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全身麻醉剂对发育期大脑神经元凋亡的影响及其机制
动物实验发现全身麻醉剂可引起发育期大脑神经元广泛凋亡和长期神经认知功能障碍.内源性及外源性凋亡途径均参与麻醉药物引起的细胞凋亡,而信号传导机制尚不明确,某些药物可能减轻麻醉引起的神经细胞凋亡.然而全麻药物神经毒性作用的临床研究证据尚不充分,尚需进一步多中心、大样本人类研究的支持.
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17β雌二醇对氯胺酮诱导发育期大鼠皮质神经细胞凋亡的影响
目的 探讨17β雌二醇对氯胺酮诱导发育期大鼠额叶皮质区神经细胞凋亡的影响以及机制.方法 30只7日龄雄性SD幼鼠,随机分为对照组(C组)、氯胺酮组(K组)、氯胺酮+17β雌二醇组(K+E组),每组10只.C组连续3d腹腔注射等容量生理盐水;K组连续3d腹腔注射75 mg/kg氯胺酮;K+E组连续3d腹腔注射75mg/kg氯胺酮同时皮下注射600 μg/kg 17β雌二醇.末次注药后24h,取额叶皮质应用TUNEL法检测神经细胞凋亡,同时应用Western-blot法检测bel-2,Bax以及cleaved-caspase-3蛋白的水平.结果 与对照组比较,氯胺酮组皮质区凋亡细胞显著性增加(P＜0.01),Bcl-2蛋白水平显著性下降(P＜0.01),Bax蛋白水平显著性增加(P＜0.01),Bcl-2/Bax显著性降低(P＜0.01),cleaved-caspase-3蛋白水平显著性增加(P＜0.01).与氯胺酮组比较,氯胺酮+17β雌二醇组皮质区凋亡细胞显著性下降(P＜0.01),Bcl-2蛋白水平显著性增加(P＜0.0l),Bax蛋白水平显著下降(P＜0.01),Bcl-2/Bax显著性增加(P＜0.01),cleaved-caspase-3蛋白水平显著性下降(P＜0.01).结论 17β雌二醇可对氯胺酮诱导的发育期大鼠大脑皮质区神经细胞凋亡产生保护作用,其机制可能与影响bcl-2和Bax蛋白表达有关.
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地氟烷和异氟烷对大鼠发育期大脑的影响比较
目的:比较了异氟醚和地氟醚对大鼠发育中的大脑神经系统的影响,为指导临床用药提供参考.方法:将日龄7天的SPF级幼年SD大鼠经随机平均分为对照组、异氟烷组、地氟烷组,每组8只.分别吸入空气、0.8MAC异氟烷、0.8MAC地氟烷,完毕后继续饲养6周,6周后观察三组区别.结果:异氟烷和地氟烷较对照组比其逃避潜伏期均显著延长(P＜0.05),地氟烷较异氟烷逃避潜伏期有缩短(P＜0.05);异氟烷和地氟烷较对照组比,其海马组织p38蛋白表达明显增高(P＜0.05),地氟烷较七氟烷比较,其海马组织p38蛋白表达明显降低(P＜0.05).结论:吸入异氟烷和地氟烷都可对发育期大鼠产生神经元毒性,可致认知功能障碍;地氟烷相比异氟烷而言,所引起的认知功能障碍程度更轻.
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改善全麻药发育期神经毒性的研究进展
全麻药在孕、产妇及婴幼儿的应用非常广泛.有关啮齿类、哺乳类及非人灵长类的基础研究表明,全麻药可对发育中大脑产生神经毒性,造成神经细胞凋亡和神经发育受损.因此,探究改善全麻药发育期神经毒性的措施及机制对于制定临床麻醉方案,指导产科及儿科麻醉具有重要意义.本文主要综述近年来改善全麻药发育期神经毒性的研究进展,涉及的措施包括应用麻醉辅助药、内分泌激素类药物、植物提取物及营养类物质等.
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阿片类镇痛药对发育期大脑神经毒性作用的研究进展
阿片类药物是临床常用的镇痛药,主要通过激动中枢神经系统特定部位的阿片受体产生镇痛作用.而对于发育中的大脑,阿片受体和内源性阿片肽在神经元和胶质细胞的增殖、分化及存活中起重要调节作用.围产期孕妇或婴幼儿应用阿片类镇痛药可能会干扰正常的内源性阿片通路,影响神经细胞的发育.目前,国内外对于阿片类镇痛药的神经毒性作用仍有争议,本文综述了近年来阿片类镇痛药对发育期大脑神经毒性作用的研究进展.
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丙泊酚对发育期大脑影响的研究进展
背景 随着小儿外科手术技术的快速发展,婴幼儿在全身麻醉下接受治疗日益普遍.丙泊酚作为小儿临床麻醉常用药,其对发育期大脑的影响受到社会广泛关注.目的 综述丙泊酚对发育期大脑影响的研究进展,为今后有关研究及小儿安全用药提供参考.内容 以丙泊酚对发育期大脑影响及其机制予以综述,并进一步阐述其防治措施.趋向 未来研究需进一步探究丙泊酚对发育期大脑影响机制,寻找安全、有效的防治措施,使小儿麻醉更加安全可靠.
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全身麻醉药物对小儿发育中大脑的影响
背景 小儿处于脑的快速发育阶段,其神经系统具有高度的可塑性,任何作用于脑部的药物都有可能影响其神经发育过程,因此小儿临床麻醉用药需格外谨慎.已有很多研究发现全身麻醉药可能对小儿发育中的大脑产生不良影响. 目的 旨在通过对近年来临床及基础研究的归纳来阐明全身麻醉药对小儿发育期大脑的不良影响. 内容 以丙泊酚、氯胺酮、七氟醚、地氟醚为例对全身麻醉药在脑发育中可能产生的毒性作用,相关机制及其预防措施等进行简述. 趋向 总结相关研究的研究结果,尽管作用机制尚不完全明确,有待更多更进一步的研究证实,但其对临床小儿麻醉用药仍有一定的指导意义,并推动了其预防干预措施的研究,为未来临床及基础相关研究提供可能方向.
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麻醉药对发育期中枢神经系统影响的研究进展
背景 大量研究发现麻醉药可导致发育期神经细胞变性凋亡,但临床研究中却未能得到确证.目的 就麻醉药导致发育期神经细胞变性凋亡及一些改善这些影响的研究进行综述.内容 麻醉药如氯胺酮、异氟烷和丙泊酚等可诱发发育期中枢神经系统神经细胞变性、凋亡,由此推测这些药物可能诱发小儿中枢神经细胞变性、凋亡,进而影响预后.近研究发现,另有麻醉药如氙、右美托咪啶(dexmedetomid,DEX)等能有效地改善上述药物诱导的神经细胞凋亡,这对于优化小儿麻醉用药方案提供了新的思路.趋向 进一步的研究趋向可能集中在临床上如何确证麻醉药对发育期神经细胞的影响,并进一步阐明其发生机制.
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异氟醚对幼年大鼠认知损伤的机制及研究进展
背景 异氟醚作为儿科和产科手术过程中常用的吸入性麻醉药,因其麻醉深度易掌控、对循环影响小等优点,被广泛应用于临床.目的 近年来有报道称幼年时期反复多次或长时间暴露于麻醉药物会引发远期记忆缺失.因此,异氟醚的神经损伤作用机制受到广泛关注.内容 总结近5年异氟醚毒性机制研究,概括为:损伤突触可塑性产生神经毒性、抑制N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体并且兴奋γ-氨基丁酸A型受体(gamma amino acid type A receptor,GABAAR)影响长时程增强的产生、干扰钙稳态、激发神经营养因子产生凋亡通路认知以及其他可能的毒性机制.趋向 进一步明确研究方向,为将基础研究已取得的成果转化到临床实践、为新药和保护药物的研发提供参考依据.
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麻醉药对发育期大脑毒性作用的研究进展
背景 麻醉药广泛应用于各种手术的临床麻醉,其神经毒性一直是麻醉学领域的研究热点.越来越多的证据使麻醉学领域开始质疑麻醉药对于发育期婴幼儿的安全. 目的 研究麻醉药和神经毒性之间的关系,从而在临床中采取必要措施来避免麻醉药对于大脑的神经毒性. 内容 回顾麻醉药对于发育期大脑的影响,总结导致神经毒性的可能机制,并对近年来的实验和临床研究进行分析. 趋向 由于前瞻性随机临床试验的操作难度大,因此很难在短期内对麻醉药和神经毒性关系的临床研究取得实质性进展.
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七氟烷对发育期中枢神经系统毒性的研究进展
背景 七氟烷作为临床上常用的吸入麻醉药,广泛用于儿科手术中.近年来,关于七氟烷发育期中枢神经系统(central nervous system,CNS)毒性的研究成为人们关注的焦点.目的 文章就近年发表的有关七氟烷对发育期CNS毒性相关研究进展作一综述.内容 七氟烷神经毒性与神经保护的双重性;七氟烷与异氟烷对发育期CNS毒性作用的比较;七氟烷对发育期CNS毒性作用的机制研究及预防手段探讨. 趋向 今后的研究重点是开展可靠的临床试验分析、比较各种吸入麻醉药在小儿麻醉中的优劣、明确七氟烷麻醉对幼儿神经发育的影响及可能的治疗手段.
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全麻药对脑发育期神经毒性的研究进展
背景 大量实验研究证实,临床常用的全麻药物可对发育高峰期大脑产生神经毒性,导致随后持续、进行性认知功能障碍,从而引发了麻醉界与药物监管部门对新生儿、婴幼儿全身麻醉安全性的高度关注. 目的 就全麻药对脑发育期神经毒性的可能机制、防治措施、不同全麻药的毒性作用比较等实验研究进展,以及相关的临床研究现状进行综述. 内容 研究表明除促进神经细胞凋亡外,影响突触可塑性或海马神经元再生也可能是全麻药造成发育期神经毒性的机制.实验研究初步探讨了全麻药神经毒性的可能防治措施和不同药物间毒性作用的比较等.现有临床研究资料有限,全麻药对小儿术后远期神经功能的影响尚未明确. 趋向 目前尚无有关小儿全麻用药安全性方面的权威性推荐意见,有待临床与实验进一步研究全麻药对发育期神经系统的影响.
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不同剂量瑞芬太尼对发育期大鼠短期学习记忆能力的影响
目的：探讨不同剂量瑞芬太尼对发育期大鼠短期学习记忆能力及海马组织磷酸化-环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(p-CREB)表达的影响。方法选用14日龄 SD 大鼠72只,体重19~23 g,采用随机数字表法,将其分为四组,每组18只。C 组为生理盐水对照组；R1、R2、R3组分别为瑞芬太尼1、5、10μg·kg-1·min-1药物处理组。四组均持续腹腔泵注给药,时间为2 h,泵注液体总容量均为2 ml,并监测大鼠SpO 2及脉率。分别于清醒后4 h、24 h、1周时,采用跳台实验评价其学习记忆能力、Western blot 法测定海马组织 p-CREB 蛋白的表达。结果 R3组脉率明显低于 C、R1和 R2组(P <0.05)；但四组SpO 2差异无统计学意义。清醒后4 h 时 R2、R3组错误次数均明显多于、潜伏期明显短于 C 和 R1组(P <0.05)；R3组错误次数明显多于、潜伏期明显短于 R2组(P <0.05)。清醒后24 h 时 R2和 R3组错误次数明显多于、潜伏期明显短于 C 和 R1组(P <0.05)；R3组错误次数明显多于 R2组(P <0.05)。清醒后1周四组错误次数及潜伏期差异均无统计学意义。清醒后4 h时 R3组海马 p-CREB 蛋白表达明显低于 C、R1和 R2组(P <0.05)。清醒后24 h 时 R2、R3组海马p-CREB 蛋白表达均明显低于 C 和 R1组(P <0.05)。清醒后1周四组 p-CREB 表达差异均无统计学意义。结论瑞芬太尼5~10μg·kg-1·min-1可导致发育期大鼠短期学习记忆能力下降,其机制可能与抑制海马组织 p-CREB 蛋白表达有关。
关键词： 瑞芬太尼 发育期大脑 学习记忆 cAMP 反应元件结合蛋白 海马 -
17β雌二醇对氯胺酮诱导发育期大鼠神经细胞凋亡的影响
目的 探讨17β雌二醇对氯胺酮诱导发育期大鼠额叶皮层区神经细胞凋亡的影响.方法 30只7日龄雄性SD幼鼠,随机均分为对照组(C组)、氯胺酮组(K组)和氯胺酮+17β雌二醇组(KE组),每组10只.K组连续3d腹腔注射氯胺酮75 mg/kg,KE组连续3d腹腔注射氯胺酮75mg/kg,同时皮下注射17β雌二醇600 μg/kg,C组连续3d腹腔注射等容量生理盐水.末次注药后24 h,取额叶皮层应用免疫组化法检测cleaved-caspase-3的阳性表达量,同时应用Western blot法检测pAkt以及pGSK-3β蛋白的表达量.结果 与C组比较,K组皮层区cleaved-caspase-3阳性和pGSK-3β蛋白的表达量明显增加,pAkt蛋白的表达量明显下降(P＜0.01);与K组比较,KE组皮层区cleaved-caspase-3阳性和pGSK-3β蛋白的表达量明显下降,pAkt蛋白的表达量明显增加(P＜0.01).结论 17β雌二醇可对氯胺酮诱导的发育期大鼠大脑皮层区神经细胞凋亡产生保护作用,其机制可能与增加pAkt蛋白的表达同时降低pGSK-3β蛋白的表达有关.
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TNF-α在丙泊酚诱发的神经元凋亡及认知功能障碍中的作用
目的探讨TNF-α在丙泊酚诱发的海马神经元凋亡及远期认知功能障碍中的作用。方法7 d龄（ P7） SD大鼠随机分为3组：Control组，无任何处理；P（ single）组，腹腔注射丙泊酚50 mg · kg －1；P （ repeated ）组，腹腔注射丙泊酚50 mg· kg－1，每天1次，共7次。丙泊酚两组于麻醉结束后2 h （对照组则分别对应上述两时间点）采用Western blot 法检测海马组织TNF-α含量。另取P7大鼠随机分为5组：Con-trol组；P（single）组；P（repeated）组；P（single）＋ETN组，腹腔注射丙泊酚50 mg · kg－1前30 min侧脑室注射依那西普0.4 mg· kg －1；P（repeated）＋ETN组，腹腔注射丙泊酚50 mg · kg－1，每天1次，共7次，第1次和第4次丙泊酚注射前30 min侧脑室注射依那西普0.4 mg · kg －1。于P7、P13、P21、P35时间点，各组采用免疫组化法检测海马CA1区神经元凋亡。剩余大鼠于P36-P41行Morris水迷宫实验。结果丙泊酚单次或多次暴露均使海马组织TNF-α含量明显高于同期对照水平（ P ＜0.05， P ＜0.01）；P （ single ）组中，活化caspase-3阳性神经元于P7较对照组同时间点明显增多（ P＜0.05），而于其它时间点差异无显著性（P＞0.05），逃避潜伏期和穿越平台次数与对照组比较均无差异（ P＞0.05）；P （ repeated ）组中，P13、P21、P35时间点活化caspase-3阳性神经元均明显高于同期对照组水平（P＜0.01），逃避潜伏期从d1～d5均明显高于对照组同期水平（P＜0.01），且穿越平台次数明显低于对照组（ P＜0.01）；依那西普侧脑室注射后，丙泊酚麻醉后各时点的活化caspase-3阳性神经元、逃避潜伏期及穿越平台次数与对照组比较差异均无显著性（P＞0.05）。结论 TNF-α介导了丙泊酚诱发的发育期海马神经元凋亡和远期认知功能障碍，而远期认知功能障碍可能与持续性神经元凋亡有关。
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丙泊酚及手术创伤对发育期大鼠神经发育和认知功能的影响
目的 探讨丙泊酚及手术创伤对发育期大鼠神经发育和认知功能的影响及相关机制.方法 104只13日龄SD大鼠随机分为4组:对照组、丙泊酚组、手术组、丙泊酚+手术组.对照组腹腔注射7.5 mL/kg生理盐水后行假手术,丙泊酚组腹腔注射75 mg/kg丙泊酚,手术组行局麻下剖腹探查术,丙泊酚+手术组腹腔注射丙泊酚75 mg/kg+局麻剖腹探查术.术后各组随机分为两个亚组.其中一个亚组术后1 d检测幼鼠海马TNF-α的浓度,脑组织caspase-3、c-fos的表达.另一亚组饲养至60 d时行Morris水迷宫实验评估大鼠认知功能后检测大鼠海马TNF-α的浓度以及脑组织caspase-3、c-fos的表达.结果 在13日龄幼鼠中,手术组TNF-α浓度、caspase-3、c-fos的表达较其他3组相比差异具有统计学意义(P<0.05).对照组、丙泊酚组、丙泊酚+手术组3组之间TNF-α浓度、caspase-3、c-fos的表达差异无统计学意义(P>0.05).在60日龄大鼠中,Morris水迷宫实验、TNF-α浓度、caspase-3、c-fos的表达,各组间差异无统计学意义(P>0.05).结论 局麻下手术创伤可导致幼年大鼠海马炎症反应加重,细胞凋亡增加,但该损伤不会持续至大鼠成年.而单次丙泊酚全麻对幼年大鼠大脑神经元发育无明显影响,且丙泊酚可缓解手术创伤所造成的幼鼠中枢炎症反应.
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麻醉期间低体温对发育期大鼠学习记忆能力及海马凋亡率的影响
目的 探讨麻醉期间低体温状态对发育期大鼠学习记忆能力及海马凋亡率的影响.方法 出生7d的SD新生大鼠40只,随机分为四组(n=10):对照组(C组)、麻醉保温组(A组)、麻醉低温组(AH组)、物理低温组(H组).C组腹腔注射0.1 mL生理盐水并保持大鼠体温38 ～ 39℃;A组以25 mg/kg膜腔注射异丙酚0.1 mL,麻醉维持2h,同方法保持体温38～39℃;AH组麻醉方式及时间与A组相同,控制室温为23℃,使体温下降;H组大鼠腹腔注射0.1 mL生理盐水,同条件使体温下降.苏醒即刻,每组取5只大鼠采用流式细胞术检测海马凋亡率;每组剩余5只大鼠继续饲养至30日龄行水迷宫实验并检测海马凋亡率.结果 AH、H组大鼠体温明显下降(P＜0.05).7日龄时,AH、H组海马凋亡率增高(P＜0.05).36日龄时,四组大鼠凋亡率及行为学检测比较差异无统计学意义.结论 在本研究低体温范围内,麻醉期间体温降至25℃时可短期诱导新生大鼠海马组织凋亡率增高,而对其远期学习记忆能力无明显影响.
