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青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用研究进展
青蒿素是具有过氧基团的倍半萜内酯类化合物,其衍生物主要包括双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚和蒿乙醚等.青蒿素及其衍生物对肝癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌等多种肿瘤细胞具有增殖抑制或杀伤作用,且具有安全、高效、不良反应少、对多药耐药细胞有效等优点.
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蒿甲醚辅助治疗精神分裂症患者伴弓形虫抗体阳性对照研究
目的 探讨利培酮联合蒿甲醚治疗精神分裂症患者伴弓形虫抗体阳性临床疗效和安全性.方法 将45例精神分裂症伴弓形虫抗体阳性患者随机分为两组,实验组20例,对照组25例,两组均常规应用利培酮治疗,在此基础上实验组联合蒿甲醚治疗,对照组联合安稳剂治疗,观察8周.于治疗前及治疗第2周、4周、8周末,检测血清弓形虫IgG、IgM抗体水平;于治疗前及治疗第2周、4周、6周、8周末,采用阳性与阴性症状量表及临床疗效总评量表评定精神症状改善状况,副反应量表评定不良反应.结果 治疗2周末,实验组弓形虫抗体阳性转阴率达80.0%,对照组仅为12.0%;治疗第8周末,实验组未出现抗体阳性反弹,对照组转阴率为36.0%,实验组弓形虫抗体阳性转阴率显著高于对照组(P＜0.01).两组不良反应均轻微,发生率差异无显著性(P＞0.05).治疗各时段两组临床疗效总评量表及阳性与阴性症状量表总分差异均无显著性,但治疗第2周、4周、6周末实验组阳性与阴性症状量表阳性症状因子分较对照组下降更显著(P＜0.01).结论 弓形虫感染可能与精神分裂症的部分临床症状有关,蒿甲醚能显著改善弓形虫感染所引起的部分精神症状;抗精神病药物联合蒿甲醚治疗能有效降低精神分裂症患者弓形虫抗体阳性率,且安全性高.
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蒿甲醚对体外培养SGC-7901细胞及ECV-304细胞增殖及细胞周期的影响
目的:观察中药蒿甲醚对体外培养SGC-7901细胞及ECV-304细胞增殖及细胞周期的影响.方法:取对数生长期的SGC-7901细胞配制成5 × 104 mL-1.的单细胞悬液,接种于96孔板,培养24 h,加入不同浓度(1000.00、500.00、250.00、125.00、62.50、31.25 mg/L)的蒿甲醚,以生理盐水为空白对照,继续培养48 h,采用MTT法测定SGC-7901细胞的生长抑制率和IC50,并以人脐静脉内皮细胞ECV-304作对照.应用流式细胞仪分析500 mg/L蒿甲醚作用24、48、60、72、84 h后细胞凋亡率和细胞周期变化.结果:随着药物浓度的增加和作用时间的延长,蒿甲醚对SGC-7901和ECV-304细胞的生长抑制作用具有时间和剂量依赖性(P<0.05).蒿甲醚作用于SGC-7901、ECV-304细胞24、48、72 h的,IC50分别为(504.74 ± 3.87)、(130.46 ± 3.12)、(83.46 ± 2.92)和>1000、>1000、(384.42 ± 13.74) mg/L,2种细胞间比较差异均有统计学意义(P均<0.05).流式细胞术结果显示SGC-7901细胞出现明显的凋亡峰,随着作用时问的延长,其凋亡率逐渐升高(P<0.05),细胞周期S及G2/M期细胞放大量减少,细胞周期阻滞于G0/G1期(P<0.05).结论:蒿甲醚具有诱导胃腺癌SGC-7901细胞凋亡的作用.
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青蒿素类药物抗肿瘤作用机制研究概况
青蒿素是具有过氧化基团结构的倍半萜内酯化合物.青蒿素类药物主要包括双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等及其衍生物.青蒿素类药物不但有很好的抗疟作用,同时还能通过延长细胞周期、促使肿瘤细胞内自由基的产生及氧化应激、改变致癌基因以及多重耐药抗性等药理作用机制来达到抗肿瘤的效果.
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濮阳市一例输入性恶性疟死亡病例报告
2000年7月,我市自1989年基本消灭疟疾以后首次发生一例输入性恶性疟疾病例并致死亡, 现报告如下.1 发病经过患者薛某,男,38岁,濮阳中原油田测井公司干部.患者于2000年7月9日从非洲苏丹回国 ,7月14日去海南旅游,当日出现发冷、发热、头痛、出汗等症状,在当地按感冒治疗效果不佳.7月16日高热达40℃,遂到海南一部队医院就诊,血检疟原虫虽为阴性,但医生根据病情仍按疟疾治疗,注射蒿甲醚三支后于7月18日热退,患者自行停药.7月19日再次出现高热,当日乘飞机返回濮阳,7月20日住进中原油田职工中心医院,当时高热、贫血、血尿、腹水、少尿、大、小便潜血阳性,肝功能异常(黄疸指数、转氨酶均大于正常值),ECG表现为心肌缺血,血浆白蛋白偏低,肾功能异常.当日血检查出恶性疟原虫,诊断为恶性疟,即转入传染病科,先用从海南带来的三支蒿甲醚治疗,7月21日再用医院从济南购入的氯喹、伯氨喹啉、奎宁进行治疗无效,于7月22日晨8时死于呼吸衰竭.患者于近两年内频繁往返于濮阳中原油田和非洲苏丹之间,一般在苏丹居住1个月后回国休息20天.既往无发疟史.
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山东省输入性疟疾流行病学及临床特点分析
目的 探讨输入性疟疾流行病学及临床特点,为预防、诊断及治疗提供科学依据.方法 对2014年1-12月输入性疟疾患者的流行病学资料、临床表现、实验室检查、诊断及治疗情况进行系统性分析.结果 共收集49例输入性疟疾,患者为赴非洲及东南亚等12个国家务工回归人员,病例全年散发,恶性疟占93.88％,无明显季节性,人群以青壮年民工为主.患者临床主要表现为发热、头痛、畏寒、乏力、肌肉酸痛、腹泻、肝脾肿大等多种症状;实验室检查主要表现为贫血、血小板减少、白细胞增高、转氨酶增高、蛋白尿及肾功能异常.首诊有22.45％的病例被误诊为呼吸系统及消化系统疾病等.结论 输入性疟疾以恶性疟为主,患者是赴非洲等地务工回归人员,全年均有发病;患者临床表现复杂多样、并发症多;早期诊断和抗疟治疗及对症处理是救治重症疟疾的关键.对出国务工人员开展疟防知识宣传,提高自我保护意识,减少务工期对疟疾的感染,加强对务工回归人员的疟疾监测,早期发现和治疗,减少重症疟疾和死亡病例的发生.
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蒿甲醚与顺铂联用对Lewis肺癌小鼠的抑瘤作用
目的 探讨蒿甲醚与顺铂联用对小鼠Lewis肺癌抑瘤效应及其作用机制.方法 C57BL/6J小鼠皮下接种3LL细胞(4×105/只)60只,随机分为6组,分别为①生理盐水(NS)组；②单用蒿甲醚(ARE)组；③单用顺铂(DDP)组；④先给蒿甲醚后给顺铂组；⑤先给顺铂后给蒿甲醚组；⑥蒿甲醚与顺铂同时给药组.观察各组小鼠的治疗反应、瘤体积变化和抑瘤率,并评价两药联用的抑瘤作用.探讨蒿甲醚与顺铂联用时,不同给药顺序下抑瘤率的变化.瘤组织进行HE染色病理检查和应用流式的方法分析细胞周期及凋亡.结果 联合给药组肿瘤体积较生理盐水组瘤体积增长明显缓慢,而且明显慢于单用蒿甲醚或顺铂组；与生理盐水组比较,蒿甲醚组与顺铂组瘤体积增长速度较缓慢.蒿甲醚组与顺铂组抑瘤率分别为36.44％及50.29％,联合用药时(先用蒿甲醚组、先用顺铂组、同时用药组)抑瘤率分别为62.15％,65.54％,66.67％,与单用蒿甲醚或顺铂组比较有差异(P＜0.05).在联合用药组之间抑瘤率没有差异(P＞0.05).应用金氏公式评价蒿甲醚与顺铂联用对小鼠Lewis肺癌的抑制作用:联合给药时3种给药方式下其q值均:0.85 ＜q＜1.15,表明蒿甲醚与顺铂联用对小鼠Lewis肺癌有相加抑制作用.肿瘤组织HE染色发现:联合用药组瘤组织大片坏死,瘤组织内及其周围微血管少见.应用流式的方法对瘤组织进行细胞周期及凋亡检测发现:联合用药组细胞大多阻滞在G0/G1期及S期,而进入G2/M期得细胞相对较少；同时联合用药组细胞的凋亡率及坏死率明显高生理盐水组及单药蒿甲醚组或顺铂组(P＜0.05).结论 蒿甲醚与顺铂联用对小鼠Lewis肺癌有相加抑制作用,其机制可能与细胞周期的阻滞、诱导肿瘤细胞凋亡及促进肿瘤细胞坏死有关.
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蒿甲醚控释体系制备与体外研究
为提高蒿甲醚的生物利用度,达到迅速和持久释药的双重目的,采用溶剂法制成速释和缓释两种固体分散体,差热分析鉴别药物在载体中的存在状态,并以体外溶出度试验选择载体及其与药物的配比,将蒿甲醚制成控释体系.结果:在体外溶出度试验中控释体系在1 h内即达到较高浓度,并以溶液形式释放蒿甲醚37.04%.在之后的4 h内能保持这个浓度,终的累积释放率为91.86%.提示该控释体系具备临床上所需的迅速和持久的释药功能.
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蒿甲醚抗SD大鼠原位脑胶质瘤血管生成的实验
目的 探讨蒿甲醚(Artemether)抗SD大鼠原位脑胶质瘤血管生成作用.方法 采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法测定不同浓度蒿甲醚对大鼠C6脑胶质瘤细胞株的生长抑制作用,计算半数抑制浓度(IC50).采用立体定位仪在SD大鼠大脑皮质层接种C6脑胶质瘤细胞(1×106/μl)40只,雌、雄各半;随机分为5组,每组8只.在接种第3天后,各组采用灌胃给药法连续给药10天.于接种后的第20天解剖大鼠,经活体左心室灌注4%多聚甲醛,固定肿瘤的全脑标本.在大鼠脑部接种穿刺点做冠状切口,按垂直和水平方向测量肿瘤大小.肿瘤体积=a2bπ/6(a为肿瘤的短径,b为肿瘤的长径).全脑标本用4%多聚甲醛固定,肿瘤组织做病理观察,免疫组化方法 检测移植瘤组织微血管密度.结果 各实验组血管计数分别为Ⅰ组(39±4),Ⅱ组(29±6),Ⅲ组(12±8),Ⅳ组(10±5),生理盐水组为(52±7).各实验组血管计数均明显少于生理盐水对照组,差异有统计学意义(分别P<0.05,P<0.01).各实验组SD大鼠原位脑胶质瘤体积较对照组显著减小.结论 在一定剂量范围内,蒿甲醚具有明显抑制SD大鼠原位脑胶质瘤血管生成作用;蒿甲醚抑制原位脑胶质瘤生长和转移的机制之一是透过血脑屏障抑制脑胶质瘤血管生成.
关键词： 蒿甲醚 SD大鼠C6脑胶质瘤细胞株 原位脑胶质瘤 动物模型 -
蒿甲醚对人胶质瘤细胞系U251细胞凋亡的影响
目的 研究蒿甲醚对体外培养的人胶质瘤细胞系U251细胞凋亡的影响并初步探讨其机制.方法 不同浓度蒿甲醚(25、50、100、200、400、800 μmol/L)作用U251胶质瘤细胞,四甲基偶氮唑盐法测定药物抑制率和半抑制浓度(IC50)；流式细胞术检测细胞周期的变化和细胞凋亡情况；Hoechst33258荧光染色检测细胞凋亡情况.结果 蒿甲醚对U251细胞生长抑制率随药物浓度增加而显著增加(P＜0.05),同时随药物作用时间延长而显著增加(P＜0.05).药物作用24、48和72 h,其IC50分别为849.28±25.89、518.93±32.83和172.99±6.06μmol/L,三者之间均差异显著(P＜0.05).经400 μmol/L蒿甲醚作用48 h,Hochest33258荧光染色可观察到凋亡小体.经400 μmol/L蒿甲醚作用24、48、72 h,细胞凋亡率分别为(4.55±0.24)％、(12.82±1.88)％和(24.22±2.17)％,三者之间均差异显著(P＜0.05)；细胞周期分析显示,随着蒿甲醚作用时间的延长,G0/G1期细胞比例显著增加(P＜0.05),S期和G2/M期细胞比例显著减少(P＜0.05).结论 蒿甲醚能抑制U251细胞生长,呈剂量和时间依赖性；其机制可能为将细胞阻滞在G0/G1期并诱导其凋亡.
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蒿甲醚联合Quinimax治疗小儿脑型疟疾61例
目的 探讨蒿甲醚联用Quinimax治疗脑型疟疾的临床疗效.方法 恶性疟原虫引起的脑型疟疾患者183例,随机分成治疗组和对照组A、对照组B各61例,治疗组给予蒿甲醚联合Quinimax治疗,蒿甲醚首剂3.2mg·kg-1,以后1.6 mg·kg·d-1,肌内注射,直至能口服后改用口服液2 mg·kg-1,总疗程7 d;Quinimax 20 mg·kg-1·d-1,加入5%葡萄糖溶液中静脉滴注,浓度为0.1%.对照组A单用蒿甲醚治疗;对照组B单用Quinimax治疗,20～25mg·kg-1·d-1,方法同治疗组.3组均联用山莨菪碱(654-2)、甘露醇等降低颅内压及改善微循环治疗,抽搐高热不退者加用冬眠疗法.结果 7 d治愈率分别为:治疗组96.5%,对照组A 87.2%,对照组B 85.0%.治疗组明显高于两对照组(均P＜0.05).3组退热时间分别为:治疗组24 h,对照组A、B均为48 h;血疟原虫清除时间分别为:治疗组30 h,对照组A、B分别为52和70 h.治疗组均明显短于两对照组(均P＜0.01).结论 蒿甲醚联合Quinimax治疗小儿脑型疟疾作用迅速,不良反应少.
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蒿甲醚与亚铁盐合用的稳定性考察
目的:考察蒿甲醚与其抗肿瘤增效剂-亚铁盐的配伍稳定性,为临床合理用药提供依据.方法:采用UPLC法检测蒿甲醚分别与游离亚铁离子(硫酸亚铁)及络合亚铁离子(EDTA亚铁)在高温(60℃)下共存含量随时间的变化.结果:在弱酸至碱性环境下,pH值对蒿甲醚的稳定性几无影响.当蒿甲醚与游离亚铁离子共存时,其降解速率随亚铁离子浓度增大而增加,直至硫酸亚铁与蒿甲醚的质量比为1∶1时,降解速率增加约1倍,达大值,此后不再随亚铁离子浓度增大而增加.络合亚铁离子对蒿甲醚降解速率的影响与游离亚铁离子相似.结论:两种形式的亚铁离子对蒿甲醚的稳定性均有一定影响,合用时应尽量避免二者长时间共存.
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上皮-间质转化在蒿甲醚逆转结直肠癌细胞放化疗抵抗中的作用
目的:探讨上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)在蒿甲醚(artemether,ARE)对同期放化疗抵抗人结直肠癌细胞HCT116(HCT1 16CRR)的逆转作用中的作用.方法:实验分为四组:1)对照组;2)单纯放化疗组;3)ARE联合放化疗组;4)ARE组.采用Real-time PCR和Westernblot,检测各组EMT相关指标E-cadherin,N-cadherin,vimentin,snail mRNA及其蛋白的表达情况.结果:Real-time PCR和Western blot结果显示E-cadherin mRNA及其蛋白的表达情况,单纯放化疗组＜ARE联合放化疗组＜对照组＜ARE组;N-cadherin,vimentin,snail mRNA及其蛋白的表达情况,单纯放化疗组＞ARE联合放化疗组＞对照组＞ARE组.结论:EMT在ARE逆转同期放化疗抵抗人结直肠癌细胞HCT116CRR细胞系的放化疗抵抗作用中有重要的作用,即上调E-cadherin mRNA及其蛋白的表达,下调N-cadherin,vimentin,snail mRNA及其蛋白的表达.
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用蒿甲醚治疗实验小鼠急性弓形虫感染的研究
为探讨蒿甲醚在急性弓形虫感染治疗中的作用,治疗组实验小鼠在强毒RH株弓形虫感染后给予蒿甲醚灌服,并与未治疗组、正常对照组进行比较.结果显示治疗组小鼠发病率较未治疗组明显降低,发病时间明显延迟;未治疗组小鼠脾细胞受刀豆蛋白A刺激后产生的白细胞介素2低于正常对照组,而治疗组白细胞介素2的产生高于未治疗组,与正常组相比差异无显著性.提示蒿甲醚对小鼠实验型急性弓形虫感染有一定的疗效,并能使宿主感染后的免疫抑制得到改善.
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蒿甲醚联合双氢青蒿素哌喹治疗恶性疟疾47例
目的 探讨输入性恶性疟疾的临床特征和治疗方案.方法 回顾性分析47例恶性疟疾患者应用蒿甲醚和双氢青蒿素哌喹联合治疗的临床资料.结果 应用蒿甲醚和双氢青蒿素哌喹联合治疗临床治愈率为97.9％,死亡1例(2.1％).多数患者给药前后存在头昏、头痛、恶心、纳差、全身无力以及肢体酸痛等症状,可能与药物应用无关.46例存活患者临床症状消失时间为1～5 d,联合治疗结束后连续3次血涂片检查疟原虫阴性.结论 蒿甲醚和双氢青蒿素哌喹联合治疗疟疾临床疗效显著,副作用少,值得推广.
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疟疾患者外周血常规指标变化的临床意义
目的 探讨疟疾患者发作期和治疗期间外周血常规指标的变化.方法 分析恶性疟患者与间日疟患者疟疾发作初期外周血细胞计数的改变情况,进一步探讨患者服用蒿甲醚一个疗程巩固治疗中其血常规指标的变化情况.结果 恶性疟组和间日疟组血常规各参数比较差异均无统计学意义(P>0.05).与健康对照组相比,恶性疟、间日疟患者在发作期治疗前外周血常规中淋巴细胞计数(LYMPH)和嗜酸性粒细胞计数(EO)降低(P<0.05);恶性疟组红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)、平均红细胞体积(MCV)、血小板(PLT)、血小板分布宽度(PDW)及平均血小板体积(MPV)与健康对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05);间日疟组Hb、MCV、PLT、MPV及血小板压积(PCT)与健康对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05).恶性疟与间日疟患者服用蒿甲醚一个疗程期间外周血常规的中性粒细胞(NEUT)、单核细胞(MONO)、嗜碱性粒细胞(BASO)计数无明显变化(P>0.05),WBC总数、LYMPH、EO和PLT计数均有升高趋势,而RBC、Hb计数有下降趋势,观察到血常规散点图也有相应的改变.结论 疟疾发作初期观察血常规指标和散点图的变化可辅助诊断疟疾感染,在治疗过程中,应密切关注RBC、Hb计数降低程度.
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江西省湖区血吸虫病重度流行区实施蒿甲醚预防血吸虫感染的观察
目的 观察江西省新建县湖区南矶乡血吸虫病重度流行区用蒿甲醚预防日本血吸虫感染的效果.方法 2004年5月至11月,以南矶乡的南山岛为试点,居民以半农半渔为业,选择6～65岁居民随机分为蒿甲醚一组、蒿甲醚二组和对照组.在服蒿甲醚前30 d,经粪便血吸虫卵检查后,全民服单剂吡喹酮40 mg/kg治疗.蒿甲醚一组每半个月服一次蒿甲醚6 mg/kg,共13次;蒿甲醚二组每个月服一次蒿甲醚6 mg/kg,共7次;对照组服相同剂量的安慰剂.全程用双盲法进行粪检、服药和观察.末次服药后40～60 d作粪检复查.结果 蒿甲醚一组413例的粪检虫卵阳性率为3.4%,明显低于对照组587例粪检的虫卵阳性率13.5%,保护率为74.8%;蒿甲醚二组402例粪检的感染率为10.5%,与对照组的差别不显著.结论 在血吸虫病传播季节,每半个月服1次蒿甲醚6 mg/kg,对湖区重度流行区人群有较好的预防效果,而每月服一次蒿甲醚的预防效果差.
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蒿甲醚对DSS诱导实验性结肠炎小鼠肠纤维化的抑制作用
目的 探讨蒿甲醚对DSS诱导的实验性结肠炎小鼠肠纤维化的影响和机制.方法 将44只C57BL/6小鼠随机分为正常对照组8只、模型组、地塞米松组和蒿甲醚组各12只.对照组饮用蒸馏水,另三组用3％硫酸葡聚糖溶液替代蒸馏水建模后分别以安慰剂橄榄油、地塞米松(DXM)和蒿甲醚灌肠等处理.对比实验结束时各组小鼠临床表现、疾病活动指数(DAI)及小鼠结肠长度、结肠重量.采用HE染色和Masson染色观察小鼠结肠组织损伤和纤维化变化.检测结肠组织中转化生长因子β1水平,检测血清结缔组织生长因子、Ⅲ型前胶原的水平.结果 与对照组相比,模型组小鼠体重减轻、DAI评分升高、结肠长度缩短、结肠重量显著增加(P<0.01).模型组小鼠结肠组织大体损伤评分、组织损伤评分及胶原面积较正常对照组显著升高(P<0.01).蒿甲醚干预后,小鼠体重、DAI评分、大体评分、组织损伤评分及胶原面积比等指标均有所改善.模型组小鼠结肠CTGF、Ⅲ型前胶原和TGF-β1mRNA含量均较地塞米松组及蒿甲醚组显著上升(P均<0.01).结论蒿甲醚能有效抑制DSS诱导的结肠炎小鼠肠纤维化.其抗纤维化机制可能与抑制TGF-β、CTGF有关,为解决肠纤维化和肠狭窄提供一定的实验依据.
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蒿甲醚对C6胶质瘤细胞的抑制作用
目的 研究蒿甲醚对大鼠C6胶质瘤细胞的抑制作用.方法 C6胶质瘤细胞经培养后,按是否加入蒿甲醚分为实验组和对照组,均采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法、流式细胞技术(FCM)及Hoechst33258荧光染色法检测细胞凋亡情况.结果 MTT法检测显示:24、48、72h3个时间组蒿甲醚对C6胶质瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)分别为(195.08±3.27) μmol/L、(119.64±4.06) μmol/L、(87.84±0.93) μmol/L.FCM法检测显示:24、48、72 h3个时间组C6胶质瘤细胞凋亡率分别为:7.95％、22.01％、31.22％;且G0-G1期细胞比例增加,S期和G2-M期细胞比例降低.荧光染色显示:实验组细胞内出现凋亡小体;而对照组细胞呈弥散均匀荧光.结论 蒿甲醚能抑制C6胶质瘤细胞生长,且其抑制作用呈现时间依赖性和浓度依赖性；蒿甲醚能干扰C6胶质瘤细胞的细胞周期,可将其阻滞在G0-G1期并诱导其凋亡.
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蒿甲醚可溶解微针透皮贴片的制备和评价
目的 蒿甲醚(artemether,ARM)是具有强抗疟活性的青蒿素衍生物,但其难溶于水,口服生物利用度低,有效血药浓度维持时间短.本研究的目的是开发一种能够克服现有蒿甲醚制剂缺点的可溶解微针透皮贴片.方法 本文制备了ARM可溶解微针透皮贴片,评价其吸湿性、稳定性、皮肤穿透性、体内外释药性.结果 以酶切寡聚透明质酸钠为基质材料制备ARM可溶解微针,抗湿性优良.压力大于30 N(0.178 N/针)时,可将微针阵列刺入猪皮.微针刺入猪皮后渗透速率在6～8h达到高,8h后逐渐下降.大鼠体内药代动力学试验表明,ARM可溶解微针贴片透皮给药与肌内注射相比,生物利用度相近,但前者血药浓度更平稳.结论 ARM可溶解微针透皮贴片是一种生物利用度高,具有缓释效果的抗疟新剂型.
