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氟他胺对尿道下裂相关凋亡基因表达影响
目的 探讨氟他胺(Flu)诱导尿道下裂形成过程中相关凋亡基因的表达水平,研究其导致尿道下裂的作用机制.方法 将孕鼠在第12～17d用氟他胺(6.0546 mg.kg)连续每天皮下注射染毒,在第20d行破宫产取子代雄鼠的尿道生殖结节和睾丸,用免疫组化和基因芯片技术检测氟他胺致尿道下裂形成相关凋亡基因的表达水平.结果 Ful染毒组胚胎20dSD大鼠生殖结节、间充质细胞和尿道细胞中表皮生长因子(EGF).表皮生长因子受体(EGFR)的表达减弱;半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)等相关凋亡基因的表达增强.图像灰度值两样本均数的比较显示,对照组灰度值与染毒组灰度值差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 氟他胺通过在性发育期干扰子代雄鼠尿道生殖结节和睾丸组织中相关凋亡基因的表达水平,导致子代雄性大鼠尿道下裂的发生.
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氟他胺的合成工艺改进
报道了以3-三氟甲基苯胺为起始原料进行氟他胺合成的工艺改进方法,即,碳酸氢钠作为吸氯化氢剂的条件下,2-甲基丙酰氯(Ⅱ)与3-三氟甲基苯胺(Ⅰ)反应得到2-甲基-N-[(3-三氟甲基)苯基]丙酰胺(Ⅲ),再用发烟硝酸,硫酸,在-2℃下进行混酸硝化得到相应的2-甲基-N-[4-硝基-3(三氟甲基)苯基]丙酰胺(氟他胺Ⅳ).
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氟他胺和二甲双胍在难治性多囊卵巢综合征中的临床应用
目的:探讨氟他胺和二甲双胍在难治性多囊卵巢综合征(PCOS)中的临床应用.方法:30例难治性PCOS的不孕患者.观察口服氟他胺和二甲双胍12周前后的临床症状及检测指标,比较生殖内分泌指标及糖代谢指标的变化.结果:治疗前后体重指数(BMI)、臀围比值(WHR)、多毛评分(F-G评分)、黄体生成素(LH)、黄体生成素/卵泡刺激素(LH/P3H)、总睾酮(T)、游离睾酮(gr)、雄烯二酮(A2)、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS),空腹胰岛素(FINS)较治疗前明显下降,差异均有显著性(P＜0.01～0.05),性激素结合球蛋白(SHBG)较治疗前明显升高(P(0.05),其余指标治疗前后无明显差异.用药后有21例(70%)患者恢复排卵性月经.结论:①氟他胺、二甲双胍治疗使大部分患者排卵异常得到很大改善,同时多毛、肥胖也得到一定控制.②氟他胺、二甲双胍能使难治性PCOS患者的卵巢一垂体生殖轴激素水平得到有效的改善.③对无生育要求的PCOS患者提供一种新的治疗手段;对有生育要求的患者,由于胎儿安全性问题不明,尚须做进一步深入研究.
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雄激素全阻断在前列腺癌治疗中的应用
目的了解雄激素全阻断方法在前列腺癌治疗中的作用.方法睾丸切除加氟他胺治疗C、D期前列腺癌患者29例,应用(LHRH-A)加氟他胺治疗3例.结果雄激素全阻断疗法在降低PSA及缩小前列腺体积上有显著疗效.结论在前列腺癌的治疗中,雄激素全阻断治疗疗效好.
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氟他胺引起暴发性肝衰竭一例
患者男,78岁,因乏力,纳差,腹胀2周,伴恶心,眼黄,尿黄进行性加重1周入院.患者2003年7月初开始无诱因逐渐出现乏力,纳差,厌油腻,腹胀不适,并进行性加重,1周后发现皮肤、巩膜黄染,小便呈茶色.无皮肤瘙痒,无发热,无腹痛、腹泻,无皮疹,无白陶土样大便,无恶心、呕吐.否认输血及血制品史;否认病前明显不洁饮食及生食海鲜史,否认与肝炎患者密切接触史.
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药物去势加缓退瘤治疗转移性前列腺癌
目的观察药物去势加雄激素阻断剂-缓退瘤(Flutamide)之全雄激素阻断疗法治疗转移性前列腺癌疗效.方法回顾性分析14例药物去势加缓退瘤治疗转移性前列腺癌的临床资料.结果所有病人在用促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物一个月后血睾酮均降至去势水平.12例有治疗效果.3例出现肝功能异常,5例出现食欲减退,14例出现性欲减退和阳痿,2例出现血象异常,5例出现潮热、盗汗.结论药物去势加雄激素阻断剂之全雄激素阻断疗法,治疗初发的转移性前列腺癌疗效肯定,去势稳定.
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健康华裔新加坡人中年龄和性别对脂肪和脂蛋白谱的不同影响
目的:在大鼠腹侧前列腺中鉴定受氟他胺调控的基因.方法:分离对照组和氟他胺处理组大鼠的腹侧前列腺总RNA,通过差异显示RT-PCR技术来鉴定差异表达的转录子,研究去势对受氟他胺调控的转录子表达的影响.结果:我们在大鼠腹侧前列腺中鉴定出β2-微球蛋白,胞质FMR1相互作用蛋白2和pumilio 1是氟他胺诱导的靶点,精胺结合蛋白和ribophorinⅡ是受氟他胺抑制的靶点.虽然氟他胺处理能够诱导pumilio 1mRNA表达,但去势却没有该诱导作用.结论:去势和氟他胺处理对基因表达有不同的影响.氟他胺可能有直接的AR非依赖性作用,表明在雄激素非依赖型前列腺癌出现时,用氟他胺疗法失败.
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hTERT基因反义核酸对TNF-α抗SCID小鼠氟它胺耐受型前列腺癌影响机制研究
目的 建立SCID小鼠氟它胺耐受型前列腺癌模型,探讨hTERT基因反义核酸(AS PS-ODN)对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抗肿瘤的影响机制.方法 建立氟它胺耐受型前列腺癌模型,体内传代至其生物学特性趋于稳定,观察TNF-α对肿瘤细胞LNCaP-flu的抑制作用.结果 hTERT基因AS PS-ODN联合TNF-α治疗组肿瘤生长明显抑制,SCID小鼠生存时间延长,生活质量优于单用TNF-α组.结论 hTERT AS PS-ODN能降低SCID小鼠氟它胺耐受型前列腺癌细胞LNCaP-flu端粒酶活性;对TNF-α抗肿瘤有协同作用.
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异甘草素和Flutamide联合应用对人前列腺癌细胞体外增殖的抑制作用
目的 观察异甘草素(ISL)和Flutamide联合应用对人前列腺癌细胞体外增殖的抑制作用.方法 采用MTT法测定细胞增殖,流式细胞仪检测细胞凋亡,逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)分析Bcl-2表达.结果 ISL和不同浓度Flutamide联合用药比单独应用Flutamide对前列腺癌PC-3细胞增殖抑制作用明显增强(P＜0.01),同时显著下调Bcl-2基因表达,增加癌细胞凋亡.结论 ISL和Flutamide联合应用对前列腺癌PC-3细胞增殖抑制作用明显增强,其机制可能与下调Bcl-2基因表达及增加癌细胞凋亡有关.
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氟他胺撤退综合征(附78例报告)
目的观察前列腺癌患者完全性雄激素阻断治疗出现血清前列腺特异性抗原(PSA)升高后,停用氟他胺后PSA的变化.方法78例前列腺癌患者,全雄阻断治疗PSA正常后若再次PSA＞4ng/ml,则停服氟他胺至少连续3月,观察PSA的变化情况.结果(1)停服氟他胺后有42例PSA下降超过50%以上;(2)42例PSA下降超过50%以上者,19例停药后3月内达到,23例6月内达到;(3)23/42例停药6月内维持PSA＜4ng/ml,14/42例停药12月内维持PSA＜4ng/ml,5/42例维持12月以上;(4)42例患者中停药后PSA再次升高超过4ng/ml者,再次服用氟他胺后,9例PSA出现下降表现.结论前列腺癌患者在手术去势和氟他胺联合治疗后出现PSA上升者,在改用二线治疗前可先停用氟他胺.
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雄激素拮抗剂氟他胺在先天性肾上腺皮质增生症治疗中应用探索
为探索雄激素拮抗剂氟他胺在先天性肾上腺皮质增生症 (CAH)治疗中应用价值,对 5例经传统糖皮质激素治疗后临床控制不良的 CAH患儿,在原糖皮质激素治疗剂量不变或减少情况下,加用氟他胺 7.5～ 10 mg/(kg@ d)治疗 6个月左右,以观察该新方案治疗前后临床指标及内分泌激素变化.结果显示:氟他胺联合治疗后,生长速率由 (10.6± 2.3)cm/y减至 (5.9± 1.3)cm/y(P<0.05);血睾酮水平明显下降,由 5.5, 39.2(M, Q)nmol/L降至 0.2, 9.7 nmol/L(P<0.05);血 17-羟孕酮、脱氢表雄酮、雄稀二酮及尿 17-酮类固醇水平也均有不同程度下降.研究表明氟他胺联合较低剂量糖皮质激素治疗,可使 CAH患儿生长速率正常化,改善高雄激素血症.
关键词： 先天性肾上腺皮质增生症 21-羟化酶缺乏症 氟他胺 糖皮质激素 雄激素 -
氟他胺与2-羟基氟他胺对大鼠前列腺增生的抑制作用
目的:研究氟他胺与2-羟基氟他胺对诱导的前列腺增生大鼠前列腺萎缩和细胞凋亡的作用. 方法:SD大鼠去势,皮下注射丙酸睾丸素诱导前列腺增生.前列腺增生大鼠随机分成以下5组:对照组、氟他胺组50与100 mg*kg-1,2-羟基氟他胺组25与50 mg*kg-1,用药时间为10 d.比较前列腺各侧叶湿重,以HE染色及TUNEL染色法观察细胞凋亡并计算凋亡发生率. 结果: 氟他胺及2-羟基氟他胺可明显降低前列腺增生大鼠前列腺各侧叶湿重,差异有显著意义,并可观察到明显的凋亡细胞. 结论: 氟他胺与2-羟基氟他胺可诱导前列腺增生大鼠的前列腺萎缩和细胞凋亡.
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非甾体抗雄激素药物氟他胺的合成工艺改进
氟他胺(flutamide，1)，化学名2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，又名氟硝丁酰胺，是美国Schering药厂生产的一种强力非甾体抗雄激素药物，无其他主要激素的作用，可抑制雄激素对前列腺生长的刺激作用，使其萎缩，但对睾丸无影响-1。1口服吸收迅速，临床用于治疗不能进行手术或放射性治疗的晚期前列腺癌和前列腺肥大症。此外，在畜牧业方面可能开发用于预防动物球虫病[2]。 文献报道[3]以三氟甲苯为原料，经硝化、还原制得间氨基三氟甲苯，再酰化、硝化制得成品。其中酰化以价格较贵的吡啶为溶剂，收率84.6%，产物需进一步重结晶；硝化采用浓硫酸为溶剂，用量较大，后处理复杂且三废污染严重。
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氟他胺对大鼠肝生物转化酶和抗氧化功能的影响
目的初步确定氟他胺(flutamide，Flu)肝毒性发生的机制。方法研究Flu50、100、200mg/kg3个剂量对SD大鼠的肝生物转化酶和抗氧化功能的影响。研究指标为谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(AKP)、总胆红素(TBIN)、谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽-S转移酶(GSH-ST)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和肝脏指数。肝组织切片经HE染色观察其病理学改变。结果Flu100和200mg/kg组可使血清中ALT、AST、TBIN、AKP和GSH-Px水平显著升高，GSH含量显著降低，对GSH-ST无明显影响。3个剂量组14d末的肝脏指数均明显增加。病理学观察发现Flu中、高剂量有明显肝细胞变性和坏死发生。结论Flu对SD大鼠肝脏有一定毒性，且与机体的抗氧化能力改变有关。
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前列腺癌双侧睾丸切除结合氟他胺治疗后PSA谷值的意义
双侧睾丸切除结合口服氟他胺(Flutamide)是国内治疗前列腺癌常用的联合雄激素阻断方法,本文探讨了该疗法后前列腺特异抗原(PSA)的谷值(Nadir).
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氟他胺联合抑那通间歇性治疗手术去势后前列腺癌的临床观察
目的 探讨晚期前列腺癌手术去势后间歇性雄激素阻断治疗的临床疗效.方法 选取2003年1月至2010年1月晚期前列腺癌患者24例(C1、(22、D1、D2期分别为2、6、10、6例),做睾丸去势手术后,采用间歇性内分泌治疗:氟他胺服用3～6个月,当前列腺特异性抗原(PSA)下降达到相对稳定水平(0.2～13μ/L)并维持2个月后停药,停药期间定期影像学检查及PSA监测,当PSA水平超过稳态水平2～3倍时进入下一周期氟他胺治疗,以此类推;抑那通在手术去势后18～24个月,当PSA大于稳态水平2～3倍时开始使用,1次/月,3次/疗程,以后每3年1疗程.结果 24例患者平均随访时间(38.7±14.3)月,22例生存,生存率91.7%;3例氟他胺耐药.停药间歇期>9个月,87.5%患者重复用药后仍能有效控制,重复用药后平均治疗时间(5.0±1.1)月.与单纯手术去势或持续内分泌药物治疗比较,间歇性内分泌治疗可明显延长肿瘤对雄激素依赖的时间.结论 手术去势后联合间歇性内分泌治疗,可延缓患者向雄激素难治性前列腺癌的进展,是治疗晚期前列腺癌的有效方法.
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晚期前列腺癌的治疗50例报告
1996年1月～2001年12月作者应用去势术+氟他胺治疗晚期前列腺癌50例,疗效满意,现报告如下.
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氟他胺诱导大鼠隐睾生殖母细胞残留模型
目的:观察胚胎期氟他胺(Flu)对SD大鼠睾丸生殖细胞发育的影响,建立研究隐睾生殖母细胞(Go)发育缺陷机制及治疗的模型.方法:36只SD孕鼠随机分为Flu组(n=20)、玉米油组(n=8)和空白对照组(n=8)3组,Flu组和玉米油组于妊娠12～21d(GD12-21)分别给予Flu25m岁(kg·d)和1mV(kg·d)皮下注射,在出生后1d(PD1),PD10,PD20,PD80收集标本,观察睾丸形态学、组织学的差异,免疫组化及RT-PCR检测神经母细胞粘附分子(NCAM)表达.结果:Flu诱导隐睾发生率为43.9% (29/66).PD20,PD80隐睾睾丸质量、脏器系数较对照组有显著性差异;PD10 Flu诱导睾丸组织中可见Go迁移障碍,滞留于管腔中央,Flu诱导PD20、PD80隐睾组织中仍可见迁移障碍的Go位于管腔中央;免疫组化检测结果显示迁移障碍的Go胞膜阳性表达NCAM,且PD10、PD20睾丸RT-PCR检测结果显示Flu诱导隐睾组织中NCAM的mRNA表达高于对照组.结论:Flu成功诱导大鼠隐睾Go残留模型,可以用于研究隐睾生殖母细胞发育缺陷的机制及治疗.
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双氢睾酮对LNCaP细胞系Smad3和Smad4转录及表达的影响
目的: 探讨双氢睾酮(DHT)对前列腺癌细胞系LNCaP中转化生长因子β(TGF-β)信号通路的下游信号蛋白Smad3、Smad4的基因转录及表达是否有影响,氟他胺对这些影响有无拮抗作用.方法:用含不同浓度DHT(2、10、50 nmol/L)和氟他胺(100nmol/L)的RPMI 1640培养液培养LNCaP细胞株.RT-PCR检测LNCaP细胞中Smad3、Smad4 mRNA水平,Western印迹法检测Smad3、Smad4蛋白表达情况.结果:与不含DHT和氟他胺的对照组比较,10、50 nmol/L DHT明显增强LNCaP细胞中Smad3 mRNA的表达(P<0.05),不同浓度的DHT均使Smad3蛋白的表达增高(P<0.05),氟他胺明显抑制DHT的这种增强作用(P<0.05);10 nmol/L浓度的DHT对Smad4 mRNA的转录有明显的抑制作用(P<0.05),这种抑制作用受氟他胺的抑制,不同浓度的DHT均可以使Smad4蛋白的表达下降,而且下降程度要比Smad4 mRNA下降更为明显(P<0.05),氟他胺能够减轻这种抑制作用.结论: DHT能够增强Smad3 mRNA的转录和表达,而对Smad4 mRNA的转录和表达有抑制作用,氟他胺可以不同程度地抑制DHT的这些作用.雄激素受体(AR)信号通路和TGF-β信号通路可能在Smads水平上存在交联.
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小鼠尿道下裂动物模型的建立
目的: 采用抗雄激素类药物氟他胺诱导建立小鼠尿道下裂动物模型,为进一步研究尿道下裂发病的分子作用机制和治疗提供理论和试验依据. 方法: 80只6～8周龄ICR孕小鼠,体重28～30 g,随机分成4组,每组20只.在孕12～16 d时连续5 d皮下分别注射氟他胺 0(A组)、25(B组)、50(C组)、100(D组) mg·kg-1·d-1,出生后每组2只母鼠的雄性仔鼠解剖观察睾丸位置、前列腺发育情况,出生后4周观察有无尿道下裂、隐睾和前列腺发育情况. 结果: A～D组子一代尿道下裂发生率分别为0、44.2%、92.7%、100%;隐睾发生率分别为0、4.8%、23.2%、32.4%.C和D组前列腺均不发育,B、C和D组肛门至尿生殖结的距离均缩短. 结论: 用氟他胺可以诱导出稳定的雄性小鼠尿道下裂模型,适宜推广.
