍应用对烫伤大鼠脏器早期损害的影响
目的 了解去乙酰毛花甙与依那普利拉单用及两药配伍应用对严重烫伤大鼠心、肝、肾、肠早期损害的影响. 方法 将40只雄性Wistar大鼠按随机数字表法分为假伤组(模拟烫伤)、烫伤对照组、去乙酰毛花甙组、依那普利拉组、去乙酰毛花甙+依那普利拉组,每组8只.大鼠麻醉后给予背部30%TBSAⅢ度烫伤,伤后30 min腹腔注射乳酸钠林格液(4 mL·kg-1·1%TBSA-1)复苏治疗.补液同时去乙酰毛花甙组静脉注射去乙酰毛花甙0.2 mg/kg;依那普利拉组静脉注射依那普利拉1 mg/kg;去乙酰毛花甙+依那普利拉组静脉注射去乙酰毛花甙及依那普利拉,剂量同前.伤后6h,以多道生理信号采集处理系统记录各组大鼠心肌力学指标;以激光多普勒血流仪记录肝、肾、肠血流量;取大鼠静脉血检测心肌肌钙蛋白I(cTnI)、总胆汁酸(TBA)、β2微球蛋白(β2-MG)、二胺氧化酶(DAO). 结果 与假伤组比较,烫伤对照组大鼠各项心肌力学指标均显著降低;肝血流量为(158±32)血流灌注单位(PU)、肾(156±46)PU、肠(119±30)PU,亦显著降低(P＜0.05);血清cTnl(5.0±0.3)μg/L、TBA(82±23)μmol/L、β-MG(2.55±0.15)mg/L、DAO(1.52±0.08)kU/L,明显高于假伤组(P＜0.05).与烫伤对照组比较,去乙酰毛花甙组和依那普利拉组心肌力学指标均有不同程度提升,肝、肾、肠血流量增加(P＜0.05),血清cTnl、TBA、β2-MG浓度和DAO活性降低(P＜0.05).去乙酰毛花甙+依那普利托组大鼠心肌力学指标全部升高,血流量分别为肝(240±49)PU、肾(239±75)PU、肠(194±55)PU,明显升高(P＜0.05),血清cTnI为(3.4±0.2)μg/L、TBA(47±8)μmol/L、β2-MG(2.01±0.16)mg/L、DAO(1.17±0.15)kU/L,均明显降低(P＜0.05). 结论 严重烫伤后早期单用去乙酰毛花甙或依那普利拉,均能改善大鼠心功能,对肝、肾、肠损害有一定防治作用,两药配伍应用可产生协同作用.
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血管紧张素(1-7)和依那普利拉对烧伤血清离体灌注大鼠心脏功能的影响
目的 了解血管紧张素(1-7)[Ang(1-7)]和依那普利托对烧伤血清离体灌注大鼠心脏功能的影响.方法 选取80只SD大鼠制备烧伤血清.另取24只SD大鼠心脏建立Langendofff离体灌注模型.根据灌注液不同,将大鼠心脏分为K-H液组、含体积分数20%烧伤血清的K-H液组(烧伤血清组)、含体积分数20%烧伤血清和2μg/mL依那普利拉的K-H液组(依那普利托组)、含体积分数20%烧伤血清和1 nmoL/mL Ang(1-7)的K-H液组[Ang(1-7)组].各组大鼠心脏连续灌注30min上述溶液后,检测其左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张末期压(LVEDP)、左心室压力大上升/下降速率(±dp/dt max),以及冠状动脉血流量(CF)和冠状动脉流出液中肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)的含量.结果 与K-H液组LVSP[(11.2±1.0)kPa,1 kPa=7.5 mm Hg]、+dp/dt max[(642±53)kPa/s]、-dp/dt max[(380±61)kPa/s]及CF值比较,烧伤血清组、依那普利拉组和Ang(1.7)组LVSP[(5.9±0.8)、(8.0±1.1)、(8.9±1.3)kPa]、+dp/dt max[(275±37)、(454±48)、(479±63)kPa/s]、-dp/dt max[(135±35)、(219±47)、(277±58)kPa/s]及CF值均明显降低(P<0.05或P<0.01),LVEDP和冠状动脉流出液中CK、LDH的含量升高.与烧伤血清组比较,依那普利拉组和Ang(1-7)组CF、LVSP及±dp/dt max均明显升高(P<0.05或P<0.01),LVEDP和冠状动脉流出液中CK、LDH的含量明显降低(P<0.01).结论 Ang(1-7)和依那普利拉均能有效改善烧伤血清离体灌注大鼠左心功能,减轻心肌损伤.
关键词： 烧伤 依那普利拉 灌流 心脏 血管紧张素(1-7) -
依那普利拉对严重烫伤大鼠早期心肌力学的影响
目的 了解依那普利拉对严重烫伤大鼠早期心肌力学的影响.方法 将84只SD大鼠背部造成30%TBSA的Ⅲ度烫伤后,随机分为烫伤组,伤后按Parkland公式腹腔注射等渗盐水;小剂量治疗组、中剂量治疗组、大剂量治疗组,伤后即刻分别腹腔注射1、2、4 mg/kg依那普利拉.烫伤组、小剂量治疗组伤后1、3、6、12、24 h,中剂量治疗组、大剂量治疗组伤后6、12 h左心室置管检测大鼠左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张末期压(LVEDP)、左心室压力大上升/下降速率(±dp/dt max),并处死大鼠取心肌组织检测血管紧张素Ⅱ(AⅡ)含量.另取6只大鼠作为假伤组,模拟烫伤后检测以上指标.结果 伤后3～24 h,烫伤组及各剂量治疗组大鼠LVSP、LVEDP、±dp/dt max值普遍低于假伤组(P＜0.05或P＜0.01);而各剂量治疗组LVSP、LVEDP、±dp/dt max值普遍高于烫伤组(P＜0.05或P＜0.01);伤后6、12 h,大剂量治疗组±dp/dt max明显低于小、中剂量治疗组.伤后1 h,烫伤组心肌组织AⅡ含量[(53.0±2.6)pg/200 mg]明显高于假伤组[(14.8±0.7)pg/200 mg,P＜0.01],6 h达高峰,以后逐渐下降,伤后24 h仍明显高于假伤组(P＜0.01);伤后3～24 h.小剂量治疗组AⅡ含量均明显高于假伤组(P＜0.05或P＜0.01),但均低于烫伤组.伤后6 h烫伤组AⅡ含量为(145.2±14.5)pg/200 mg,高于小、中、大剂量治疗组[(65.1±0.9)、(53.6±1.1)、(34.2±0.9)pg/200 mg,P ＜0.01].结论 严重烫伤后早期心肌组织损害明显.心功能即明显下降,依那普利托注射液可以改善心肌力学指标、保护心功能,以小剂量效果为明显.
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依那普利拉对严重烫伤大鼠早期心肌损害的防治作用
目的 了解依那普利拉对烧伤后早期心肌损害的防治效果.方法 将60只SD大鼠制成30%TBSA Ⅲ度烫伤模型,分为单纯烫伤组(30只,伤后常规补液)和依那普利拉组(30只,伤后立即一次性腹腔注射依那普利拉1 mg/kg并行常规补液).另取6只大鼠不致伤作为正常对照组.检测正常对照组及2组烫伤大鼠伤后1、3、6、12、24 h血清心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTnI)的含量、心肌型肌酸激酶同工酶(CK-MB)的活性,并观察心肌组织病理学变化.结果 (1)单纯烫伤组大鼠伤后各时相点cTnI、CK-MB均显著高于正常对照组(P＜0.01).依那普利拉组伤后各时相点cTnI为(1.32±0.12)～(2.47±0.22)μg/L,均显著低于单纯烫伤组[(6.42 ±0.96)～(15.10±3.69)μg/L,P＜0.01];其各时相点CK-MB活性为(438±68)～(5569±322)U/L,亦均低于单纯烫伤组[(2556±74)～(8047±574)U/L,P＜0.05或P＜0.01].(2)与正常对照组比较,单纯烫伤组伤后出现心肌细胞浊肿、间质血管扩张充血、炎性细胞浸润等病理改变;依那普利拉组病变程度较之减轻.结论 大鼠严重烫伤后早期心肌组织受损明显,依那普利拉能显著减轻这些损害.
