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氟他胺的临床应用研究
氟他胺是一种非类固醇雄性激素拮抗剂,先由美国Schering-Plough公司设计合成,1989年作为治疗前列腺癌药物在美国首先上市,其化学名为2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺,属酰基苯胺药.由于氟他胺自身没有任何激素活性,治疗前列腺疾病效果好,且对心血管无影响,并可保持病人性功能,目前在欧美国家已逐步成为治疗前列腺癌与前列腺增生的常用药物,同时也能用于与雄激素相关的非前列腺疾病,国际上均已有大量研究.而且氟他胺的不良反应发生率低,低剂量多次口服时病人能很好地耐受,故其得以广泛应用.自氟他胺合成至今,人们对其进行了广泛深入的研究,本文就其当前临床应用的研究进展综述如下.
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缓退瘤治疗前列腺癌
目的:探讨缓退瘤(Flutamide)与手术或药物去势联合治疗前列腺癌的疗效.方法:回顾性分析18例手术或药物去势联合缓退瘤治疗的前列腺癌患者的临床资料.结果:病理确诊后14例行手术去势及缓退瘤治疗,4例行药物去势加缓退瘤治疗,16例获得显著效果,1例出现肝功能损害,1例出现缓退瘤撤除综合征.结论:联合治疗可大限度地阻断雄激素对前列腺的作用,使前列腺癌细胞迅速凋亡,从而延长患者的生存期.
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5α-还原酶抑制剂联合非类固醇类雄激素拮抗剂治疗前列腺癌的研究进展
前列腺癌是欧美国家男性常见的恶性肿瘤,发病率高,但包括我国在内的许多亚洲国家发病率较低[1].随着人口老龄化及临床诊断水平的不断提高,我国前列腺癌的总体发病率也呈增高趋势[2].前列腺癌患者常以老年人居多,许多患者由于诸多因素不适合或者不愿意接受手术雄激素阻断治疗,而更乐意选择进行药物雄激素拮抗治疗[3].然而大多数患者采用激素治疗常伴随不同程度的不良反应,这些不良反应大大降低了患者的生活质量及对药物的依从性[3-5].因此有必要寻找一种更安全有效并且容易被大多数患者接受的雄激素阻断方法.早在上世纪90年代,就有国外学者提出5α-还原酶抑制剂联合非甾体类抗雄激素药物氟他胺进行雄激素完全阻断治疗的方案,随后开展了多项有关该方案疗效的临床评估试验[6-7].本文就近年来有关5α-还原酶抑制剂联合非甾体类抗雄激素药物进行雄激素完全阻断治疗的研究情况进行总结,并综述如下.
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氟他胺耐受性前列腺癌细胞系LNCaP-flu的建立
目的建立氟他胺耐受前列腺癌细胞系LNCaP-flu,并初步研究其细胞特性.方法在体外氟他胺作用下,连续培养LNCaP细胞,得到可在10-7mol/L氢化氟他胺中稳定生长的LNCaP亚系,LNCaP-flu.使用相差显微镜,电子显微镜,流式细胞仪,四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法、放免法和transwell穿膜实验对细胞特性进行鉴定.结果:建立氟他胺耐药细胞系LNCaP-flu,与普通LNCaP细胞相比,在氟他胺作用下,此细胞株(65.0±1.7)%处于G1期,明显少于对照组的(82.7±2.3)%(P<0.05);前列腺特异性抗原分泌活力无变化,LNCaP-flu为(11.25±2.23) ng/L,LNCaP为(10.15±0.86) ng/L(P>0.05);穿膜侵袭能力未受氢化氟他胺明显影响,LNCaP穿膜数为(35.21±4.52)个/高倍视野,LNCaP-flu为(26.15±3.69)个/高倍视野,(P>0.05).结论 LNCaP细胞经长时间体外培养可在氟他胺中稳定生长,LNCaP-flu细胞可在体外模拟前列腺癌细胞由氟他胺敏感转化为氟他胺不敏感的过程.
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LNCaP-flu细胞耐受氟他胺的作用机制
目的探讨可耐受氟他胺的LNCaP细胞亚株-LNCaP-flu耐受氟他胺的机制.方法抽提正常LNCaP细胞和LNCaP-flu细胞中的mRNA,琼脂糖凝胶电泳证明A260/A280＞2.0,SuperscriptⅡ逆转录酶行逆转录,加入Cy5和Cy3,制备cDNA探针,使用16 184点位cDNA基因芯片观察两者细胞雄激素受体相关基因表达差异情况.并使用逆转录聚合酶链反应验证基因芯片结果.结果Trizol法提取细胞mRNA合格,从16 184个点位中筛选出差异表达基因共2 428个,占15.0%;其中1 194条下调,1 234条上调.其中与雄激素受体功能明显相关的共有4条基因,分别为NCOR1、NCOA2、NCOA4和DDC.此4基因在氟他胺短时作用的LNCaP细胞中均无表达变化.结论雄激素受体相关基因,尤其是4种雄激素受体共调节物,在LNCaP细胞的氟他胺耐受性的产生过程中可能起到一定作用.
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氟他胺耐受前列腺癌动物模型的建立
目的建立SCID鼠前列腺癌氟他胺耐受模型.方法运用我们前期建立的氟他胺耐受前列腺癌细胞LNCaP-flu (5×106个/0.1 ml),结合应用Matrigel胶,将LNCaP细胞、LNCaP-flu细胞分别各接种20只SCID雄鼠皮下,成瘤后将LNCaP细胞种植荷瘤鼠随机分为两组(LNCaP组、LNCaP/flu组),同时将LNCaP-flu细胞种植荷瘤鼠也随机分为2组(LNCaP-flu组、LNCaP-flu/flu组),每组6只,其中LNCaP/flu组、LNCaP-flu/flu组两组给予SCID鼠氟他胺20 mg/kg体重皮下注射,每周2次,另2组作为对照组,动态观察肿瘤的生长状况.21 d后测量瘤体大小,应用免疫组织化学方法检测种植瘤组织AR和PSA的表达.结果模型建立过程中,LNCaP细胞接种成瘤率75%(15/20),LNCaP-flu细胞接种成瘤率60%(12/20),种植瘤组织组化染色AR均为阳性,而PSA均为阴性,未观察到肿瘤的远位转移.LNCaP组、LNCaP-flu组、LNCaP-flu/flu组3组间瘤重、瘤体积之间的差异无统计学意义(P>0.05),与LNCaP/flu组差异有统计学意义(P<0.05).结论成功建立了前列腺癌细胞氟他胺耐受动物模型,为进一步研究并解决临床氟他胺耐受现象提供了重要的动物模型.
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胚胎期氟他胺暴露对睾丸Connexin43基因表达的影响
目的 探讨胚胎期雄激素受体阻滞剂氟他胺(flutamide,Flu)暴露对睾丸间隙连接蛋白43 (Connexin43,Cox43)基因表达的影响.方法 在胚胎期12～21 d,给予SD孕鼠氟他胺25 mg·kg-1·d-1皮下注射.应用免疫组织化学法和Real-time PCR技术,分析出生后13、15、17、20 d SD幼鼠睾丸Cox43 mRNA表达及蛋白质定位分布情况.结果 出生后(postnatal day,PD) 13、15d,Flu暴露组睾丸Cox43 mRNA和蛋白表达均明显低于正常对照组及玉米油对照组(P＜0.01)；PD17 Flu暴露组与正常对照组及玉米油对照组相比,睾丸Cox43 mRNA表达差异无统计学意义(P＞0.05),而生精小管基底膜精原细胞层有Cox43蛋白异常表达分布；PD20 Flu暴露隐睾组Cox43 mRNA表达明显低于正常对照组(P＜0.05)、玉米油对照组(P＜0.05)和非隐睾组(P＜0.01),并且PD20 Flu暴露各组生精小管基底膜精原细胞层均有Cox43蛋白异常分布.结论 胚胎期Flu暴露导致睾丸Cox43mRNA转录下降,生精小管内Cox43蛋白表达分布异常.
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氟他胺治疗晚期胰腺癌1例
胰腺癌的发病率近年来有逐步增高的趋势.由于该病的早期症状易被忽视或误诊,多数病例在初次就诊时已属晚期,病情发展迅速,大多数患者于确诊后6个月内死亡.本文报道1例晚期患者经口服抗雄激素药氟他胺(flutamide)治疗的情况.
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氟他胺尿道下裂模型小鼠的睾丸形态与功能变化
目的:采用雄激素受体拮抗剂氟他胺建立小鼠尿道下裂的动物模型,为进一步研究尿道下裂时小鼠睾丸组织形态及生精功能的变化提供理论及实验依据.方法:购7-8周龄BALB/c小鼠60只,体重20g,分成A、B、C、D4组,每组10只.在母鼠孕第12-21天连续10d每天依次经皮下注射给予氟他胺0,30,60,90mg/kg.出生后5周观察有无尿道下裂与隐睾.测量肛门生殖器距离(AGD),并从每组取3只尿道下裂的雄性仔鼠解剖观察睾丸位置情况.并观察睾丸细胞形态变化及检测生精功能情况.结果:A-D组F1代小鼠尿道下裂发生率分别为0％,0％,30.77％,60.41％；隐睾发生率都为0％.睾丸组织细胞形态无明显变化,生精功能正常.结论:60mg/kg与90mg/kg的氟他胺能够诱导出F1代小鼠尿道下裂的动物模型,其睾丸细胞形态及生精功能变化不明显.
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睾酮及氟他胺对雄兔动脉粥样硬化斑块稳定性与血清炎症因子的调节
目的 探讨睾酮和氟他胺对动脉粥样硬化斑块稳定性与血清炎症因子的调节作用.方法 主动脉病理切片行HE染色和Masson氏三色染色.血浆睾酮采用Advia Centaur免疫检测系统测定,血清肿瘤坏死因子和白细胞介素6采用放射免疫测定,血清可溶性细胞间粘附分子1和基质金属蛋白酶2应用酶联免疫吸附测定法检测.结果 雄兔去睾丸后血浆睾酮水平显著降低,补充十一酸睾酮(每2周6mg/kg)使血浆睾酮恢复到正常水平,而且十一酸睾酮这一作用不受雄激素受体桔抗剂氟他胺的影响.去睾丸雄兔补充十一酸睾酮显著减小动脉粥样斑块的面积和内膜厚度,并使斑块纤维帽增厚、胶原含量增加.然而,同时补充雄激素受体拮抗剂氟他胺使去睾丸雄兔动脉粥样斑块的面积和内膜厚度增加,并使斑块纤维帽厚度减低、胶原含量下降.与假手术高脂喂养雄兔比较,去睾丸雄兔血清肿瘤坏死因子、白细胞介素6、可溶性细胞间粘附分子1和基质金属蛋白酶2显著升高;去睾丸雄兔补充十一酸睾酮后,血清肿瘤坏死因子、白细胞介素6、可溶性细胞间粘附分子1和基质金属蛋白酶2较单纯去睾丸雄兔明显降低;去睾丸雄兔同时补充氟他胺与十一酸睾酮,血清肿瘤坏死因子、白细胞介素6、可溶性细胞间粘附分子1和基质金属蛋白酶2水平再次显著升高.结论 睾酮与氟他胺可以调节雄兔动脉粥样硬化斑块进展与斑块的稳定性,并影响其血清炎症因子水平.
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双氢睾酮和氟他胺干预前列腺癌细胞LNCaP线粒体内还原型谷胱甘肽的变化
目的 观察双氢睾酮(DHT)和氟他胺(FLU)作用于雄激素依赖性(LNCaP)前列腺癌细胞LNCaP线粒体自由基的变化,探讨DHT和FLU引起LNCaP细胞线粒体内还原型谷胱甘肽(GSH)变化的作用机制.方法 获得LNCaP细胞株,进行细胞培养,获得稳定生长及传代的细胞株.不同浓度的雄激素受体激动剂DHT及雄激素受体拮抗剂FLU作用于培养的LNCaP细胞株;不同时间点提取干预措施下的LNCaP细胞线粒体;通过检测并比较不同时间点、不同浓度药物作用下LNCaP细胞株线粒体自由基的变化和差异.结果 DHT作用于LNCaP细胞后,线粒体GSH的含量显著下降(P<0.05),各个指标在不同的时间点上下降的程度有所差异.FLU干预LNCaP后,中剂量组干预14 d与对照组比其GSH含量增加(P<0.05).其余各组GSH的含量差异无统计学意义(P>0.05).结论 DHT可明显降低LNCaP线粒体内GSH含量,说明可促进细胞的增殖活力;FLU不能清除LNCaP细胞线粒体GSH,导致自由基蓄积,可有效抑制LNCaP细胞的增殖.
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氟他胺加睾丸切除治疗晚期前列腺癌22例
目的 观察三七总皂甙联合氟他胺治疗前列腺癌的临床疗效.方法 将60例前列腺癌患者分为对照组和实验组,对照组22例,给予氟他胺250 mg,3次/天;治疗组38例,在对照组基础上给予静脉滴注三七总皂苷注射液2 mL,每日1次,治疗两个月后通过比较两组患者治疗前后前列腺体积、排尿困难的情况、血清f/tPSA水平的变化及两组的治疗疗效.结果 两组患者治疗前前列腺的体积,排尿困难的情况、血清f/tPSA水平均无显著性差异;治疗后两组患者前列腺的体积均显著小于治疗前,排尿困难的发生率较治疗前均显著降低,血清f/tPSA水平均显著高于治疗前;且治疗后实验组患者前列腺的体积小于对照组,排尿困难的发生率低于对照组,血清f/tPSA水平高于对照组.实验组治疗的总有效率为84.21%,显著高于对照组(72.72%)(P< 0.05).结论 三七总皂甙联合氟他胺治疗前列腺癌的临床疗效优于单用氟他胺,可进一步研究和推广.
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氟他胺致小鼠阴茎组织中sHsps表达改变的研究
目的:研究氟他胺致小分子热休克蛋白基因(sHsps)在小鼠阴茎组织中的表达改变.方法:ICR小鼠受孕后,将其随机分为实验、对照两组,实验组和对照组各16只,于孕12d(GD12)-GD19,每天经口给予实验组孕鼠混悬于玉米油中的氟他胺80 mg/kg/day,对照组孕鼠给予等体积的玉米油.分别于出生后第7、21天(PND7、PND21)在对照组、实验组随机取8窝子鼠,并在对照组随机选取雄性小鼠1只,实验组选取肛门与生殖器之间的距离(AGD)正常和异常雄性小鼠各1只.取上述雄性子鼠的阴茎,利用实时荧光定量PCR相对定量检测阴茎组织中sHsps的表达丰度.结果:无论是实验组还是对照组,sHsps在PND7、PND21的小鼠阴茎组织中都有表达.除Hspb9在PND7实验组AGD"正常"雄性子鼠阴茎中的表达和对照组无差异外,Hsp27、Hspb3、Hspb5、Hsp20、Hspb9在实验组PND7、PND21中的表达均高于对照组.实验组Hsp25、Hspb2、Hspb4、Hspb10、HO-1在PND7、PND21的表达均低于对照组.实验组Hsp22在PND7的表达和对照组无差异,但在PND21的表达则高于对照组.Hspb7在PND7实验组中的表达高于对照组,而在PND21实验组中的表达则低于对照组.结论:Hsp25、Hspb2、Hspb4、Hspb10、HO-1可能和小鼠阴茎异常发生有关,Hspb7可能是小鼠阴茎发育中起重要作用的基因,而Hsp27、Hspb3、Hspb5、Hsp20、Hspb9和Hsp22在小鼠阴茎发育时可能起应激保护作用.
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前列腺电汽化加睾丸切除术联合氟他胺治疗晚期前列腺癌27例
目的 探讨经尿道前列腺电汽化术(TUEVP)加双侧睾丸切除,联合应用氟他胺治疗晚期前列腺癌的临床疗效及安全性.方法 总结分析27例晚期前列腺癌患者,行TUEVP加双侧睾丸切除术,术后用氟他胺治疗(口服0.25g,3次/d),观察术后PSA、I-PSS、QOL、QMAX及转移情况.结果 随访1～36月,PSA大部分恢复正常,I-PSS、QOL、QMAX明显改善,转移灶缩小.结论 TUEVP加双侧睾丸切除术及氟他胺联合应用治疗晚期前列腺癌效果满意,安全性较高.
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经尿道前列腺电切联合内分泌治疗晚期前列腺癌疗效分析
目的 探讨经尿道前列腺电切术(TURP)联合内分泌治疗晚期前列腺癌的临床疗效.方法 选择2010年1月至2012年1月泌尿外科收治的80例晚期前列腺癌患者,根据治疗时间的不同分为实验组和对照组各40例.所有患者均行经尿道前列腺电切加双侧睾丸切除术治疗,对照组在此基础上不再行其他特殊治疗,实验组则在此基础上辅以内分泌治疗(氟他胺,每次0.25 g,每天3次口服),3个月后复查前列腺特异抗原(PSA),比较患者术前、术后大尿流速、膀胱残余尿量及血PSA下降情况,国际前列腺症状评分(IPSS)及生活质量评分(QOL),统计患者1年、2年、3年生存率.结果 术后第6个月,实验组患者IPSS、QOL评分、大尿流速、残余尿量及血PSA等指标均显著优于对照组(P＜0.01).实验组患者在术后1年、2年、3年生存率上均显著高于对照组,差异均有统计学意义(P ＜0.05).结论 晚期前列腺癌患者应用TURP加双侧睾丸切除术安全有效,辅以内分泌治疗疗效更好.
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氟他胺致大鼠隐睾模型的睾丸组织形态改变及其病理基础
目的:研究抗雄激素受体氟他胺(Flutamide,nu)孕中、晚期诱导子代雄鼠发生隐睾,及其病理组织学损害,探讨其不育的病理学基础,为临床治疗隐睾所致非梗阻性不育提供依据.方法:将20只SD(sprague dawley)孕鼠随机分为Hu隐睾组(n=10)、正常对照组(n=10),Hu隐睾组于妊娠12～21 d给予Hu 25 mg/(kg·d)皮下注射,正常对照组不予任何处理,取各组出生后第60天(postnatal day 60,PND60)的雄性SD大鼠睾丸组织(Flu隐睾组只取隐睾睾丸),HE染色观察睾丸组织形态学的差异,透射电镜观察睾丸支持细胞间的紧密连接结构,TUNEL凋亡染色检测生精细胞凋亡情况,取附睾尾进行精子计数及形态观测,免疫组织化学和Western blot检测睾丸组织中生殖细胞增殖分化指标视黄酸刺激因子8(stimulated by retinoic acid gene 8,Stra8)、联会复合体蛋白3(synaptonemal complex protein 3,SCP3)的表达,采用Q-PCR检测Stra8基因水平.结果:收集正常对照组正常睾丸30只与Flu隐睾组隐睾睾丸22只,HE染色显示隐睾睾丸管腔明显缩窄、生精细胞发育迟缓且排列紊乱、管腔中央无精子形成;TUNEL凋亡检测证实隐睾组有大量生精细胞发生凋亡,精子计数结果为隐睾组(1.99±0.13)×108个/mL,远低于正常对照组[(5.53±0.17)×108个/mL,P=0.000];透射电镜(transmission electron microscope,TEM)可观察到SD大鼠隐睾支持细胞间的紧密连接结构疏松;免疫组织化学显示Stra8在隐睾组织中表达较正常对照组少,SCP 3在正常对照组睾丸生精小管的各级生精细胞胞核中均有表达,而在隐睾组睾丸中表达很弱;Western blot结果显示,Flu隐睾组Stra8蛋白表达量(0.34±0.05)明显低于正常对照组(0.96±0.09),P=0.002;Flu隐睾组SCP3蛋白表达量(0.39±0.03)也明显低于正常对照组(0.97±0.07),P=0.001.Q-PCR结果显示,Flu组SD大鼠睾丸组织内Stra8 mRNA的表达(0.765±0.015)较正常对照组(1.00±0.01)低,P=0.01.结论:Flu诱导的SD大鼠隐睾模型中,睾丸呈明显病理形态学改变,支持细胞间紧密连接结构破坏,Stra8及SCP3表达明显下调,生精细胞凋亡增多,精子数量及质量下降,这可能是导致生精细胞发育障碍的重要原因.
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促红细胞生成素促进胚胎期氟他胺诱导隐睾生殖发育的实验研究
目的 探讨促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是否具有促进胚胎期氟他胺(flutamide,Flu)诱导隐睾生殖细胞发育的生物效应.方法 氟他胺诱导后的SD仔鼠出生后按随机数字表法分为3组:Flu组(n=36)、Flu+ EPO组(n=42)和Flu+ PBS组(n=32),正常饲养的SD仔鼠分为正常对照组(n=40)及EPO组(n=16);Flu组和正常对照组常规饲养,Flu+EPO组、EPO组及Flu+ PBS组于出生后(postnatal day,PD)1 ～7 d隔天腹腔注射1 000 U/kg外源性EPO或同等体积的PBS.出生后25 d统计隐睾发生率及睾丸脏器系数,观察睾丸组织学变化,统计生殖指数,测量曲细精管横截面积和直径,免疫组织化学法检测睾丸间隙连接蛋白Connexin43在睾丸组织中的表达.结果 Flu+EPO组隐睾发生率为38.1％ (16/42),较Flu组[55.6％ (20/36)]及Flu+PBS组[53.1％ (17/32)]降低,Flu+EPO隐睾组生精上皮细胞数量、睾丸脏器系数、生殖指数、平均曲细精管面积及直径均明显大于Flu组(P＜0.01,P＜0.05),且与正常对照组差异无统计学意义.EPO能够促进Connexin43蛋白在隐睾组织中的正常表达.结论 外源性EPO可以降低胚胎期Flu暴露后隐睾发生率,促进隐睾生殖细胞发育.
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氟他胺致胚胎期雄性大鼠睾丸毒性的基因表达谱的研究
目的 利用基因芯片技术研究雄激素干扰物氟他胺睾丸毒性效应的分子机制.方法 对F0亲代母鼠于孕12～17 d皮下注射染毒,于胚胎期20 d解剖孕鼠,取出实验组与对照组雄性胎鼠睾丸,提取mRNA,分别用Cy5和Cy3探针逆转录标记,与Rat 12KcDNA表达谱芯片杂交,荧光扫描分析;另将出生第2天的雄性子代断颈取血清,用睾酮试剂盒测定激素水平.结果 芯片结果显示实验组差异表达基因共31条,其中下调基因14条,已知功能基因9条;上调基因17条,已知功能基因7条;一共16条差异表达基因与睾丸组织功能及发育密切相关;且检测睾酮激素水平下降.结论 基因芯片技术能够为我们在分子水平上提供氟他胺对胚胎期雄性大鼠睾丸毒性损伤机制的线索.
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氟他胺联合诺雷德药物去势与手术去势治疗晚期前列腺癌的疗效比较
总结我院自2004年1月～2008年12月收治的部分无手术指征的晚期前列腺癌病人52例,分别采用氟他胺联合亮丙瑞林的药物疗法及睾丸去势术的手术疗法,评价不同方案的疗效,旨在探讨无手术指征的晚期前列腺癌病人的佳激素治疗方案.
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氟他胺致急性肝衰竭1例分析
药物性肝毒性是临床用药过程中需要重视的问题 ,在已上市应用的化学及生物药物中 ,有1100种以上药物具有潜在肝毒性[1 ] .其中 ,急性肝损伤是药物性肝毒性常见的发病形式 ,约占报道病例数的90％以上 ,少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭 ,是药物性肝毒性临床监测和防治的重点[2 ] .氟他胺(F L U )引起的肝损害为该药的常见不良反应 ,但引起的急性肝衰竭较少见.国内尚鲜有FL U 引起急性肝衰竭的报道 ,国外报道也较少.本文就1 例FL U致急性肝衰竭的病例进行报道分析 ,旨在为该药肝功能损害的防治提供参考.
