药物非临床安全性评价中细胞色素P450s酶的研究方法/益心酮分散片对大鼠重复性给药的毒性试验/治疗性HIV腺病毒载体疫苗的生物分布

认识人工髋关节

人工髋关节市场广阔、种类繁多,作出选择是一件非常头痛的事情,尤其是对于参与筛选过程的非临床工作人员而言.我们在本文中对人工髋关节文献和当前方法中的主要差异因素——设计、材料和固定方法进行研究比较,以便尽可能地帮读者做出明智的决定.当今的髋关节植入物市场提供了很多种系统.ECRI研究院2011年6月份的保健产品比较系统——关于人工髋关节的图表中,列出了来自 17个供应商的100多种产品(包括全髋关节系统以及独立组件在内).除了其它特性外,现有的模型主要在设计、材料和固定疗法的细节上有所不同.有效地管理这项技术就需要了解这些关键差异因素.

有长期上市经历的草药制剂非临床测试指南的注释提案（译文）

　　提案组对有长期上市经历的草药制剂非临床测试指南的注释作了如 下的终提议。考虑到可 能来自CPMP安全工作组的建议以及将出台的对有长期上市经历药品（非新物质）的非临床测 试指南的CPMP注释的终版本，工作组承认此提议还会更新。 1　简介　　Council Directive 65/65 EEC的第4节第8点a) ii)中指出，如果申请 者按照Counc il Directive 75/318/ EEC第1节第2段要求，用已发表的科学文献，能给出详细论证，即药 品的一种/多种成分在用药安全和有效方面具有公认的医疗作用，则可不必提供药理学和毒 理学测试结果。此项规定绝不是放松了 Council Directive 75/318/ EEC附录中的对安全性 的证据要求。而是强调在所涉及的所有方面均应提供适当的参考文献和专家报告。　　对已公认的草药制剂，其已发表的非临床测试通常不完善或与目前的发展水平不符。好的临 床应用经历（对人体的使用时间和范围）和通过广泛应用而得出的上市后经验是可以代替对 动物进行的不必要试验的。当需要对公认的草药制剂进行非临床测试时，还应考虑动物保护 的因素（86/609/ EEC）。对与目前技术发展水平不符的研究（如按GLP标准），应该判断其 可靠性；但应注意避免随之而来导致盲目重复性的动物实验。特别应该分析动物研究中观察 到的结果是否会改变对安全/有效的评估，从而导致对授权上市做出负面的决定。　　对有理由怀疑的，可要求附加适当的非临床试验。

胶体金快速斑点结合免疫分析

随着免疫分析日益广泛应用于以临床为主以及非临床领域的诊断工业(diagnostic industry),免疫分析向两个方向发展:一类为全自动化的免疫分析;另一类为以硝酸纤维素膜为载体的快速免疫分析.前者需要价格昂贵的全自动仪器及与仪器严格配套的各种试剂盒,目前只能在医疗及检测中心应用,虽也能较快速给出结果,但仍需一定时间,不适合远离医疗及检测中心的地区,更不能用于"患者床旁检验"(point of care testing, POCT)、家庭及流动或广泛的普查之用.

以心包缩窄及占位性病变为表现的结核性心包炎一例

结核性心包炎并非临床疑难疾患,但近年因结核症状趋于不典型,结核病发病率增高而人们重视程度不够,以至于临床经常误诊、延误病情.现报告以心包缩窄、占位性病变为主要表现的结核性心包炎1例.

乳腺Paget病特点及治疗一例分析

乳腺Paget病又称湿疹样癌.1874年由英国的Paget首先报道,是一种特殊类型的乳腺癌,临床上较为少见.本病发病缓慢,病程较长,恶性程度低,若伴发乳腺导管原位癌或浸润癌则恶性度明显增加.除非临床上可以触摸到明显的肿块,否则本病常易误诊为乳头湿疹.本文就1例乳腺Paget病患者的临床表现、治疗等进行归纳介绍.

病理学家对临床前药物毒性"有害作用"的新共识

在药物非临床研究中,毒理学研究的目的之一是确定"未观察到有害作用的高剂量水平(NOAEL)",然而不同学者对毒性效应中有害作用的理解不一致,且目前国际上缺乏明确的可被广泛接受的定义.对于毒性病理学家而言,有害作用可直观根据组织学标准界定,但如何判定毒性损伤是否为有害作用,一直以来都是研究者和毒性病理学家面临的巨大挑战.该文从病理学家的角度,对新发布的有害作用的定义(2016,ESTP)进行解读,并以肝脏为例,为有害作用的判断提供新的思路.

生物技术药物的非临床发育免疫毒性研究

随着生物技术药物研发的增加,具有免疫调节功能的生物技术药物在具有生育潜力人群、儿童和青少年相关疾病治疗中的应用也不断增加,使得这类药物的发育免疫毒性(developmental immunotoxicity,DIT)越来越受到人们的关注.由于大分子生物技术药物与小分子化学药物本身存在差异,因此传统的DIT评价方法可能需要在种属选择、实验设计等方面加以改进以适应大分子药物的特点.本文将从种属选择、给药时间、给药剂量、检测终点几方面对生物技术药物的非临床DIT研究进行综述.

药物毒代动力学的研究现状与展望

毒代动力学作为药动学和毒理学的交叉学科,现已成为药物非临床研究的重要内容,是临床前研究推进至临床研究的桥梁和工具.本文综述了现阶段国内毒代动力学研究的基本内容,着重介绍了毒代动力学研究的指导原则、实验设计各个方面的注意事项、生物分析方法、动力学参数和毒代动力学研究在临床前安全性评价中的应用、小分子药物和大分子药物存在的差别,以及国外毒代动力学研究的进展.

如何成功开展药物非临床生殖毒性试验

本文围绕如何成功开展药物非临床生殖毒性试验展开讨论,认为:①在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验(Ⅰ段)中,应该选用年轻、性成熟的成年动物,雌性动物需未经产；雄鼠交配前给药期限超过9周比较稳妥；不建议利用医院使用的人类精子质量分析系统,人工镜检或动物精子分析系统都可行,后者较客观.②在胚胎-胎仔发育毒性试验(Ⅱ段)中,一般不建议采用从饲养场购买的孕兔开展研究；交配笼的使用有利于提高实验用兔的交配成功率.③在围产期毒性试验(Ⅲ段)中,受试物为生育调节和细胞毒性药物时,应该观察到F2代的行为,甚至F2代生育力和F3代的行为,以检测生殖毒性有可能的延续性；应避免F1代的“兄妹(或姐弟)”交配.④选择在易发情季节,挑选性成熟的动物,特别是在Ⅱ和Ⅲ段试验中选用有交配经验的雄性动物,是提高实验动物交配成功率的主要关键点.好设立阳性对照组,增加激素水平的检测,如雌、雄激素等.适当增加与性功能、性活动有关的检测指标以及对于生殖相关的器官进行组织病理学检查.这些都是能够成功开展药物非临床生殖毒性试验的关键技术.

猴体神经毒力实验组织病理学评价方法的建立

目的:建立一种猴体神经毒力实验的组织病理学评价方法,用于疫苗猴体神经毒力非临床安全性评价.方法:通常采用猴丘脑内和脊髓腰椎段注射给予疫苗.给药结束后,猴体经解剖,取材,脱水,包埋,切片,HE染色后在光镜下观察神经组织病理学改变.病变按规定的神经毒性诊断标准打分后用Ridit方法进行组间比较检验,终对所观察到的神经组织病变的统计结果进行分析和评价.结果:本方法中,脑组织取材包括左右两侧大脑在内的14个切面以及小脑、脑桥1个切面和延髓2个切面;脊髓取材包括颈髓5个切面、胸髓3个切面和腰髓6个切面.以上所取切面涵盖了神经组织的基本结构功能区域,操作简单且实用.组织病理学检查将神经组织病变分类为神经元变性、坏死,嗜神经现象,神经胶质细胞增多,小胶质细胞结节,围管浸润和针迹反应等.这些病变按病变数目和病灶面积进行等级划分,从“0”分到“4”分共分为5个等级.结论:神经系统的形态学评价要求病理实验人员熟悉大脑的结构和功能,掌握解剖及病理制片技能.因此,神经组织病理制片的科学性和一致性以及操作人员的技术水平影响神经毒性组织病理学评价的可靠性和准确性.本研究建立的神经毒力组织病理学评价方法除适用于疫苗猴体神经毒力非临床安全性评价实验外,还可应用于一般神经毒性实验、神经组织退行性疾病动物模型以及脑、脊髓损伤动物模型的评价中,是一项系统、规范、实用的神经毒性组织病理学评价方法.

抗肿瘤药物非临床药效学研究的一般考虑

非临床阶段的药效研究信息是评价新化合物能否进入临床,以及如何开展后续临床试验的重要依据.抗肿瘤药物的非临床药效学研究应结合化合物特点,拟定的临床方案等设计实施,在临床前初步探索化合物的作用机制,抗肿瘤活性以及药效的时程依赖性.应重视PK/PD研究、靶标分子分型研究.本文介绍了作者对抗肿瘤药物非临床药效学研究的总体认识.

ICH/FDA/EMA/WHO复方药物非临床试验指导原则比较

本文通过综述国外医药管理机构ICH/FDA/EMA/WHO对复方药物非临床试验指导原则的内容,比较了不同机构对复方药物非临床评价要求,包括复方药物的类型、不同类型复方药物非临床要求的一般原则、研究方案,以及动物种属、特殊毒理试验的要求、复方剂量配比原则等内容,以期为国内复方药物的非临床评价提供借鉴.

单抗类生物制品非临床安全性研究和评价的考虑要点

单抗(MAb)产品包括用杂交瘤制备的完整免疫球蛋白、免疫交联物以及从免疫球蛋白中获得的免疫球蛋白碎片和重组蛋白.单抗类生物制品与化学药物的非临床安全性研究和评价方法明显不同,原因在于前者的结构和生物学性质具有专一性和多样性,包括种属特异性、免疫原性和无法预料的多种组织亲和性.本文根据作者在单抗类生物制品非临床安全性研究和审评中的体会,介绍该类产品的非临床安全性研究和评价的考虑要点,以供研发者参考.

EMA儿科患者用药非临床研究指导原则介绍

本文对EMA儿科药物研发的非临床试验指导原则作介绍.支持儿科药物研发需要进行幼年动物试验的理由及试验的作用.开展幼年动物试验的一般考虑,包括评估是否需要进行幼年动物试验,以及开展试验需考虑的因素,如不同年龄段器官系统的发育特点、潜在毒性靶器官、临床/非临床现有信息等.试验内容方面包括幼年动物持续给药时间,给药途径和种属选择、药代/毒代动力学、给药剂量和指标设置,后者涉及围产期生殖毒性试验,肾毒性、免疫毒性、神经毒性试验.

中药新药非临床安全性研究中的常见问题

非临床安全性研究在药物研发中所占的地位非常重要.近年来中药新药非临床安全性研究的水平逐渐提高,但审评过程中仍存在一些问题.本文通过分析探讨中药非临床安全性评价现状以及非临床安全性试验的设计、质量控制、结果分析等,发现一些常见的问题,并针对所发现的问题提出一些建议.

药物非临床生殖发育毒性试验中逐案原则的建议

本文围绕药物非临床生殖发育毒性试验中逐案原则展开讨论,认为:①不同的研究目的决定着不同的研究策略.②受试物的种类不同选择试验种类亦各异.③在特定的研究机构需要设立阳性对照组.④实验动物的选择需要考虑受试物的特点.⑤实验动物的给药途径需要考虑实际可行.⑥根据受试物特色增设特异性指标的检测.⑦适时开展生殖毒性伴随毒代动力学试验.⑧基于多方面实际资料综合分析得出结论.因此,既要依从药物生殖发育毒性非临床安全性评价研究的通则,又要在对受试物充分认识的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则,避免因循守旧和循规蹈矩,终经仔细观测、审慎分析,综合多方面信息对试验结果进行全面分析评价,以至能准确地下达结论.

蚕沙的考证

随着国家食品药品监管局于2008年1月8日发布施行<中药注册管理补充规定>,对于中药研发更加体现了继承传统、突出中医药特色的思路,对中药复方制剂的分类进行了细化,增加了"来源于古代经典名方的中药复方制剂"以及"主治为证候的中药复方制剂"的分类,并对这两类有临床应用基础的中药减免了动物药效试验,但必须进行非临床安全性研究,确保用药安全.

细菌耐药性与临床对策——抗菌药物合理应用专家圆桌会议纪要

1 孙忠实:"超级细菌"与替加环素1.1 抗菌药物不合理应用现状及抗菌药物附加损害WHO发布全球不合理用药状况:全球上万种药品中,10%为假药;50%为无效药;50%处方应用抗菌药物是无效的;50%抗菌药物应用不合理.抗菌药物的附加损害(collateral damage,间接伤害)是指抗菌药物在治疗过程中对人体所造成的生态学负面影响,即选择出耐药菌株以及发生多重耐药细菌(MDR)的定殖(colonization)或感染,这些均非临床所期望的结果.

非临床毒理学实验毒性病理学家培训现状简介

目的:简要介绍国内外非临床毒理学实验毒性病理学家培训的现状,有助于非临床毒理学实验毒性病理学数据的产生、解释、整合及交流.方法:本文介绍了毒性病理学的概述、毒性病理学家的作用、毒性病理学家需掌握的理论知识和操作技能、毒性病理学家掌握理论知识的合适的教育方法、毒性病理学家所需操作技能的获得途径、毒性病理学家培训方案、毒性病理学家继续教育活动及我国毒性病理学家培训的现状等内容.结果:学员应在一个经过认证的机构学习至少5年的学术课程并获得临床学位(兽医学或医学),然后在住院实习期和/或在职学徒期接受至少4年的强化病理学实践,其中2年必须重点为非临床毒理学实验毒性病理学家相关的内容.强烈推荐毒性病理学家获得1个公认的病理资格认证.定期的终身继续教育(组织病理学同行评议、专业会议、读片会或短期课程)有助于保持和提高毒性病理学家现有毒性病理知识、技能和病理诊断帮助工具.结论:本文简要介绍了国内外非临床毒理学实验毒性病理学家培训的现状,为我国药物非临床安全性评价领域更好地培训毒性病理学家提供了一定参考.