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庆大霉素对豚鼠内耳的组织病理学影响
运用扫描电镜观察肌注庆大霉素15天及30天后内耳组织病理变化,结果见耳蜗明显受损,螺旋器外毛细胞坏死较多,内毛细胞病变稍轻,壶腹嵴顶部感觉毛细胞纤毛破坏消失或融合,耳石器椭圆囊斑及球囊斑微纹区毛细胞受损较明显,纤毛缺失,粘连,边缘区病变较轻,耳石脱落,变性.实验对客观评价药物的耳毒作用提供了实验方法及形态学资料.
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氨基苷类抗生素威替米星、奈替米星和庆大霉素SD大鼠耳毒性的比较研究
目的通过听功能测试和形态学观察,比较氨基苷类抗生素威替米星(WT)、奈替米星(NTL)和庆大霉素(GM)的耳毒性.方法225只SD大鼠,鼠龄5～6周,体重(180±20)g,按体重随机分为对照组(生理盐水)和WT,NTL,GM 3种抗生素25,50,100 mg/kg,9个给药组.1次/d,肌内注射连续15 d.每组中的16～18只大鼠在给药15 d后,其余6只动物在结束给药后15 d分别进行听觉脑干诱发电位(ABR)的阈值测试和光镜、扫描电镜和透射电镜观察,比较3种抗生素的即时和延迟耳毒性.结果实验结束时WT低、中、高剂量组ABR阈值的均值与对照组比较,非常接近.只有中剂量组NTL在6 kHz的阈值明显高于WT组;结束给药后15 d,中剂量组click和4 kHz的平均阈值高于WT组,且差异有显著性(P＜0.05).实验结束时GM组与WT组比较,低剂量组除click,中剂量组除4 kHz外,各剂量组其余各频率的阈值均明显高于WT组(P＜0.05);结束给药后15 d,只有中剂量组各频率阈值仍然高于WT组且差异有显著性(P＜0.05),而低、高剂量组的阈值与WT组则差异无显著性.形态学显示3种抗生素各剂量组的毛细胞缺失率无明显差异,基底膜表面和毛细胞内部的超微结构均未见明显损害.结论肌内注射大剂量WT连续15 d,不形成即时耳蜗功能和形态学损害,也不产生延迟性听力损伤.威替米星的耳毒性相当于或略低于奈替米星,显著低于庆大霉素.
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国产盐酸去甲万古霉素慢性耳毒性实验研究
目的研究国产盐酸去甲万古霉素的慢性耳毒性,并在相同条件下和进口万古霉素的耳毒性进行比较.方法豚鼠分为去甲万古霉素高(216 mg/kg)、中(108 mg/kg)、低(54 mg/kg),万古霉素高(216 mg/kg)、中(108 mg/kg)、低(54 mg/kg)剂量和生理盐水对照共7个组.缓慢静脉推注给药,1次/d,连续14 d.给药后观察动物前庭行为,旋转后眼震颤持续时间和听觉脑干诱发电位阈值的变化;光镜观察计算毛细胞缺失率;扫描和透射电镜观察毛细胞超微结构.结果去甲万古霉索各剂量组动物注射药物连续14 d后,前庭行为正常,注射药物前后双眼震颤持续时间无明显变化.低、中剂量组的阈移(听力损失)为1 dB左右,高剂量组阈移为3～5 dB.去甲万古霉素组与万古霉素各相应剂量组比较,阈移无明显差异.所有各剂量组动物耳蜗内毛细胞无缺失,外毛细胞缺失率在正常范围.电镜检查耳蜗表面结构和细胞内结构正常.结论与万古霉素相仿,国产盐酸去甲万古霉素在实验用剂量范围内未出现耳毒性,提示临床应用安全.
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α-硫辛酸对硝普钠耳毒性的保护作用
目的探讨硝普钠(sodium nitroprusside,SNP)对豚鼠血清总抗氧化能力(total antioxidant capacity,TAC)、耳蜗组织一氧化氮(nitric oxide,NO)含量、耳蜗功能和形态的影响及α-硫辛酸(α-lipoic acid,α-LA)对硝普钠耳毒性的保护作用.方法豚鼠(体重350～400 g)随机分为无处理对照组、生理盐水组(20μ1)、SNP组(20μl,100 mmol/L)和ct-LA(20μl,100 mmol/L)+SNP(20μl,100 mmol/L)组.经圆窗膜给药后立即,24 h,48 h和72 h测试听觉脑干诱发电位(auditory brainstem responses,ABRs),72 h取血清测TAC,制备耳蜗组织匀浆测NO的水平,取耳蜗做扫描电镜观察.结果生理盐水组动物听阈无明显变化,血清TAC和耳蜗组织NO含量与对照组无显著性差异,毛细胞形态正常;给予SNP后,动物听阈显著升高,血清TAC明显下降,耳蜗组织NO含量显著增加,毛细胞缺失严重;给予SNP前10 min经圆窗滴加α-LA,可明显减少阈值上移,显著抑制耳蜗组织NO含量增加,减少毛细胞缺失.结论硝普钠具有耳毒性作用,α-硫辛酸可能通过降低耳蜗组织内NO含量对SNP耳毒性发挥保护效果.
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利多卡因抗顺铂耳毒性作用
目的 观察利多卡因对顺铂耳毒性的保护作用.方法 将耳廓反射阳性的健康杂色豚鼠30只随机分为3组:(1)对照组:腹腔注射顺铂0.5 mg·kg-1·d-1;(2)实验组:腹腔注射顺铂0.5 mg·kg-1·d-1,6 h后腹腔注射利多卡因16 mg·kg-1·d-1;(3)空白组:腹腔注射生理盐水0.8 mL·kg-1·d-1.连续6 d,第7天检测听性脑干反应(auditory brainstem response,ABR)听阈.耳蜗铺片光镜观察.结果 对照组与实验组用药前后同组比较听阈均有所提高,但实验组提高较少,阈值组间比较差异均有统计学意义(P＜0.05).两组毛细胞损伤以第1转为主,分别与空白组相比差异有统计学意义(P＜0.01),但实验组较对照组毛细胞缺失率低,组间比较差异有统计学意义(P＜0.01).结论 利多卡因对顺铂耳毒性具有保护作用.(中国眼耳鼻喉科杂志,2007,7:350-352)
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铁螯合剂(去铁胺)对抗顺铂耳毒性的实验研究
目的观察铁螯合剂--去铁胺(Deferoxamine,DFO)对抗顺铂(Cisplatin,CDDP)耳毒性的作用.方法将豚鼠随机分为CDDP组、DFO组、对照组,采用听性脑干反应(auditory brainstem response,ABR)、血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性和丙二醛(MDA)含量、光镜及扫描电镜技术,观察用药前后各指标的变化.结果CDDP组动物ABR阈值较其它各组明显升高(P＜0.01),其余两组间差异元显著性(P＞0.05).血清SOD活性和MDA含量检测表明,CDDP组血清SOD活性较对照组明显降低(P＜0.01),DFO组较对照组则差异无显著性(P＞0.05).血清MDA含量CDDP组升高显著(P＜0.01),DFO组较对照组略有升高,其差异无显著性(P＞0.05).耳蜗扫描电镜显示CDDP组毛细胞受损程度重,DFO组比CDDP组毛细胞受损程度明显为轻.结论DFO可有效减轻CDDP的耳毒性作用,并可能减轻顺铂的骨髓抑制副作用.提示铁离子参与的自由基反应可能是顺铂耳毒性机制之一.
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氨基糖甙类抗生素新药W-1急性耳毒性的实验观察
目的观察氨基糖甙类抗生素新药--W-1一次性不同剂量静脉注射对豚鼠内耳的损害.方法50只豚鼠(306～420g)随机分为:A组(n=10)生理盐水1 ml,i.v.为对照组;B组(n=10)W-1 54.8 mg/kg,i.v.,为低剂量组;C组(n=10)W-1 73.0 mg/kg,i.v.,为中剂量组;D组(n=10)W-197.3mg/kg,i.v.,为高剂量组;E组(n=10)W-1 129.8 mg/kg,i.v.,为极高剂量组.每组豚鼠给药前及给药后7d分别测试眼震时间及听觉脑干诱发电位(ABR)的阈值,计算阈移.结果(1)各组平均眼震时间给药前后差异无显著性(P＞0.05);(2)B组用药后click和纯音的阈值与给药前基本相同,阈移为0dB;C组、D组在用药后ABR的平均阈移在0.7～1.0dB范围,与对照组间差异无显著性(P＞0.05);(3)E组的豚鼠给药后仅有一只存活,该动物的阈移为0dB.结论一次性大剂量(临床用量18倍)静脉注射W-1在短期内对内耳的前庭功能和听力功能不造成损害.
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畸变产物耳声发射在药物性聋早期诊断中的实验研究
目的探讨畸变产物耳声发射(distortion product otoacoustic emissions,DPOAEs)在新霉素药物性聋早期诊断中的意义.方法 20只SD大鼠随机分成实验组和对照组.实验组连续肌肉注射新霉素150mg·kg-1·d-1,对照组注射生理盐水,分别于第4、7、11、15天测试DPOAEs.结果用药后7 d输入/输出(I/O)曲线斜率发生变化且幅度降低,第11天出现高频DPOAEs幅值降低和潜伏期延长(P＜0.05).结论 DPOAEs能够发现药物性聋早期的听力学改变,且无创、简便易行,其中I/O曲线敏感性高于DPOAEs幅值和潜伏期,可作为临床用药的听力监测.(中国眼耳鼻喉科杂志,2005,5:355～357)
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牛磺酸对降低庆大霉素耳毒性作用的实验观察
目的探讨喂服一定剂量牛磺酸对豚鼠庆大霉素耳毒性的影响.方法30只豚鼠随机分为3组,即庆大霉素组(GM组):GM 80 mg/kg,腹腔注射;庆大霉素+牛磺酸组(GM+Tau组):GM 80 mg/kg,腹腔注射,Tau 400 mg/kg,口服;对照组:生理盐水1ml,腹腔注射.3组动物均每日给药一次,连续给药12 d.每组动物给药前及给药12 d后分别测试旋转后眼震颤时间(post-rotatory nystagmus,PRN),听觉脑干诱发电位(auditory brainstem response,ABR)的阈值、阈移及click不同声强度下Ⅲ波的幅值,12 d测试后行耳蜗扫描电镜检查.结果(1)动物自身对照和组间对照显示,3组给药前后的PRN均无显著性变化.(2)给药12 d后的ABR平均阈移:对照组为0.25～0.5 dB;GM组click为8.3±5.2dB,短纯音的平均阈移为3.3～18.5dB,并以6、8 kHz的阈移为明显;GM+Tau组click为0.5±1.5 dB,短纯音的平均阈移为0 5～2.0dB,其中click及6、8 kHz的平均阈移显著低于GM组的相应指标(P＜0.05),而与对照组相比click及短纯音的ABR平均阈移差异均元显著性(P＞0.05).(3)各组给药12 d后clickⅢ波的幅值:GM+Tau组与对照组十分接近,不同声强度引导的Ⅲ波幅值与对照组比较差异均无显著性;而GM组在各刺激强度下的Ⅲ波幅值均显著低于GM+Tau或对照组(P＜0.05).(4)耳蜗扫描电镜显示GM组底回损伤严重,GM+Tau组损伤轻微.结论牛磺酸具有一定保护耳蜗抵抗庆大霉素耳毒性的作用.
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卡那霉素耳慢性中毒后豚鼠耳蜗细胞凋亡的观察
目的探讨卡那霉素耳慢性中毒后豚鼠耳蜗细胞凋亡现象及发生特点.方法选用听力正常豚鼠12只,实验组和对照组各6只,分别给予200 mg·kg-1·d-1硫酸卡那霉素和生理盐水肌注,连续给药14 d,停药2wk处死动物.用ABR、电镜和TUNEL等技术检测各组动物听功能和耳蜗细胞凋亡情况.结果实验组动物用药后ABR阈值与用药前比较明显升高.电镜和TUNEL法均见到实验组除外毛细胞外,内毛细胞、支持细胞、螺旋神经节细胞、血管纹细胞也出现凋亡细胞,愈近底回愈多,愈近顶回则愈少.对照组无凋亡现象.结论 耳蜗细胞凋亡在卡那霉素耳慢性中毒致耳蜗细胞损伤中起重要作用.
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万古霉素一次性大剂量静脉注射对豚鼠内耳损害的实验观察
目的研究万古霉素(Vancomycin,V)大剂量一次性静脉注射对豚鼠内耳的损害.方法41只豚鼠(261～364 g)随机分为4组:A组:V高剂量(16倍临床用量)266 mg/kg,i.v.;B组:V中剂量(8倍临床用量)133 mg/kg,i.v.;C组:生理盐水2 ml,i.v.溶媒对照;D组:V高剂量500 mg/kg,i.p.腹腔对照.每组动物给药前及给药后1,3,7 d分别测试眼震颤时间(20圈,10秒)及听觉脑干诱发电位(ABR)的阈值,计算阈移.7 d后行耳蜗基底膜铺片,观察毛细胞缺失情况.结果(1)动物自身对照和组间对照显示,给药前后的眼震颤时间均无显著性变化;(2)A组用药后click和短纯音的平均阈移在5～13 dB之间,除6kHz用药后7 d外,均与溶媒对照C组差异有显著性(P＜0.05);B组用药后阈移不明显,与C组差异无显著性(P＞0.05);(3)D组腹腔对照组用药后只有药后3 d,6 kHz形成5 dB暂时性阈移,其余各时间的阈移与C组的差异均无显著性;(4)组织学检查结果显示,A、B、D组动物耳蜗均未见有明显外毛细胞丢失,与C对照组的耳蜗差异均无显著性.结论一次性静脉注射8倍临床用量的万古霉素对豚鼠的前庭和耳蜗不形成损害;而16倍临床用量的静脉注射对耳蜗会形成轻度损害;近30倍临床用量的一次腹腔注射,对内耳的损害亦不明显.
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赖氨酸阿司匹林对庆大霉素耳毒性的保护作用
目的 探讨庆大霉素与赖氨酸阿司匹林混合用药对庆大霉素耳毒性的保护作用.方法 健康♂豚鼠30只,随机分为3组:庆大霉素(GM)组、庆大霉素联合赖氨酸阿司匹林(GM+LAP)组和对照组.GM组:12mg·kg-1,sc,qd;GM+LAP组:GM12 mg·kg-1+LAP 135 mg·kg-1,sc,qd.对照组:不给予任何药物.采用听性脑干反应(ABR)和耳蜗铺片观察用药前后听阈及耳蜗毛细胞形态学改变.结果 GM组1、8 kHz ABR 4 wk平均阈移与GM+LAP组间差异有统计学意义(P＜0.05).耳蜗铺片结果显示,GM组底圈毛细胞有损伤,与正常组比较排列不整齐,毛细胞损伤向上逐渐减轻,与听阈升高的程度相平行;而GM+LAP组的毛细胞排列整齐,无损伤.结论 赖氨酸阿司匹林对庆大霉素耳毒性有保护作用.
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氨基糖苷类抗生素致过敏反应83例分析
氨基糖苷类抗生素的耳毒性及肾毒性早已被临床医师所熟悉,但其过敏反应却较易被大家所忽视,为了更深刻地了解这类药物致过敏反应的临床特点及危害性.我们对近年来氨基糖苷类抗生素引起的过敏反应进行了调查研究.1材料与方法查阅国内公开发表的医药学术期刊1994年1月至2000年12月中所报道的氨基糖苷类抗生素致过敏反应病例并进行统计分析.19种期刊中,报道较多的为:<中国医院药学杂志>20例,<中国现代应用药学>12例,<中国乡村医生>6例,<药物流行病学>、<临床误诊误治>、<中国医刊>各5例.
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注射用氨基糖苷类抗生素的合理化应用
氨基糖苷类(aminoglycosides, AGs)抗生素从40年代初应用到临床已半个多世纪,至今仍在治疗全身性严重感染中起着重要作用.它对多数革兰阴性杆菌和金葡菌呈现峰浓度依赖性的杀菌活性,但同时在治疗中和治疗后易呈现谷浓度依赖性的可逆性肾脏毒性和通常不可逆性耳毒性.因此,人们不断对其用药选择、用药方法、血浓度监测和联合用药等方面进行深入探讨,以期能进一步提高其临床疗效并降低耳、肾毒性的发生.
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庆大霉素给药间隔与豚鼠耳、肾毒性的关系
目的：研究庆大霉素(Gen)单剂量 和多剂量给药与耳、肾毒性作用之间的相关性。方法：32只豚鼠随机 分成生理盐水对照(C)组、单剂量（S）组(Gen，120 mg/kg，1次/d)、多剂量（M）组(Gen， 60 mg/kg，2次/d)。应用SC-声刺激器、听觉脑干诱发电位(ABR)检测及对耳蜗、近端肾小 管上皮细胞的线粒体、肾小球基底膜等电镜观察，研究豚鼠电生理和组织学改变。应用荧光 偏振免疫法检测不同时间血液中及实验后期外淋巴液中的药物浓度。结果：生理测定（如耳廓反射、ABR）、病理切片和电镜扫描观察表明:（1）与C组相比，S 组和M组均造成一定程度的耳、肾损伤，M组的毒性明显大于S组(P<0.05)，但 随着用药天数的增加，S组动物的毒性逐日增强。（2）S组与M组动物10 h后血清Gen浓度分 别为3.04和3.5 μg/ml，而同一时间测得的外淋巴液中浓度分别高达26.42 和26.3 μg/ml 。结论：Gen用药初期每天多剂量给药的毒性明显大于每天单剂量给药 。
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实体肿瘤儿童预防性使用铂类耳毒性拮抗药物研究进展
铂类药物是治疗儿童实体肿瘤的重要化学治疗药物,耳毒性是其剂量限制毒性之一.铂类药物诱导的耳毒性可阻碍儿童患者的语言学习进程及行为能力发展.目前国际上已开展多项关于铂类耳毒性拮抗药物的临床试验,提示硫代硫酸钠、氨磷汀、N-乙酰半胱氨酸等药物均可能降低听力损伤的发生风险.在不影响抗肿瘤活性的前提下,预防性使用听力损伤拮抗药物,将提高儿童肿瘤患者的生存质量及治疗依从性.
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庆大霉素耳蜗毒性早期诊断和治疗的实验研究
目的 比较畸变产物耳声发射(DPOAE)和听性脑干反应(ABR)对庆大霉素(GM)致聋早期诊断中的作用。一旦发现致聋后立即给予肌注谷胱苷肽(GSH)，观察其听力能否改善。方法选听力正常豚鼠40只，随机分DPOAE组10只，ABR Ⅰ、Ⅱ组各12只(Ⅰ组为ABR出现变化后停药，Ⅱ组为停药后再注射GSH 5d)，对照组6只。实验组每日肌注GM 100mg／kg，对照组注射等量盐水。用药前后采用DPOAE和ABR监测其振幅和IV波反应阈。停药2周后行耳蜗铺片，观察毛细胞形态学变化。结果DPOAE组在用GM后平均7d出现变化，而ABR组平均10d出现阈移。ABR Ⅰ组用GM 10d停药2周后复查阈移呈进一步增大(P<0．01)，而ABRⅡ组(停药后用GSH)2周后复查阈移无明显增大(P>0．05)。毛细胞形态学与功能变化基本一致。结论DPOAE较ABR能更早地发现GM耳毒性，及时停药听力有望不受损害，而ABR出现变化后，即使停药听力损害仍将继续加重。GSH能阻止GM对耳蜗的继续损害。
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D-甲硫氨酸对庆大霉素耳毒性保护作用的研究
目的探讨D-甲硫氨酸对庆大霉素耳毒性的保护作用.方法30只豚鼠分为生理盐水对照组、庆大霉素组及D-甲硫氨酸加庆大霉素联合用药组.采用听觉脑干诱发电位(ABR)及耳蜗铺片技术,观察研究耳毒性及D-甲硫氨酸的保护作用.结果联合用药组动物各频率阈移均比单独使用庆大霉素组显著降低,且耳蜗组织学检查显示其毛细胞缺失明显轻于庆大霉素组.结论使用庆大霉素的同时联合应用D-甲硫氨酸可有效减少庆大霉素的耳毒性.
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雏鸡耳卡那霉素中毒后耳蜗再生毛细胞超微结构的动态观察
目的探讨鸟氨基苷类药物中毒后耳蜗再生毛细胞超微结构的变化与听功能恢复的关系.方法将雏鸡连续肌注卡那霉素[200mg/(kg.d)]10 d,分别于开始给药后第8天、药毕后第1、7、10、15、21、30天时处死,采用透射电镜观察其耳蜗再生毛细胞超微结构的动态变化.结果在开始给药后第8天时,可观察到一些再生毛细胞前体.药毕10天时,再生毛细胞的外形及纤毛的阶梯形排列已成熟.至药毕21天时,表皮板、囊泡、高尔基体、核糖体、线粒体等亚细胞结构也与正常对照类似.结论鸟卡那霉素中毒后耳蜗再生毛细胞形态结构的迅速成熟,可能是其听功能得以迅速恢复的一个重要基础.
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庆大霉素惹了祸医院赔偿20万
[新闻背景] 前不久的一天,某法庭里座无虚席.在法官的左右两侧,分别坐着原告小玲的母亲和律师,被告医院的代表和律师.经过原告和被告双方几轮控辩之后,法院做出判决:受害人小玲12岁,三好学生,有音乐天赋,能弹一手好钢琴,因发热咳嗽住院,给予当天静脉点滴庆大霉素8万单位,其母亲提请医生为防止庆大霉素的耳毒性,建议改用他药,医生未予采纳又连用两天.受害人在第二天即诉耳鸣.出院至今半年有余其耳鸣加重且听力有轻度损伤,经多方医治无效.本案不属医疗事故,但给受害人造成了难以逆转的后遗症.以民事伤害判被告赔偿人民币20万元.
