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目前我国神经分子遗传学研究中的若干问题及对策
近年来,我国神经分子遗传学研究取得了可喜的进步.针对多种常见的单基因病开展了基因结构、基因突变与临床表型关系及分子机制的研究,并在基因诊断、症前诊断、携带者筛查及产前基因诊断等方面做了大量工作;对帕金森病、阿尔茨海默病、癫(癎)脑血管病等多基因病的研究力度也在加大;在蛋白功能及基因治疗方面亦开始起步.国内同仁的研究论文频频发表于较高层次的专业期刊[1-5],在国际上影响力日益增强.尽管如此,目前我国神经分子遗传学研究中仍存在一些问题和误区,我们对此加以探讨并提出对策.
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婚前婚配群体的地中海贫血携带者筛查与基因检测分析
目的:探讨婚前婚配群体中α与β地中海贫血(下称地贫)携带者的发病率、随机婚配对后代的影响以及对携带者的婚育指导.方法:对5 584例随机婚配的男女在接受婚前医学检查时,进行地贫筛查,筛查阳性做α、β地贫基因分析.结果:(1)5 584例婚前保健婚配群体中地贫初筛阳性1 263例,经基因检测确诊321例,地贫携带者发病率为5.75%.其中α地贫携带者的发病率3.20%,β地贫携带者的发病率为2.54%.(2)α与β地贫发病率比较,差异有显著性(P＜0.05),α地贫发病率高于β地贫发病率.α与β地贫男女发病率比较,差异均无显著性(P＞0.05),男女发病均等.(3)夫妻双方均为α地贫携带者发病率为0.18%,夫妻双方均为β地贫携带者的发病率为0.14%.(4)基因检测结果:174例α地贫基因突变类型均为α地1杂合子(--/αα),5例为HbH病(--/α-);142例β地贫基因突变类型前4种突变型占90.84%,它们依次是:β41/42(45.07%)、β654(31.69%)、β-28(10.56%)、HbE(5.63%).结论:广东是地贫的高发病区.在婚前保健检查中对婚配群体进行地贫携带者筛查,对两个携带者婚配及时给予婚育指导,跟踪落实胎儿出生前筛查,阻断有害基因逐代下传,是预防和降低重型地贫患儿出生有效的措施.
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遗传代谢病的生殖干预
遗传代谢病是由于代谢紊乱导致的一类疾病,临床表型复杂,是儿童致死、致残、致愚的重要原因,绝大多数无有效的治疗手段.通过产前诊断(PND)或胚胎植入前遗传学诊断(PGD)的生殖干预方式,避免患儿的出生,是出生缺陷防控的重要方面.依据遗传代谢病具有代谢异常和基因突变2个基本特点,现阐述PND/PGD技术在代谢遗传病方面的应用,并提出在携带者筛查基础上进行生殖干预的思路.
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BRCA1突变携带者的乳腺癌筛查策略
BRCA1是一种与遗传性乳腺癌直接相关的基因，拥有这个基因的家族具有乳腺癌发生率高的倾向。荷兰 Obdeijn 教授等人进行了一项临床研究，探讨BRCA1突变携带者的乳腺癌筛查策略。经循证医学证实，MRI 是BRCA1突变携带者筛查乳腺癌的重要影像学检查方法，那么，增加乳腺钼靶X 线检查有无附加价值呢？将2003年1月到2013年5月 BRCA1突变携带者发展为乳腺癌的患者的资料纳入研究，回顾性分析这些患者的影像学资料和报告。 BRCA1突变携带者的影像学筛查手段为MRI和乳腺钼靶X线检查，筛查的总敏感度为95．7％（90／94）。MRI发现了88名乳腺癌患者（88／94，敏感度93．6％），乳腺钼靶 X 线发现了48名乳腺癌患者（48／94，敏感度51．1％），敏感度差异有统计学意义（P＜0．001）。42名患者仅通过MRI 检出（42／94＝44．7％）；2名患者仅通过乳腺钼靶X线检查检出（2／94＝2．1％），1名为50岁女性，另1名为67岁女性。总的来说，在BRCA1携带者中，增加乳腺钼靶X线只能多发现2％的乳腺癌患者，年龄＜40岁的患者行乳腺钼靶X 线检查没有发现额外益处。考虑到辐射引起的肿瘤风险， Obdeijn 教授等人建议，25～40岁 BRCA1携带者应行MRI 检查，＞40岁BRCA1携带者应行MRI联合乳腺钼靶X线检查。
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广西柳州地区4931例孕妇脊髓性肌萎缩症突变携带者的筛查及产前诊断
目的 对广西柳州地区4931例孕妇进行脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy,SMA)突变携带者筛查,了解本地区人群SMN1基因拷贝数异常的携带率.方法 联合应用变性高效液相色谱(denaturing high-performance liquid chromatography,DHPLC)和多重PCR技术对孕妇进行SMN1基因的拷贝数检测,判断其是否为携带者,并计算携带者的频率.对携带者的配偶进行筛查,并为双方均为阳性者提供产前诊断.结果 在4931例孕妇中,共检出SMN1拷贝数为1的携带者61例,检出率为1.2％.诊断SMN1纯合缺失胎儿1例.结论 广西柳州地区SMA突变的携带率略低于中国南部其他地区.DHPLC可有效筛查SMA突变的携带者,为遗传咨询和产前诊断提供依据.
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湖南省永州地区人群血红蛋白病的分子流行病学调查
目的 阐明湖南省永州地区人群血红蛋白病的分子流行病学数据,为制定当地的地中海贫血(简称地贫)防控政策和技术规范提供依据.方法 根据永州市各县区及民族人口分布,随机抽取1001对育龄夫妇的2002份样本进行血常规及血红蛋白成分分析.对中国人常见6种α地贫基因突变进行检测,对血液学指标提示β地贫的样本进行β地贫基因突变检测.表型阳性未知突变样本进一步通过α和β珠蛋白基因序列分析确诊.结果 在2002份样本中,共检出携带血红蛋白病基因的个体240例,检出α地贫基因常见缺失6种,β地贫基因常见突变9种,常见异常血红蛋白变异体3种.合计检出174个α地贫突变等位基因,α珠蛋白基因常见突变携带率为8.69％,其中鉴定HbH病2例、检出率1.0‰;检出70个β地贫突变等位基因,β珠蛋白基因常见突变携带率为3.50％;鉴定异常血红蛋白变异体7例,检出率3.5‰.共检出251个血红蛋白病突变等位基因,血红蛋白病基因携带率为12.54％.瑶族人群的α和β地贫总基因携带率为25.00％,显著高于汉族人群(11.14％,P＜0.01).结论 本调查结果提供了湖南永州地区人群地贫基因携带率和基因突变谱.
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中国上海地区4719名孕妇脊髓性肌萎缩症携带者筛查
目的 对中国上海地区4719名孕妇进行脊髓性肌萎缩症携带者的筛查,为遗传咨询及进一步产前诊断提供依据.方法 应用多重PCR结合变性高效液相色谱技术进行SMN1及SMN2基因拷贝数的检测,筛查出SMN1拷贝数为1的脊髓性肌萎缩症携带者.结果 在4719份样品中共检测出SMA携带者90例.女性携带者频率为1.9％,其中SMN1杂合缺失占1.2％.由SMN1基因转换成SMN2基因者占0.6％.结论 确定上海地区女性脊髓性肌萎缩症携带者的频率可为遗传咨询及产前诊断提供理论依据,并降低脊髓性肌萎缩症患儿的出生率.
关键词： 脊髓性肌萎缩症 变性高效液相色谱技术 SMN1基因 SMN2基因 携带者筛查 -
应用荧光定量PCR对上海地区人群进行脊肌萎缩症携带者筛查
目的 建立脊肌萎缩症(spinal muscular atrophy,SMA)携带者筛查的技术体系,评估上海地区SMA携带者频率和携带者筛查的检出效率.方法 收集经临床和分子确诊的15例SMA患儿以及38个SMA核心家庭的76名患儿父母的样本,建立荧光定量PCR检测SMN1拷贝数的技术体系,对上海地区1741名无症状孕妇进行SMA携带者筛查,根据Hardy Weinberg平衡定律,计算SMN1等位基因频率.结果 1741名无症状孕妇中共检出SMN1拷贝数为1的SMA携带者45例,0-拷贝、1-拷贝、2拷贝、3-拷贝等位基因频率分别为1.37×10-2、9.45×10-1、2.80×10-2、1.27×10-2,调整后的SMA携带者比率为1∶35,筛查检出率为94.49％.携带者筛查结果阴性的个体,3拷贝的筛查后残留风险相对较高.结论 上海地区SMA携带者发生率与高加索人群相近,携带者筛查具有较高检出率.本研究结果提示,携带者筛查中对于SMN1拷贝数超过2的多拷贝数有必要进一步区分,以获得2-拷贝和3-拷贝等位基因的准确频率,这些数据对于筛查后残留风险的遗传咨询十分重要.
