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百草枯的全身毒性及特异性耳毒性作用
百草枯是目前全球使用广泛的除草剂之一,其对哺乳类生物体的毒性机制主要是在细胞内通过反复氧化还原反应而产生大量的过氧化物阴离子并引发脂质过氧化、线粒体损伤、DNA损害、蛋白质破坏,终导致细胞凋亡等级联反应造成全身多器官的不可逆性损害.百草枯在急性中毒过程往往在肺泡细胞首先表现出特殊的高浓度聚集,这可能是因为百草枯与多胺的化学结构相似,而肺的Clara细胞和肺泡I型及II型上皮细胞具备较强的多胺转运系统,因此百草枯首先积聚在肺的Clara细胞和肺泡I型及II型细胞.百草枯还可穿越血脑屏障并通过多巴胺转运系统在多巴胺神经元中积累并首先造成多巴胺神经元的破坏,因此,百草枯慢性中毒可能与帕金森病的发病机制也具有一定的关系.各种耳毒性药物和强噪声以及重金属和老年性耳聋引起的内耳损伤都与氧自由基的损害作用密切相关,百草枯对细胞的氧化损伤作用使之成为研究内耳自由基损害和抗氧化剂保护效应的理想研究模型之一.百草枯引起的实验动物听觉障碍表现出高频听力首先受损的特点,百草枯引起的耳蜗毛细胞损害则首先发生在耳蜗底回对应高频听觉反应的区域.在百草枯引起的受损耳蜗细胞内,过氧化物阴离子首先在细胞质中的表达增强,随后凝聚到细胞核内,说明耳蜗细胞的损害确实是因为细胞内首先发生的氧化应激所引起,而这种自由基损害终启动了细胞的自毁装置而导致了细胞的凋亡.我们在近的实验研究中发现,百草枯对耳蜗细胞的损害首先是发生在耳蜗毛细胞底部和周围的支持细胞,由于这些支持细胞的破坏造成耳蜗Corti器的支持结构塌陷,从而使耳蜗毛细胞因失去周围细胞的连接和支持而发生排列散乱和位置漂移,这种因失去细胞之间的联系而发生的毛细胞"失巢凋亡"可能也是造成毛细胞破坏的重要机制之一.因此,百草枯引发的毛细胞凋亡不仅与细胞内发生的各种自由基损害有关,而且因丧失与周围支持细胞相联系的外基质而引发"失巢凋亡",显然这是一个值得思考的更重要的可能性损害机制.
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还原型谷胱甘肽拮抗庆大霉素耳毒性作用观察
目的观察还原型谷胱甘肽对庆大霉素耳蜗毒性的拮抗效果,并且比较了两种给药方法对其效果的影响.方法健康黑目豚鼠41只,随机分为五组,各组动物在观察期结束后,检测由8kHz、4kHz、2kHz频率短音诱发的脑干听觉诱发电位Ⅲ波反应阈;扫描电镜观察外毛细胞形态变化;采用耳蜗基底膜铺片的方法,对深染的外毛细胞表皮板进行计数.结果谷胱甘肽组耳蜗三排外毛细胞呈V字型排列有序.庆大霉素组外毛细胞纤毛散乱、倒伏,深染的表皮板数明显增加,Ⅲ波反应阈明显提高.合并给药组深染的表皮板数较庆大霉素组明显减少,Ⅲ波反应阈的提高幅度明显减小(P＜0.05).后继给药组深染的表皮板数和8kHz、4kHz的Ⅲ波反应阈与庆大霉素组比较均无统计学差异(P＞0.05),然而2kHz的Ⅲ波反应阈与庆大霉素组比较差异有显著性(P＜0.05),谷胱甘肽组与生理盐水组差异无显著性(P＞0.05).结论还原型谷胱甘肽与庆大霉素合并应用可以显著地减轻庆大霉素的耳毒性;庆大霉素停药后再给予还原型谷胱甘肽,对耳蜗高频段的毛细胞所受庆大霉素毒性可能难以产生拮抗作用,但是对耳蜗中、低频段的毛细胞可能提供一定程度的保护作用.
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氨基糖苷类抗生素耳毒性的保护和修饰
目的 氨基糖苷类抗生素的分离和鉴定距今已70多年,对治疗严重革兰阴性菌感染,如肠球菌和结核杆菌感染有着强大的功效.然而,随着氨基糖苷类抗生素用药疗程的延长或(和)剂量的增加往往导致肾毒性和耳毒性,阻碍了其在临床上的广泛应用.由于非耳毒性抗生素也具有较广的抗菌谱,用于许多系统感染性疾病的治疗,使得曾经作为优先选择使用的氨基糖苷类抗生素逐渐被取代.然而现在,氨基糖苷类抗生素处于一个潜伏的复兴时期,正逐渐用于治疗对大多数一线抗生素耐受生物所引起的严重性感染,如多重耐药结核、复杂性院内获得性急性尿路感染等.氨基糖苷类抗生素使用的增加,再次向科学家和医生提出了挑战,即肾毒性和耳毒性的问题,尤其该类抗生素导致的耳聋对于具有遗传易感性的患者往往是极重度且不可逆转的.基于这个原因,在过去二十年里,科学家提出了很多种分子治疗策略与氨基糖苷类抗生素导致的耳毒性副作用相抗衡.本文主要概述了:①氨基糖苷类药物杀菌的分子机制,②氨基糖苷类抗生素如何导致具有遗传易感倾向的患者发生耳毒性,③到目前为止,在临床实验和/或临床上已被证明的能阻止和调节氨基糖苷类耳毒性的药物和化合物,④减少氨基糖苷类抗生素剂量来减少耳毒性的发生率.
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钴的神经毒性及耳毒性
钴是参与维生素B12合成和许多生命活动中必不可少的微量元素，然而一旦机体细胞内的钴离子含量因职业暴露或因饮食摄取钴过量或因钴合金人工假体内源性释放超过安全标准，则可导致严重的金属沉着疾病，这种金属沉着病的症状主要包括感音神经性耳聋、神经性耳鸣、视觉缺陷、认知缺陷、心肌病、心衰、甲状腺疾病、皮肤感觉异常等，在上述病症中，感音神经性耳聋和视神经萎缩是明显的钴中毒症状。钴中毒引起的细胞损害机制主要涉及细胞的氧化应激和缺氧性损害以及线粒体损害引起的细胞凋亡。因此，钴中毒引起的细胞损害模型尤其适用于听觉系统和视觉系统以及神经系统中因细胞内氧化/抗氧化失衡和细胞缺氧以及线粒体凋亡通路等方面的医学实验研究。
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氨基糖苷类抗生素对耳蜗螺旋神经节的损害作用
氨基糖苷类药物（AmAn）是一类经典的治疗革兰阴性菌感染的抗生素，但具有耳毒性和肾毒性。以往的研究认为AmAn的耳毒性仅仅针对内耳毛细胞并可引起继发的延迟性螺旋神经节细胞（SGNs）死亡。但是随着关于AmAn耳毒性和对耳蜗其他细胞的研究进展，人们逐渐意识到耳蜗内支持细胞的损害也是引起SGNs延迟死亡的重要原因之一。我们发现，不同的AmAn对内耳的损害方式不同，以硫酸链霉素为代表的少数AmAn可以不受血-迷路屏障阻碍直接进入内耳并首先损害内耳的周边神经元；而以往认为只能间接损害SGNs的其他那些难以跨越血-迷路屏障的AmAn，比如卡那霉素，对出生后三天大鼠处于发育阶段的SGNs也具有直接的损害作用。因此我们提出一个根据不同内耳损害方式来区分AmAn的分类建议，并希望本文介绍的新内容能够为更深入理解不同种类AmAn的不同耳毒性机制以及听觉系统各个重要组织成分之间的相互作用关系提供新的参考信息。
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氨基糖苷类抗生素耳毒性研究
由于抗菌谱广和价格便宜等原因,氨基糖苷类抗生素被广泛应用于临床.然而氨基糖苷类抗生素的耳毒性和肾毒性却使其在临床应用中受到一定限制.氨基糖苷类抗生素在耳蜗毛细胞中的主要积聚部位是线粒体和溶酶体.氨基糖苷类抗生素引起的细胞内氧自由基活动增强是毛细胞损害的重要因素之一,因此局部或者全身应用氧自由基清除剂可以保护耳蜗免受氨基糖苷类抗生素的损害.钙激活的蛋白酶在氨基糖苷类抗生素引起的毛细胞破坏过程中同样扮演了重要的角色,因此抑制钙激活蛋白酶的活性也能有效保护耳蜗毛细胞.急性氨基糖苷类抗生素耳中毒引起的毛细胞破坏大都死于细胞凋亡,其凋亡原因主要是因为线粒体被药物特异性结合并破坏后,其内部的细胞色素C被释放到细胞质中,因而刺激了Caspase-9并激发其下游的Caspase-3,从而导致毛细胞的程序化死亡.与此不同的是.慢性氨基糖苷类抗生素耳中毒引起的毛细胞破坏不仅包括细胞凋亡而且涉及细胞坏死.在氨基糖苷类抗生素引起的毛细胞坏死过程中,溶酶体的超载破裂终造成毛细胞自溶性坏死是其典型特征.氨基糖苷类抗生素对螺旋神经节没有直接的毒性作用,但是在耳蜗毛细胞被破坏之后,螺旋神经节往往由于缺乏神经营养因子而发生延迟性神经元死亡,应用转基因技术将神经营养因子基因片段转染到耳蜗支持细胞使之产生分泌神经营养因子的功能,可以有效减轻延迟性神经元死亡的发生率.
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顺铂及其耳毒性
顺铂是一种用于化疗的铂制剂,在临床上广泛应用于抗肿瘤治疗.然而由于顺铂所具有的肾毒性和耳毒性以及神经毒性等毒副作用,致使其临床应用受到一定的限制.顺铂损害耳蜗的三个主要靶目标分别是血管纹和毛细胞以及螺旋神经节,这三个靶目标在顺铂的作用下都以细胞凋亡的方式实现其程序化自我毁灭.因此顺铂耳中毒模型是一个典型的内耳细胞凋亡模型.顺铂造成的细胞内氧自由基活动增加和抗氧化酶类的活性丧失是产生细胞损害的重要因素之一,因而抗氧化治疗可有效降低顺铂对耳蜗中上述三个靶目标的破坏程度.顺铂在Caspase(半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶)径路上激发的毛细胞凋亡是首先启动Caspase-8的活动.说明毛细胞膜表面的细胞死亡因子受体是顺铂诱导毛细胞凋亡的一根导火索;螺旋神经节细胞的凋亡却是被顺铂同时启动了Caspase-8和Caspase-9,因此螺旋神经节细胞的凋亡不但是因为细胞膜表面的死亡因子受体因受顺铂刺激而发出凋亡的信号,而且还会被从线粒体释放出的细胞色素C启动其凋亡自毁程序.肿瘤抑制基因p53是出现在顺铂耳中毒早期的一个促使细胞凋亡的重要"杀手",应用Superarray技术发现顺铂激发的耳蜗毛细胞和螺旋神经节凋亡基因主要涉及p53,肿瘤坏死因子家族,Death domain family(死亡结构域家族),Bcl-2 family,Card family(Caspase相关的招募域家族),和GTP signal transdution(三磷酸鸟苷信号转导)等多条凋亡通路,其中p53信号通路是顺铂诱导毛细胞和螺旋神经节凋亡的主线,因此应用p53抑制剂-Pifithrin α可以通过有效阻止p53的活动而减轻顺铂诱导的毛细胞凋亡.分裂素激活的蛋白激酶在顺铂诱导的内耳细胞凋亡过程中也扮演了重要的角色,应用PD98059可以通过暂时抑制分裂素激活的蛋白激酶活性和p53磷酸化以及Caspase的活动延迟耳蜗毛细胞凋亡的起始阶段,但不能完全阻止病变的扩展,因而PD98059对顺铂引起的耳蜗毛细胞凋亡仅具有短期保护效应.
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阿司匹林预防庆大霉素耳毒性的随机对照试验
目的 观察阿司匹林对庆大霉素耳毒性的预防作用.方法 设计实施多中心的随机双盲对照试验,预防组在应用庆大霉素的同时口服阿斯匹林2周,对照组口服安慰剂.用药前后检测纯音测听3次,对比听力损伤发生率.结果 两组的血清庆大霉素水平相当,预防组的听力损伤发生率为3%(3/89),明显低于对照组的13%(14/106)(P=0.013).试验中阿司匹林没有影响到庆大霉素的血清药物水平和时程.结论 同时伍用阿司匹林可以有效减轻庆大霉素的耳毒性损伤,氨基甙类抗生素的耳毒性防护研究已从动物实验走向临床.
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卡铂及其耳毒性
卡铂作为一种铂制剂广泛应用于临床抗肿瘤的化学治疗,其毒副作用主要包括耳毒性,肾毒性,神经毒性,和抑制骨髓造血系统等等.卡铂可以选择性破坏灰鼠的耳蜗内毛细胞和前庭I型毛细胞以及与之相联系的传入神经元.在卡铂引起的灰鼠单纯内毛细胞部分损害动物模型,动物具有正常的耳声发射和微音器电位以及听神经动作电位阈值,但总和电位和听神经动作电位的振幅却明显减小.在卡铂造成60%-90%的内毛细胞缺损的动物模型中,灰鼠在安静条件下对纯音的听觉条件反射阈可以保持正常,但在宽带或窄带噪声的掩蔽作用下.其纯音听觉反射阈值却明显提高,同时对听觉瞬时清晰度的辨别能力也明显降低.卡铂引起的内毛细胞和前庭I型毛细胞及其传入数据元的破坏过程往往伴随着钙激活蛋白酶的活动和Caspase-8的启动以及p53的过度调控从而引起细胞凋亡,同时可见琥珀酸脱氢酶,钠钾ATP酶,碱性磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶活性的减弱以及钙激活ATP酶活性的增强.无论在厌鼠的活体动物实验还是离体培养条件下,卡铂都对灰鼠耳蜗内毛细胞和前庭I型毛细胞具有特殊的选择性破坏作用.卡铂对灰鼠听觉系统的损害除了导致内毛细胞和I型螺旋神经节凋亡之外,还会破坏耳蜗核神经元,但对下丘和听皮层的神经元却不造成致命性损坏.在耳蜗内毛细胞和I型螺旋神经节以及耳蜗核神经元被卡铂破坏之后,下丘和听皮层神经元对微弱的输入声刺激信号却表现出超乎寻常的敏感性提高,提示中枢神经元可能通过降低其某些抑制性神经递质的释放使神经元的活动代偿性增强,亦可能通过加强兴奋性神经递质的释放,或者通过神经元新长出的轴突和未梢而接受到更多的刺激信号,从而弥补了因周边听觉输入信号减弱而引起的听功能障碍,因此,卡铂耳中毒灰鼠模型还可成为一个研究听觉中枢重组现象或听神经病的理想实验动物模型.
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甲磺酸去铁胺抗丁胺卡那霉素耳毒性作用及机理研究
目的 验证铁离子螯合剂甲磺酸去铁胺(deferoxamine mesylate,DFO)抗丁胺卡那霉素耳毒性作用及其机理研究.方法 豚鼠随机分为丁胺卡那霉素组(卡那组)、DFO+丁胺卡那霉素组(卡那+DFO组)、对照组,每组8只动物.采用畸变产物耳声发射(DPOAE)、耳蜗铺片及透射电镜、扫描电镜技术,观察用药前后功能和形态学的改变,检测血清中总超氧化物歧化酶(T-SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)以及丙二醛(MDA)的活力.结果 卡那组与卡那+DFO组的DPOAE的幅值有显著性差异(P<0.01),形态学改变与听力改变相平行.DFO组血清中的T-SOD和GSH-PX的活力明显高于卡那组(P<0.05),卡那+DFO组血清中MDA的活力明显低于卡那组(P<0.05).结论 DFO能有效的保护耳蜗免受丁胺卡那霉素的耳毒性侵害,保护作用与自由基相关.
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顺铂耳毒性机制及抗氧化药物局部应用的预防作用
顺铂是临床普遍应用的广谱高效抗肿瘤药物,与多种抗肿瘤药有协同效应、无交叉耐药等特点,为当前联合化疗中常用的药物之一.然而,顺铂的毒副作用严重困扰着癌症患者,其耳毒性尤为突出.顺铂耳毒性多为双侧、进展性、不可逆性、剂量依赖性听力损伤,往往导致成人、尤其是儿童患者出现语言交流障碍.大量研究证实,顺铂通过诱发活性氧(ROS)升高导致听觉毛细胞发生caspase-3激活的细胞凋亡.哺乳动物听觉毛细胞无自发再生能力,一旦损伤即为永久性.因此,顺铂耳毒性预防的药物研发或治疗策略开发至关重要.目前,越来越多的药物被证实在细胞和动物水平上具有顺铂耳毒性保护作用.然而,绝大部分药物经系统性用药后拮抗顺铂抗肿瘤疗效,无法实现临床上的有效应用.至今仍无有效顺铂耳毒性保护药物被批准上市.耳蜗局部鼓室内用药可部分缓解耳毒性保护候选药物对顺铂抗肿瘤疗效的干扰,但因顺铂需周期性用药,多次鼓室内给予耳毒性保护药物易引起局部创伤和感染.本文总结了具有代表性抗氧化药物预防顺铂耳毒性的基础和临床研究进展,为顺铂耳毒性新药研发提供理论依据.
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卡铂对视网膜母细胞瘤化疗患儿听力损伤的观察
目的 观察卡铂在化疗过程中对视网膜母细胞瘤患儿的听力损伤及其严重程度.设计 回顾性病例系列.研究对象 选择自2009年11月至2011年2月在我院进行卡铂(carboplatin)、依托泊苷(etoposide)、长春新碱(vincristine)方案化疗的视网膜母细胞瘤患者111例,排除相关因素后95例患者(135眼)入选.方法 分别在第1、3、6次化疗前进行与年龄相匹配的听力学检查,包括纯音测听(pure-tone audiometry)检查、畸变产物耳声发射(distortion-product otoacoustic emission,DPOAE)检查、听力脑干诱发电位(auditory brainstem response,ABR)检查等.观察化疗过程中双耳听力阈值的变化情况,并判断是否有听力损害.主要指标 听力阈值.结果 进行化学治疗的平均疗程为5.4次(3～10次).化疗过程中,95例患者中仅3例出现听力检查结果的异常,其中2例在随后的复查中双耳阈值恢复正常,1例在3次随访听力检查中均提示左耳阈值提高.结论 卡铂对视网膜母细胞瘤化疗患者的听力损伤并不常见,程度较轻,但对患儿进行听力监测十分必要.(眼科,2011,20:404-407)
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碱性成纤维细胞生长因子对硫酸链霉素急性耳毒性影响的实验研究
采用激光共聚焦显微镜技术,以Fluo-3/AM负载后的豚鼠螺旋神经节细胞(SGC)为实验对象,观察碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)对其钙调控的影响以及这种影响与硫酸链霉素的拮抗效应.结果表明,高钾细胞外液和含1nmol/L bFGF的正常细胞外液灌流可以导致SGC[Ca2+]明显升高,钙升高的来源为细胞外钙离子的内流,bFGF和高钾细胞外液具有协同作用,硫酸链霉素可以阻断高钾细胞外液的致细胞内钙升高效应,bFGF可以拮抗硫酸链霉素的这种阻断作用,拮抗作用的大小与所用bFGF的浓度相关.
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氨基糖苷类抗生素致聋家系线粒体DNA 12S和16S rRNA基因突变分析
目的研究线粒体rRNA基因突变与氨基糖苷类抗生素致聋遗传易感性的关系,为建立相应的基因诊断方法提供依据.方法收集5个有明确氨基糖苷类抗生素应用史的耳聋家系27名成员的外周静脉血标本,从白细胞中提取DNA,PCR扩增线粒体DNA片段,Alw26 I限制性内切酶分析和DNA序列分析检测A1555G点突变,并对其中一个家系进行了线粒体DNA 12S和16S rRNA基因全序列分析.结果家系A、C、D和E的21份样品均为A1555G点突变阳性,家系B的6份样品为 A1555G点突变阴性.家系 B线粒体DNA 12S和16S rRNA基因全序列分析显示,该家系存在16S rRNA基因第2 227位"AA"插入突变.结论本研究发现了一个A1555G点突变阴性的氨基糖苷类抗生素致聋家系,说明线粒体DNA A1555G点突变不是氨基糖苷类抗生素遗传易感性惟一的分子基础,对氨基糖苷类抗生素致聋遗传易感性的预测仅检测A1555G点突变是不够的,应与mtDNA其他相关突变位点的检测结合起来.
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TPMT和COMT基因多态性对顺铂耳毒性的影响
目的 研究TPMT rs12201199 A ＞ T和COMT rs9332377 C ＞ T基因多态性与顺铂所致成年人耳毒性的关系.方法 用PCR - Sanger测序法对37名接受顺铂治疗的肿瘤患者进行TPMT rs12201199 A ＞ T和COMT rs9332377 C ＞ T基因多态性分析,并跟踪记录患者在使用顺铂化疗前后听力变化情况.结果 37例肿瘤患者中COMT rs9332377 C ＞ T基因分型没有筛选出突变型,TPMT rs12201199 A ＞ T基因分型筛选出2例突变杂合子(AT基因型),35例野生纯合子(AA基因型);37例患者中有5例患者化疗前后出现一级以上听力损伤,AA和AT基因型患者发生听力损伤的频率没有显著性差异(P ＞ 0.05).结论 TPMT rs12201199 A ＞ T和COMT rs9332377 C ＞ T基因多态性与顺铂所致成年人耳毒性之间没有关系.
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川芎嗪预防顺铂耳毒性效果的实验研究
目的: 研究川芎嗪对顺铂耳毒性的防护作用.方法: 80只听力正常体重250～350 g的豚鼠随机分为4组(每组20只豚鼠):生理盐水组、顺铂组、川芎嗪组及川芎嗪+顺铂组.前3组分另q腹腔注射生理盐水4 ml/(kg·d)、顺铂4 mg/(kg·d)、川芎嗪140 mg/(kg·d),连续注射6 d;第4组在第1、2天腹腔注射川芎嗪140 mg/(kg·d),第3天注射川芎嗪后30 min,再腹腔注射顺铂4 mg/(kg·d),连续注射6 d.在给药前及后1次给药后测定各组豚鼠听觉脑干诱发电位(ABR)阈值的变化.另外,在后1次给药后测定每组10只豚鼠的耳蜗组织超氧化物歧化酶(SOD)活性及丙二醛(MDA)含量,并用透射电镜观察每组另10只豚鼠的耳蜗毛细胞形态的变化.结果:顺铂组、生理盐水组、川芎嗪组及川芎嗪+顺铂组的ABR阈值分别为:(55.652±6.562)dB、(40.556±4.532)dB、(42.321±5.362)dB及(45.639±6.069)dB.顺铂组的ABR阈值明显高于其他3组(P＜0.01).生理盐水组、顺铂组及川芎嗪+顺铂组的SOD活性分别为(33.30±5.89)U/mg、(21.44±6.42)U/mg及(29.69±4.47)U/mg.顺铂组SOD活性明显低于生理盐水组(P＜0.01).川芎嗪+顺铂组SOD活性与生理盐水组比较,差异无统计学意义(P＞0.05).生理盐水组、顺铂组及川芎嗪+顺铂组的MDA含量分别为(10.34±1.74)nmol/mg,(15.72±2.04)nmol/mg及(11.07±1.56)nmol/mg.顺铂组MDA含量明显高于生理盐水组(P＜0.01).川芎嗪+顺铂组MDA含量与生理盐水组比较.差异无统计学意义(P＞0.05).川芎嗪+顺铂组耳蜗毛细胞细胞体及核的形态基本正常;而顺铂组耳蜗毛细胞核染色质固缩、凝集,空泡样变性,组织超微结构损伤明显.结论: 川芎嗪对顺铂所致耳毒性有较好的防护作用.
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氨基糖苷类抗生素耳毒性的机制及处置
氨基糖苷类抗生素具有抗菌谱广,对大多数革兰阴性(G-)杆菌引起的感染疗效确切等特点.但该类药物具有个体差异大、治疗指数窄等缺点,应用不当,可引起严重不良反应.本文参考近期文献从葡萄糖转运及其代谢、第二信使、微量元素和线粒体功能等方面就氨基糖苷类抗生素耳毒性的可能机制及临床处置作一综述.
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氨基糖苷类药物耳毒性的斑马鱼模型的研究
氨基糖苷类抗生素因其抗菌谱广、抗菌能力强,半个多世纪以来一直是临床上常用的抗菌素之一.但氨基糖苷类抗生素具有很强的耳毒和肾毒作用,在药物致聋因素中排在首位.本研究以庆大霉素(gentamycin)、新霉素(neomycin)、链霉素(streptomycin)等3种氨基糖苷类抗生素为代表性药物,研究其对斑马鱼胚胎发育的毒性作用和对幼体毛细胞的损伤作用,并探索了该损伤与听觉相关基因之间的联系.结果显示:①3种药物的致死作用都具有明显的浓度依赖性,其致死作用的强弱顺序为链霉素＞新霉素＞庆大霉素;②3种药物处理的5 dpf(day past fertilization)幼体出现身体失衡及体位异常,以及耳囊结构的异常变化;③毛细胞染色实验可观察到,3种药物作用的毛细胞和神经丘均出现明显的损伤和数量减少;④与听觉器官发育相关的基因eyal、val、otx2、dlx6a均随3种抗生素药物浓度的升高,出现差异性的表达水平下调.本研究首次探索了这3种耳毒性氨基糖苷类抗生素处理与斑马鱼听囊结构和听觉基因表达的相关性;并证明利用斑马鱼建立简便、准确、直观、快速地检测药物耳毒性的模型和检测方法的可行性.
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加减味耳聋左慈丸对耳蜗琥珀酸脱氢酶的保护作用
目的:观察中药方剂"耳聋左慈丸"加减味对庆大霉素(GM)耳毒性的防治作用,并探讨其作用机制.方法:用脑干听觉诱发电位(BAEP)的方法检测GM耳中毒豚鼠听阈的变化;用组织化学的方法检测耳蜗毛细胞线粒体内琥珀酸脱氢酶(SDH)的变化.结果:该中药方剂能降低GM引起的听觉反应阈的上升幅度,减轻GM对耳蜗毛细胞SDH损害,降低了对毛细胞的损伤.结论:该中药方剂具有明显保护耳蜗毛细胞SDH,降低GM的耳毒性的作用.保护耳蜗毛细胞线粒体SDH,维持了毛细胞的能量代谢及其功能,从而减轻了毛细胞损伤,这可能是该方剂降低GM耳毒性的机制之一.
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药源性耳聋防治研究进展
为进一步了解耳毒性药物的种类和致聋机理,探讨预防和治疗耳聋的策略,对国内外近些年来报道的药源性耳聋相关文献进行整理、总结,药物的耳毒性与遗传、用药剂量、用药时间、给药途径、患者年龄和身体状况等有关.耳毒性药物涉及品种众多,造成的后果严重,应引起临床重视,加强临床合理用药,以预防为主,早发现,早治疗,减轻患者痛苦.
