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造血干细胞移植治疗原发性免疫缺陷病
原发性免疫缺陷病是不同基因缺陷引起免疫细胞或免疫分子缺陷,导致机体免疫功能低下的疾病。造血干细胞移植( HSCT)是目前治疗原发性免疫缺陷病的有效方法。 HSCT来源不同,疗效、预后存在不同的特点。该文就不同来源HSCT治疗严重联合免疫缺陷病、维斯科特-奥尔德里奇综合征、高IgM综合征、慢性肉芽肿病这四种原发性免疫缺陷病的进展进行综述。
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抗dsDNA抗体细胞穿透在系统性红斑狼疮中的致病作用
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)可造成多系统、多器官的损害,其中常受累的器官是肾脏[1].抗dsDNA抗体是SLE的标志性抗体,特别是高亲和力的IgG型抗dsDNA抗体在狼疮肾炎的发病机制中发挥了很大作用.临床上,可以在狼疮肾炎活动期的病人肾脏中洗脱出抗dsDNA抗体,提示这种抗体可能导致器官的损害.SLE患者肾脏疾病的严重性常与抗dsDNA抗体的滴度呈正相关,通过皮质醇类药物治疗,可以降低患者抗dsDNA抗体的滴度,促进炎症的消退.一种新型药物LJP394可以下调B细胞产生抗dsDNA抗体,降低狼疮病人体内抗dsDNA抗体滴度和减少肾脏炎症发生,从而有很好的临床疗效[2].许多实验研究直接或间接证明抗dsDNA抗体在狼疮肾炎发病机制中的作用,Ehrenstein等[3]从狼疮病人体内提取IgG型抗dsDNA抗体,由杂交瘤技术制备大量单克隆抗体,给予严重联合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency,SCID)小鼠腹腔内注射这些抗体,发现这些SCID小鼠出现狼疮肾炎的症状,并且观察到单克隆IgG型抗dsDNA抗体的一些亚型可以和肾小球结合,另一些亚型还可以穿透细胞膜与细胞核结合.这些提示抗dsDNA抗体的一些亚型具有细胞穿透(cell penetration)作用.
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淋巴细胞与动脉粥样硬化研究进展
适应性免疫应答对动脉粥样硬化(AS)的调节:20世纪80年代,致AS的适应性免疫应答第一次被发现,发现主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类分子表达和激活的T细胞存在于人类AS病变中。随后的实验研究发现,在患严重联合免疫缺陷病的ApoE-/-老鼠中,AS的发展减少了70%,并且当转入免疫功能正常鼠的CD4+T细胞后,此种抗AS的保护作用便消失。随后的研究表明,免疫反应非常复杂,保护性和致病性的免疫反应同时存在。
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重组活化因子1基因突变所致不同临床表型严重联合免疫缺陷病3例分析
目的 总结分析重组活化因子(RAG)1基因突变所致严重联合免疫缺陷病(SCID)的不同临床及免疫特点.方法 2012年9月至2013年4月首都医科大学附属北京儿童医院收治的3例SCID患儿,经RAG1基因突变分析获得明确诊断,经HLA配型方法除外母体T淋巴细胞经胎盘输注,经细胞遗传学方法判断淋巴细胞增殖功能.结果 病例1表型为经典SCID,病例2表型为Omenn综合征,病例3为伴反复自身免疫性溶血性贫血的非典型SCID.RAG1基因突变分析结果,病例1复合杂合位点1:1870 C>T,Arg624Cys;位点2:2005 G>A,Glu669Lys.位点1为已报道突变,位点2为新发现的错义突变.病例2复合杂合位点1:994 C >T,Arg332X;位点2:1439G>A,Ser480Asn.均为新发现突变.病例3纯合2095 C >T,R699W,为已报道突变.前两例患儿均于自动出院后不久夭折,后者仍处于反复住院治疗自身免疫性溶血性贫血过程中.结论 RAG1突变所致SCID临床表现有差异,经典SCID和Omenn综合征预后严重,需移植治疗.
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儿童严重联合免疫缺陷病4例临床分析
目的 提高对严重联合免疫缺陷病(SCID)的认识,加强早期诊断及治疗.方法 回顾性分析中国医科大学附属盛京医院2007-2009年收治的4例SCID患儿临床表现、家族史、影像学资料、相关实验室检查及治疗结果.结果 4例患儿均男性.临床表现为生后不久即发生频繁的呼吸道、皮肤及口腔感染.2例有明确家族史.影像学资料显示,4例均存在胸腺缺如.细胞和体液免疫功能均异常,其中3例CD3+T细胞<20%,1例为29%;2例CD16+CD56+(NK%)≥2%,2例<2%;2例IgG≥2.0g/L,2例<2.0g/L.4例均有B细胞增高,但B细胞功能均明显降低.4例行基因检测证实为T-B+SCID,均死亡,3例病死原因为反复发生的多系统感染,1例病死原因为造血干细胞移植免疫排斥反应,病死年龄均<6个月.结论 对生后不久即发生反复、严重、多部位、难治性感染患儿,若胸部影像学提示胸腺影甚小或缺如时,应想到SCID的可能.需及时行免疫功能检查,以确保及早诊断、早期行造血干细胞移植术.
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小儿免疫性和变态反应性疾病诊治进展
现将国内2001年度儿科免疫性和变态反应性疾病诊治进展简述如下.1 原发性免疫缺陷病(PID)PID仍未能引起临床医师的足够重视.年度内仅有贾月萍等报道选择性IgA缺陷合并Evan综合征及桥本甲状腺炎1例以及笔者报道的严重联合免疫缺陷病-- Omenn综合征1例.另有张宁[ 1 ]等报道用流式细胞仪检测外周血CD19+细胞(B细胞)数量协助诊断先天性X-连锁无丙种球蛋白血症(X- LA),8例血清IgG<2g/L患儿外周血CD19+细胞<1%确诊为X- LA.目前国内已基本具备P ID基因筛查与分子诊断能力,依靠我国丰富的遗传资源,此领域的研究大有可为,但前提是临床医师应具有发现PID的意识和识别PID的能力.
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不典型严重联合免疫缺陷病7例诊治分析
目的 探讨不典型严重联合免疫缺陷病(SCID)的诊断和治疗.方法 回顾分析2012年9月-2017年6月证实为IL2RG、JAK3和RAG1突变的7例不典型SCID患儿的临床资料.结果 7例患儿中,婴儿5例,幼儿及学龄期儿童各1例;6例为男性、1例为女性.例2、4、6为经典SCID临床表型,例1、3、5、7为不典型SCID临床表型,例6临床诊断Omenn综合征.例2、5为经典SCID免疫表型,例1、3、4、6、7为不典型SCID免疫表型,例1有母体嵌合.二代测序提示,例1为复合杂合JAK3突变c.3097-1 G>A/c.946-950 GCGGA>ACinsGGT;例2、3、4为IL2RG突变,分别为c.865 C>T/p.R 289 X、c.664 C>T/R 222 C、52 delG;例5为杂合JAK3突变c.2150 A>G/p.E 717 G、c.1915-2 A>G.Sanger测序提示,例6为复合杂合的RAG1突变c.994 C>T/p.R 332 X、c.1439 G>A/p.S 480 N;例7为纯合的RAG1突变c.2095 C>T/p.R 699 W.结论 SCID基因突变在一定情况下可导致不典型的临床和/或免疫表现.
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一个LIG4综合征家系基因突变分析和产前诊断
目的 对一个LIG4综合征家系进行基因突变分析和产前诊断.方法 选择该家系疑似LIG4综合征的女患儿(先证者,现已死亡)及其父母外周血,通过目标序列芯片捕获技术获得LIG4综合征发病相关基因的可疑突变,用高通量测序技术对突变基因测序.再对突变基因进行Sanger测序验证.在确定家系突变基因型后,于母亲再次妊娠20周时抽取羊水,通过Sanger法验证进行高危胎儿的产前诊断.结果 先证者携带LIG4基因的复合杂合突变,突变位点为c.833G> C(p.A278L),1271-1275del(p.K424fs),两者均为已知突变.先证者父母为杂合突变携带者.胎儿的羊水细胞基因型亦有与先证者相同的LIG4基因型突变,家属选择终止妊娠.结论 LIG4基因复合杂合突变是先证者患SCID的致病突变.通过芯片捕获高通量测序技术可以完成对LIG4综合征家系的基因突变分析和产前诊断.
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基因治疗遗传性疾病临床试验的研究进展
基因治疗的目的是纠正引起病理改变的突变基因,这一概念十分引人注目,对未来遗传性疾病的治疗将产生重大影响.本文就临床基因治疗X连锁严重联合免疫缺陷病、腺苷脱氨酶缺乏严重联合免疫缺陷病、血友病A、B、慢性肉芽肿病的临床试验的研究进展进行综述.
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应用E玫瑰花法分离和CyA给严重联合免疫缺陷病作不完全相配的骨髓移植
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造血干细胞移植治疗原发性免疫缺陷病
近年来,严重联合免疫缺陷病(SCID)和其它先天性免疫缺陷病的诊治又有了许多新进展,其中引人注目的是应用普通细胞因子γ链基因(γc)修饰的自体干细胞输注成功纠正了X连锁的SCID[1,2].