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氟喹诺酮C-3稠杂环α,β-不饱和酮衍生物的合成与抗增殖活性
为发现新的抗肿瘤氟喹诺酮先导化合物,用噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑酮稠杂环作为环丙沙星C-3羧基的等排体,进一步与芳香醛发生Claisen缩合构建成C-3稠杂环α,β-不饱和酮类目标化合物6a～6r,其结构经元素分析、1H NMR、MS确证.采用MTT法评价了目标化合物对人肝癌Hep-3B细胞、人胰腺癌Capan-1细胞及人白血病HL60细胞的体外增值抑制活性.结果表明,18个目标化合物对3种实验癌细胞的抗增殖活性均显著高于母体环丙沙星1的活性,其中对Capan-1细胞的活性强,尤其是苯环带有吸电子羧基(6k、6m)和磺酰胺基(6q、6r)化合物的活性相当于或优于对照抗肿瘤药物阿霉素的活性.以上的结果表明,氟喹诺酮C-3羧基用稠杂环不饱和酮取代有利于提高其抗肿瘤活性.
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新型咪唑酮并吡啶类化合物的合成和体外抗肿瘤活性
目的:建立一类咪唑酮并吡啶衍生物的合成方法并初步评价其体外抗肿瘤活性.方法:以4-羟基吡啶为起始原料经双硝基化、羟基氯代、芳族亲核取代反应、单硝基还原、环合、N-甲基化、硝基还原、酰化等反应制备目标分子.采用Kinase-Glo Luminescent Assay、Lance Ultra Assay、磺酰罗丹明B法评价其体外抗肿瘤活性.结果:11个目标分子经1HNMR,13CNMR,MS确证.目标分子对磷脂酰肌醇3-激酶α(phosphatidylinositol 3-kinase α,PI3 Kα)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(the mammalian target of rapamycin,mTOR)均未呈现出明显的抑制活性;3,5-2(三氟甲基)苯基脲衍生物(27)对结肠癌细胞株HCT-116、前列腺癌细胞株PC-3呈现出中等强度的抗增殖活性.结论:该类化合物结构骨架新颖,具有进一步结构衍生化空间,可用于新型激酶抑制剂的研究.
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4-取代苯胺基-1,2,3-苯并三嗪类化合物的合成及其抑制MVEC细胞增殖活性
目的 设计合成4-取代苯胺基-1,2,3-苯并三嗪类化合物,并测定其体外抗增殖活性.方法 以4-羟基-3-甲氧基苯甲腈为原料,经成醚、硝化、硝基还原制得中间体4-烷氧基-2-氨基-5-甲氧基苯甲腈,该中间体或邻氨基苯甲腈与不同取代的苯胺发生重氮化-偶合反应后再经环合、Dimroth重排反应得到目标化合物;采用MTT法,以瓦他拉尼(vatalanib)为阳性对照药,测试目标化合物对大鼠脑微血管内皮细胞(MVEC)的抗增殖活性.结果与结论 合成了15个新化合物,其结构经IR、MS、1H-NMR谱确证;初步药理实验结果显示,2个目标化合物具有明显的抗MVEC增殖活性,其中,化合物7d的活性强于阳性对照,其GI50值为16.34 μmol·L-1.
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7-烷氧基-6-甲氧基-4-取代苯胺基-1,2,3-苯并三嗪类化合物的合成及抑制MVEC细胞增殖活性
目的 设计、合成7-烷氧基-6-甲氧基-4-取代苯胺基-1,2,3-苯并三嗪类化合物,并测定其体外抗增殖活性.方法 以4-羟基-3-甲氧基苯腈为原料,与不同卤代烷成醚,再经硝化、硝基还原制得4-烷氧基-2-氨基-5-甲氧基苯腈中间体;中间体与不同取代的苯胺发生重氮化-偶合反应后再经环合、Dimroth重排反应得到目标化合物.采用MTT法,以瓦他拉尼(vatalanib)为阳性对照药,测试目标化合物对大鼠脑微血管内皮细胞(MVEC)的抗增殖活性.结果与结论 合成了15个新化合物,经IR、MS、1H-NMR确证结构;初步药理实验结果显示,多个目标化合物具有明显的抗MVEC增殖活性.其中7f、7i、7j、7l、7o的活性强于阳性对照,其GI50分别为15.50、22.66、17.35、16.85、14.77 μmol·L-1.
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4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮取代的双芳基脲类化合物的合成及抗增殖活性
目的 设计合成4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮取代的双芳基脲类化合物,初步评价其体外抗增殖活性.方法 以2-氨基吡啶或2-氨基-4-甲基吡啶为原料,经环合、烃化、还原及酰化共4步反应合成目标化合物；以sorafenib为阳性对照,采用MTT法,测试目标化合物对乳腺癌细胞株MDA-MB-231的抗增殖活性.结果 与结论合成了16个未见报道的含4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮药效团的双芳基脲类化合物,其结构经1H-NMR 和MS确证；8个化合物显示较好的体外活性,其中,化合物4h活性突出,为sorafenib的8.3倍.
关键词： 4H-吡啶并[1 2-a]嘧啶-4-酮 双芳基脲 合成 抗增殖活性 -
伊马替尼类似物的设计合成及体外抗增殖活性研究
目的 应用插烯规则设计间苯二胺二丙烯酰胺类化合物并进行体外抗肿瘤活性评价.方法 以邻甲苯胺和3-吡啶甲醛为原料,经硝化、Knoevenagel-Doebner缩合、氯代、酰化、还原等反应得到中间体N-(2-甲基-5-氨基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺.该中间体再与取代的肉桂酰氯反应合成目标化合物.结果与结论 共合成了16个目标化合物,经质谱、核磁共振氢谱测定确证结构;体外抗肿瘤活性评价结果显示,其中4个化合物(17a、17b、17c、17d)对肿瘤细胞的增殖抑制作用和伊马替尼相当.
关键词： 伊马替尼类似物 间苯二胺二丙烯酰胺衍生物 插烯规则 抗增殖活性 -
含四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶环的双芳基脲类化合物的合成及抗肿瘤细胞增殖活性研究
目的 设计合成2-氨基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)烷氧基双芳基脲类化合物,并测定其体外抗肿瘤细胞增殖活性.方法 以对硝基苯酚为原料,经O-烷基化、N-烷基化、缩合、环合、还原、加成共6步反应合成目标化合物.采用MTT法,以索拉菲尼(sorafenib)为阳性对照药,测定了目标化合物对人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)的抗增殖活性.结果与结论 合成了16个新化合物,其结构经1H-NMR、MS谱确证;初步药理试验结果表明,5个化合物(7a ～ 7c、7l和7n)表现出良好的抗肿瘤细胞增殖活性,以2,4-二氯苯基取代的化合物7c活性好,IC50值为0.46 μmol· L-,是对照药的5.4倍.初步构效关系研究表明,引入乙氧基侧链对化合物的活性提高有利,R取代基的活性顺序为:C1＞F＞CH3＞ OCH3.
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2-取代-4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物的合成及抗增殖活性
目的 设计并合成2-取代-4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物,评价其体外抗增殖活性.方法 以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯为起始原料,经6步反应合成目标化合物；以CP-31398为阳性对照药,采用MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide]法测定了目标化合物对肿瘤细胞株H-460和HT-29的抗增殖活性.结果与结论 合成16个未见文献报道的化合物,其结构经1H-NMR、MS确证；5个化合物显示较好的抗增殖活性,其中,化合物8n活性突出,为CP-31398的4-5倍.
关键词： 合成 2-取代-4-氨基噻吩并[3 2-d]嘧啶类化合物 抗增殖活性 -
含4-(嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺药效团的双芳基脲类化合物的合成及抗增殖活性
目的 设计并合成含4-(嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺药效团的双芳基脲类化合物,评价其体外抗增殖活性.方法 以对硝基溴苄和无水哌嗪为起始原料,经5步反应合成目标化合物；以sorafenib 为阳性对照药,采用MTT法测定了目标化合物对人肝癌细胞SMMC-7721和人非小细胞肺癌细胞A549的抗增殖活性.结果与结论 合成13个未见文献报道的化合物,其结构经1H-NMR、MS确证；4个化合物显示较好的抗增殖活性.其中,化合物5d活性突出.
关键词： 合成 4-(嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺 双芳基脲类化合物 抗增殖活性 -
一种电压门控钠通道配体的合成及其体外生物活性评价
在苯妥英钠(A)结构基础上设计了模型B作为新型的钠离子通道配体,合成9个未见文献报道的化合物(1a～1i),并选用人前列腺癌细胞(DU145、PC3)、人乳腺癌细胞(MCF-7、MDB-MB-231和MDB-MB-453)和上皮细胞(926)进行体外生物活性测试.结果显示,化合物1a、1b和1c具有良好的体外抗乳腺癌和前列腺癌活性;1e具有良好的体外抗乳腺癌细胞选择性.
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重组人β干扰素在DHFR--CHO细胞中的高效表达
目的 由二氢叶酸还原酶缺陷型的中国仓鼠卵巢(DHFR--CHO)细胞高效表达重组人β干扰素(rhIFN-β),比较来源于E.coli、Yeast和CHO细胞的IFN-β抗增殖活性.方法 采用PCR技术,从pLG104R载体中扩增目的 基因,经XhoⅠ和SmaⅠ双酶切后克隆到真核表达载体pCI-dhfr中,采用阳离子脂质体介导方法,将构建的表达载体转染到CHO细胞中.通过MTX的加压筛选,以病毒诱导的细胞病变抑制(CPEI)法进行活性定量检测,获得稳定、高效表达rhIFN-β的CHO细胞株,并扩大培养.分离纯化后,定量并鉴定表达产物.采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法比较E.coli、Yeast和CHO细胞表达体系所生产的rhIFN-β的抗增殖活性.结果 得到由CHO细胞株表达的rhIFN-β纯品,且抗增殖活性显著高于其他2个表达体系.结论 CHO细胞可大规模生产rhIFN-β,且活性高于其他表达体系,显示了以CHO细胞为生产平台的优越性.
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新型CDDO衍生物的合成及抗肿瘤活性
对2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)进行结构修饰,通过不同连接臂将几种含氮杂环分别引入C-17位羧基,设计并合成了12个未见文献报道的新化合物(9a ～9l),其结构经ESI-MS、IR和1H NMR确认.采用MTT法评价了化合物对HCT-116、A549及HepG2肿瘤细胞的抑制活性.实验结果表明,部分化合物对肿瘤细胞具有较强的抑制活性,其中化合物9c的活性强,高于CDDO咪唑啉酮衍生物(CDDO-Im).血浆稳定性实验表明,化合物9c的血浆稳定性较高,显著高于CDDO-Im.
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东茛菪素衍生物的设计、合成及抗增殖活性
对东莨菪素的3位进行结构修饰,通过引入不同取代的苯甲酰胺基团,设计并合成了9个未见文献报道的新化合物(10a～10i),其结构经ESI-MS、IR和1H NMR确认.采用MTT法评价了化合物对MCF-7、A549及HCT-116肿瘤细胞的抗增殖作用.结果表明,部分化合物对肿瘤细胞具有较好抗增殖作用,其中化合物10g抗增殖活性强,强于阳性对照药东莨菪素和舒尼替尼.
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5-氟尿嘧啶衍生物的合成与抗肿瘤活性研究
目的 寻找新型、高效的5-氟尿嘧啶衍生物类抗肿瘤化合物.方法设计、合成4个5-氟尿嘧啶衍生物,利用MTT方法测定这些化合物对4株肿瘤细胞的增殖抑制活性.结果4个5-氟尿嘧啶衍生物均显示了较好的肿瘤细胞增殖抑制活性.结论4个目标化合物对肿瘤细胞有较好的抑制活性,值得进一步研究.
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普罗布考对结缔组织生长因子在系膜细胞中表达的调节
结缔组织生长因子(CTGF)是一种相对分子质量为36 000～38 000的分泌多肽,在包括肾脏在内的多种不同器官中可致纤维化病变[1].CTGF可诱导人肾小球系膜细胞产生与糖尿病.肾病相关的病理变化,如增加细胞外基质积聚及诱导细胞周期停滞在G1晚期[1].CTGF在糖尿病肾病中的作用及如何调控CTGF表达为当前研究热点.普罗布考是一种降脂药物,并具有抗增殖活性,已初步应用于糖尿病的治疗[2].本研究旨在明确CTGF在高糖状态下系膜细胞中的表达变化以及普罗布考对CTGF表达的调控,并进一步探讨其分子机制.
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化学修饰赋予肝素低抗凝血活性和高抗肿瘤活性
目的：对肝素进行化学修饰改造，并检测化学修饰物的抗凝血活性和抗肿瘤活性。方法用高碘酸钠氧化、硼氢化钠还原法降解普通肝素（UFH），并用大位阻二环己基碳二亚胺（DCC）和二甲氨基吡啶（DMAP）为催化剂对所获低分子量肝素（LMWH）进行乙酰化修饰，获得低抗凝活性的乙酰化低分子肝素（ALMWH）。分别在小鼠和MDA-MB-231和MCF-7人乳腺癌细胞株检测ALMWH的抗凝血活性和抗肿瘤细胞增殖和侵袭活性。结果ALMWH的抗凝血活性显著降低，市售低分子肝素（LMWH*）延长凝血时间（CT）1倍的浓度为33.04μmol· L-1，ALMWH延长CT 1倍的浓度为223.56μmol· L-1，ALMWH将小鼠凝血时间延长1倍所需的药物浓度提高到LMWH*的6倍之多。0.1、0.3、0.9、2.7、8.1 mmol· L-1系列浓度的ALMWH和LMWH对人乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF-7的增殖均表现出显著的剂量依赖性抑制作用。但两药的抑制人乳腺癌细胞增殖强度具有明显的差异。LMWH和ALMWH的半数抑制MCF-7增殖浓度（IC50）分别为3168.4μmol· L-1和152.6μmol· L-1，半数抑制MDA-MB-231增殖的IC50分别为12299.6μmol· L-1和22.2μmol· L-1。化学修饰将LMWH抑制MCF-7的IC50和抑制MDA-MB-231的IC50分别降低了20和560倍。ALMWH和LMWH对于MDA-MB-231细胞的侵袭能力具有明显的抑制作用，统计学分析未发现二者抑制强度上的明显差异。结论结构的化学修饰可降低LMWH的抗凝血活性，增强其抗癌细胞增殖和侵袭活性。
