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2型Ryanodine受体过度磷酸化及细胞凋亡在心力衰竭中的作用
心血管疾病是严重危害人类健康的首位疾病,而心力衰竭则是各种类型心血管疾病的严重或终末阶段.其发病率、死亡率、5年存活率与恶性肿瘤相仿.据Circulation报道,虽然治疗水平不断进步,美国每年仍有30万人死于心力衰竭[1].近年来,随着分子生物学技术的发展,心力衰竭基础理论研究深入到受体磷酸化、基因突变及细胞凋亡等更为广泛的领域.本文将受体磷酸化、基因突变、细胞凋亡与心力衰竭的关系加以综述.
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利用基因敲除鼠模型研究胰岛素受体在2型糖尿病发病中的作用
2型糖尿病的发病机制包括两方面:一是外周胰岛素抵抗,二是胰腺β细胞分泌受损[1].这些异常既由遗传因素决定,也由环境因素所致.胰岛素在维持葡萄糖稳态中起重要作用.肌肉、肝脏、脂肪组织是胰岛素作用的主要靶器官.从分子水平看[2],胰岛素通过与胰岛素受体(IR)结合刺激受体磷酸化并同时激活内在的酪氨酸激酶活性,使胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化并结合、活化含SH2结构域的蛋白(如磷酸肌醇-3激酶PI3K),然后发挥一系列的生物学效应.由此可见,胰岛素与受体结合后通过一系列的信号传导通路发挥作用.在其通路中任何一个环节发生障碍都可以弓起胰岛素生物学效应的减低,并参与胰岛素抵抗及2型糖尿病的发生.而胰岛素受体是这一信号传导通路的起始部位.1971年Roth等人首先发现了胰岛素受体,提出了胰岛素受体是胰岛素作用的基础.从此引发了许多关于胰岛素受体在胰岛素作用中的研究,但是仍有许多确切的分子生物学机制尚不明了[4].基因敲除鼠模型为我们从分子水平探讨胰岛素信号传导通路中的作用提供了可能,本文主要探讨胰岛素受体缺陷在2型糖尿病中的作用.
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调控抗病毒干扰素产生的信号转导机制研究进展
干扰素( Interferon,IFN)是有效抵抗病毒入侵的多功能细胞因子,在先天性免疫抗病毒感染过程中发挥重要作用,探讨病毒抑制干扰素产生的信号转导机制是目前研究的热点[1]。 IFN分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型,Ⅰ型与Ⅱ型IFN都具有抗病毒作用,但Ⅰ型IFN 是机体对抗病毒感染的关键因素[2]。 I 型IFN可由多种细胞产生,II型IFN只能由NK细胞、激活T淋巴细胞、巨噬细胞和神经元细胞等特定细胞产生。Ⅰ型IFN既然为抗病毒先天性免疫的主要细胞因子,那么它是如何产生,并作用于邻近细胞,防止病毒扩散的呢?首先在内体内, TLR3、TLR7/8和TLR9分别识别dsRNA、ssRNA和CpG DNA ,导致受体二聚化以及TRIF和MyD88的招募反应,起始信号级联放大,激活IRF3/IRF7、NF-κB和AP-1通路。 RIG-I/MDA5识别病毒 RNA,通过 RIG-I 的CARD结构域激活IFN-β启动刺激因子( IPS-1), IPS-1调节不同的调节子和激酶,诱导IRF3、IRF7和NF-κB通路激活。 IRF3/IRF7、NF-κB和AP-1等转录因子一旦激活,将转运入核,同cAMP反应元件结合蛋白( CREB )的结合蛋白( CBP )一起诱导IFN-α和IFN-β转录,调控IFN-α和IFN-β的产生。 IFN-α和IFN-β一旦产生并分泌到细胞外,通过自分泌和旁分泌的方式直接与IFN受体结合,联合JAK1激酶的受体磷酸化,通过SH2区的磷酸化作用激活STAT1和 STAT2招募,磷酸化的 STAT1和 STAT2与IFN受体分离后,与IRF9形成ISGF3复合物,转运到核后与ISRE结合,导致上百种ISGs转录,其中MxA、OAS-1/RNaseL、RIG-I/MDA5、ISG15和 PKR为5种主要的ISGs[3]。许多ISGs作为PRRs识别病毒分子,放大信号通路,增加IFN产生。本文对激活TLRs、RIG-I/MDA5、JAK-STAT及ISGs的信号转导机制研究进展进行综述。
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抗肿瘤新型靶向药物西妥昔单抗
近年来恶性肿瘤大的治疗进展是靶向新药的开发与使用.西妥昔单抗(商品名为Erbitux;C225)是一种嵌合的单克隆抗体,特异性结合于ERGF的细胞外段,能有效阻断配体EGF、TGF-α与EGFR 的结合,抑制受体磷酸化,从而阻断下行信号通道,发挥抗肿瘤作用.现就C225药理作用及其在多种肿瘤中的临床应用作一综述.
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硫化氢通过氧化还原抑制游离脂肪酸引起上皮细胞钠通道异常激活的机制研究
目的:探讨游离脂肪酸( free fatty acid, FFA)激活上皮细胞钠通道( epithelial sodium channel, ENaC)的分子机制,以及H2 S对抗FFA引起ENaC异常激活的作用和机制。方法:应用肾皮质集合管上皮细胞,采用膜片钳技术研究H2 S对抗FFA引起ENaC异常激活的保护作用和分子机制;应用激光共聚焦显微镜技术观察FFA能否调节细胞内钙水平和细胞内ROS水平。结果:FFA通过胰岛素受体磷酸化、NADPH、PI3K和IP3受体介导的钙释放调节ENaC活性;H2 S通过氧化还原反应抑制FFA引起的ENaC的异常激活。结论:FFA通过诱导胰岛素受体磷酸化,引起细胞内钙释放,进而激活NADPH升高细胞内活性氧水平,引起ENaC异常激活。气体信号分子H2 S通过氧化还原反应抑制FFA引起的ENaC异常激活。
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硫化氢通过氧化还原抑制棕榈酸引起上皮细胞钠通道异常激活的机制研究
目的:探讨棕榈酸激活上皮细胞钠通道( epithelial sodium channel , ENaC)的分子机制,以及H2 S对抗棕榈酸引起的ENaC异常激活的作用和机制。方法:应用肾皮质集合管上皮细胞,采用膜片钳技术研究H2 S对抗棕榈酸引起ENaC异常激活的保护作用和分子机制;应用激光共聚焦显微镜技术观察棕榈酸能否调节细胞内钙水平和细胞内ROS水平变化。结果:棕榈酸引起的细胞ENaC活性升高可以被NaHS抑制;棕榈酸引起的细胞内ROS水平升高可以被NaHS抑制,且应用NADPH抑制剂APO可以抑制棕榈酸引起的ENaC活性升高;棕榈酸可以引起细胞内钙的升高;应用钙离子螯合剂BAPTA/AM或IP3受体抑制剂APB可以抑制棕榈酸引起的ENaC活性升高;胰岛素受体抑制剂HNMPA和PI3K抑制剂LY204002也可以抑制棕榈酸引起的ENaC活性升高;DTT可以模拟NaHS对棕榈酸引起ENaC异常激活的保护作用。结论:棕榈酸通过诱导胰岛素受体磷酸化,引起细胞内钙释放,进而激活NADPH升高细胞内活性氧水平,引起ENaC异常激活。气体信号分子H2 S通过氧化还原反应抑制棕榈酸引起的ENaC异常激活。
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人类重组型酸性成纤维细胞生长因子促分裂效应及其信号转导途径的推测
[目的]通过比较野生型及重组型酸性成纤维细胞生长因子(waFGF,raFGF)对NIH3T3细胞促分裂活性的差别,推测其信号途径的异同,从而评价促分裂性;同时,通过检测肝素(HS)对这两种生长因子生物学活性的影响,评价其在模仿机体内环境中的作用.[方法]应用MTT法检测细胞的促分裂活性.应用Western blot和RT-PCR分别检测FGF1受体磷酸化和Fos基因表达.[结果]raFGF对细胞增殖的作用明显低于waFGF,在5~80mg/mL范围内为明显(P<0.001);HS均可促进两种因子对细胞的增殖作用,但raFGF+HS组明显低于waFGF+HS组(P<0.05).waFGF通过核转位和MAPK两种途径发挥促分裂活性,而raFGF则只通过MAPK发挥促分裂性.[结论] raFGF的促分裂作用低于waFGF;肝素对这两种因子的促分裂性具有促进作用;waFGF通过核转位和MAPK两种途径发挥促分裂活性,而raFGF则只通过MAPK发挥促分裂性.
关键词: 酸性成纤维细胞生长因子 肝素 促分裂性 受体磷酸化 Fos基因表达