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舒尼替尼在治疗肾癌的不良反应及其单核苷酸多态性与血药浓度的相关性研究现状
舒尼替尼对肾癌的分子靶向治疗虽然已经取得确切的临床疗效，但并非所有患者都能从中获益。单核苷酸多态性（SNP）可能是导致有些患者无法耐受舒尼替尼毒性的重要因素。此外，患者体内有效的药物暴露量，也可能在一定程度上影响其毒性的产生。因此，本文就肾癌患者服用舒尼替尼后产生不良反应、SNPs和血药浓度的相关性做一系统综述。
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HPLC－MS／MS法同时测定人血浆中舒尼替尼及其活性代谢产物 SU12662的浓度
目的：建立HPLC－MS／MS法同时测定人血浆中舒尼替尼及其活性代谢产物N－去乙基舒尼替尼（ SU12662）的浓度。方法以氘代舒尼替尼为内标，用一步沉淀蛋白法对血浆中舒尼替尼及其活性代谢产物SU12662进行提取。色谱柱Agilent ZORBAX Extend C18（2．1 mm ×75 mm ×3．5μm），水相0．1％甲酸，有机相95％乙腈进行梯度洗脱，通过电喷雾离子源以正离子多反应监测模式进行检测。考察该方法的专属性、标准曲线和定量下限、精密度和回收率、稳定性、基质效应。结果舒尼替尼在0．5～200 ng? mL－1内呈良好的线性关系（ r＝0．9987），定量下限为0．5 ng? mL－1，准确度为0．57％～2．87％，回收率在92．75％～98．62％，日内、日间精密度分别为0．91％～1．92％和5．40％～7．87％。 SU12662在0．25～100 ng? mL－1内呈良好的线性关系（ r＝0．9999），定量下限为0．25 ng? mL－1，准确度为－2．08％～2．80％，回收率在96．23％～101．12％，日内、日间精密度分别为0．46％～2．46％和5．84％～9．75％。结论该方法简便快速，准确度高，灵敏度好，专属性强，适用于人血浆中舒尼替尼和N－去乙基舒尼替尼浓度的测定。
关键词： HPLC-MS/MS 舒尼替尼 N-去乙基舒尼替尼 血药浓度 -
舒尼替尼对转移性肾肿瘤的安全性及护理观察
目的 观察舒尼替尼对转移性肾癌治疗的安全性和护理措施.方法 2008年1月至2009年12月,22例转移性肾癌患者纳入研究,口服舒尼替尼50 mg/d.主要终点为治疗反应,次要终点为生存时间和药物的不良反应,根据个体化需要提供护理措施.结果 患者治疗的平均时间为17.4月(5.7~23.1月),11例患者治疗反应良好,1例完全缓解,10例患者部分缓解.毒副反应主要为乏力、发热、注射部位的皮下结节、皮疹及皮肤脱屑、肾功损伤、血糖升高、血压升高等.毒副反应大多为用药后1周内出现,对症治疗及相应护理后缓解.结论 舒尼替尼对转移性肾肿瘤治疗有效,采取必要的护理可提高患者的药物耐受性.
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多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼的研究进展
近年来各种酪氨酸激酶抑制剂不断涌现,以酪氨酸激酶抑制剂为代表的分子靶向治疗已成为抗肿瘤研究的热点.舒尼替尼(sunitinib,商品名Sutent)是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,对血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、干细胞因子受体(C-Kit)等多种受体酪氨酸激酶具有抑制作用,已于2006年1月被美国FDA批准用于临床上晚期肾细胞癌(RCC)和对伊马替尼(ima-tinib)耐药和(或)治疗失败的胃肠道间质瘤(GIST)的治疗,并在其他多种肿瘤的临床试验中也显示显著抗肿瘤活性,文中综述了该药的临床前研究及临床研究进展.
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苹果酸舒尼替尼胶囊
[通用名称] sunitinib malate capsules,苹果酸舒尼替尼胶囊[商品名]Sutent,索坦[化学名称] (Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯苹果酸盐.
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舒尼替尼经线粒体内活性氧引起心肌细胞凋亡
目的:探讨舒尼替尼引起心肌细胞凋亡的作用机制.方法:H9C2细胞分别用舒尼替尼0.1,1和10μmol·L-1处理24,48,72h,MTT法测定细胞存活率;流式细胞仪分别测定处理24h细胞的凋亡、细胞内活性氧(ROS)、线粒体膜电位(△ψm)水平及胱天蛋白酶3活性.结果:与同一时间点正常对照组相比,舒尼替尼1,10 μmol·L-1处理24,48,72h后,细胞存活率分别明显下降了22%和32%(24 h);41%和68%(48 h);62%和82%(72h)(P<0.05).与正常时照组相比,舒尼替尼1,10μmol·L-1作用24 h后,心肌细胞内ROS水平显著升高(4.41±0.76 vs 8.68±0.74,3.57±1.45)(P<0.05),线粗体膜电位下降(309±6 vs 244±28,174±2)(P<0.05),胱天蛋白酶3活性升高(0.96±0.13 vs 59.40±13.17,79.90±0.06)(P<0.05)及细胞凋亡率增加[(6.03±0.40)vs(21.05±5.55)%,(59.05±4.62)%](P<0.05).结论:舒尼替尼可通过诱导心肌细胞内ROS的产生,经线粒体内途径引起心肌细胞凋亡.
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临床药师对1例服用分子靶向药物舒尼替尼的肿瘤患者的药学监护
目的:通过临床药师对患者的药学监护,保障肿瘤患者使用药物的安全有效.方法:临床药师通过熟练掌握新药舒尼替尼的药理作用、不良反应以及应采取的防范措施,对1例服用舒尼替尼的患者进行药学监护.结果:临床药师对舒尼替尼所致高血压的降压药物选择、胃肠道不良反应的处理及药物选择、皮肤毒性反应的治疗方法、心血管毒性的监测及防范措施以及血液系统毒性等方面与临床医生共同制定方案,患者终顺利完成本周期治疗.结论:临床药师通过对患者的药学监护,与临床医生协作,可以协助临床避免不良事件的发生.
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培美曲塞-磷脂偶联物修饰的靶向性舒尼替尼与长春瑞滨脂质体的研制及其在体外对耐药性乳腺癌的抑制效应
乳腺癌是女性易罹患的疾病,而肿瘤多药耐药性通常是化疗失败的主要原因.本研究以培美曲塞(PMT)和DSPE-PEG2000-NH2为原料合成了新的靶向性偶联物DSPE-PEG2000-PMT,并将其修饰到脂质体表面,制备了同时包封有舒尼替尼与长春瑞滨的靶向性脂质体,以增强化疗药物对多药耐药性乳腺癌的治疗效果.经过质谱分析证实,合成的靶向性载体材料DSPE-PEG2000-PMT与目标产物相符.建立了可同时检测舒尼替尼和长春瑞滨含量的高效液相色谱分析方法,检测波长为215 nm,柱温30℃,流动相为乙腈-0.05 M KH2PO4 (pH 3.5)-三乙胺(35∶65∶0.3,v/v/v).舒尼替尼和长春瑞滨的低检测浓度分别为25 ng/mL和5 ng/mL,低定量浓度均为0.25 μg/mL.两药在0.5-25.0μg/mL范围内线性良好.各脂质体包封率均大于90％,粒径均一(～90 nm),Zeta电位略显负电性.在体外耐药乳腺癌MCF-7/Adr细胞中评价了靶向性舒尼替尼与长春瑞滨脂质体的抗增殖效应.结果显示,同对照组相比,靶向性舒尼替尼与长春瑞滨脂质体对MCF-7/Adr细胞具有强的抑制增殖效应.以靶向性香豆素脂质体为荧光探针,考察了靶向性脂质体在耐药乳腺癌MCF-7/Adr细胞中的靶向性,同非靶向性制剂相比,靶向脂质体在耐药性癌细胞中摄取多.因此,制备的靶向性舒尼替尼与长春瑞滨脂质体是一种新的靶向制剂,能够被耐药乳腺癌细胞靶向性摄取,可在体外显著抑制耐药性乳腺癌生长,从而为耐药乳腺癌的化学治疗提供了一种新的策略.
关键词： 培美曲塞-磷脂偶联物 舒尼替尼 长春瑞滨 靶向性脂质体 耐药性乳腺癌 -
液相质谱串联法同时测定舒尼替尼及其活性代谢产物SU12662在BABL/c裸鼠血浆中的浓度及其药物动力学研究
本研究建立并验证了一种灵敏、快速、简单的液质联用方法,用于同时测定BABL/c裸鼠血浆中舒尼替尼及其活性代谢产物SU12662的药物浓度.血浆样品采用蛋白沉淀方法处理,并使用帕唑帕尼作为内标.采用C18反相柱进行分离,流动相为10 mM甲酸胺-乙腈(65∶35,v/v,pH 3.25),流速0.5 mL/min.所有化合物均采用电喷雾电离源,正离子方式检测.舒尼替尼及SU12662的低定量下限均为0.5 ng/mL,线性范围均为0.5-1000 ng/mL(r＞0.99).该方法对舒尼替尼及SU12662的测定均具有良好准确度以及可靠的日内、日间精密度,方法稳定性良好,无明显基质效应.此方法成功用于BABL/c裸鼠口服20 mg/kg舒尼替尼的药物代谢动力学研究.
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载舒尼替尼栓塞微球的制备及体外性质研究
近年来载药微球在栓塞治疗中引起了广泛关注.本研究采用反相悬浮聚合法制备了用于栓塞的聚乙烯醇/丙烯酸微球,首先筛分出粒径在100-1000 μm范围的微球,并以舒尼替尼为模型药物,根据离子交换原理制备出载药微球;系统地评价了空白微球(B-Ms)和载药微球(SU-Ms)的理化性质:微球的形态、粒径及其分布、平衡含水量、弹性性质等,考察了微球的载药和体外释药的规律.结果显示:微球外观圆整,载药前后微球的粒径均适用于栓塞,载药后微球平衡含水量下降,刚性增加,载药前后微球的弹性均适于栓塞;微球载药量和包封率主要受药液浓度的影响,载药微球在磷酸盐缓冲液(PBS)中缓慢释药,因此,舒尼替尼载药微球具有动脉栓塞治疗的潜在应用价值.
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液相色谱串联质谱法测定家兔血浆中舒尼替尼含量方法的建立与验证
本研究建立和验证了测定家兔血浆中舒尼替尼含量的液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS).含舒尼替尼的血浆样品经乙腈沉淀蛋白质后,用Zorbax Extended-C18色谱柱(150 mm×4.6 mm,5 μm)分离,流动相为乙腈和0.05％甲酸水溶液(27:73,v/v),流速为0.8 mL/min,色谱柱柱温30℃.液相流出液使用电喷雾离子源(ESI,正离子模式),质谱多反应监测模式检测,检测离子:舒尼替尼m/z 399.24 →283.01;内标(盐酸地尔硫卓):m/z 415.19→178.00.舒尼替尼在2-600ng/mL范围内,线性关系良好,低定量限为2 ng/mL.该方法的专属性、准确度(相对误差范围为-5.0％～1.1％)、精密度(相对标准偏差范围为2.8％～9.5％)、基质效应以及提取回收率均符合要求.结果显示,该方法为检测家兔血浆中舒尼替尼的含量提供了一种可靠的手段.
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舒尼替尼对吉非替尼耐药的肺癌细胞的治疗效果及意义
目的 探讨舒尼替尼对吉非替尼耐药的肺癌细胞的治疗作用及意义.方法 四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测舒尼替尼对28例肺癌患者肿瘤组织提取的吉非替尼耐药细胞的增殖抑制作用;CellTiter-Glo法检测舒尼替尼给药后,耐药细胞株对吉非替尼的敏感性;流式细胞术方法检测舒尼替尼作用后吉非替尼耐药细胞中Rh-123的含量;Western blot法检测舒尼替尼给药后吉非替尼耐药细胞中多药耐药蛋白(MDR)、核转录因子κB(NF-κB)及血管内皮生长因子(VEGF)蛋白的表达情况.结果 舒尼替尼剂量依赖性的抑制吉非替尼耐药细胞的增殖,IC50值为(6.73±1.57) μmol· L-1;舒尼替尼可显著增加耐药细胞对吉非替尼的敏感性,降低吉非替尼抑制耐药细胞增殖的IC50值,1和2μmol·L-1舒尼替尼作用耐药细胞株的吉非替尼IC50值分别为(38.64±1.29)与(20.37±1.75) μmol·L-1.1μmol·L-1舒尼替尼给药后可显著增加耐药细胞中Rh-123的含量(P＜0.05),荧光密度是对照组的2.44倍;2μmol·L-1舒尼替尼给药后耐药细胞中Rh-123的含量与对照组相比具有显著性差异(P＜0.01),荧光密度是对照组的5.64倍;1和2μmol·L-1的舒尼替尼给药后可显著减少吉非替尼耐药细胞中MDR、NF-κB及VEGF蛋白的表达,并具有剂量依赖性.结论 舒尼替尼可逆转吉非替尼耐药,为临床治疗吉非替尼耐药的患者提供理论依据.
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氯喹抑制肾癌细胞活性促进舒尼替尼诱导的细胞凋亡
目的:研究氯喹(经常用于抑制自噬体与溶酶体的融合,是一种晚期自噬的抑制剂)是否能抑制肾癌细胞的增殖以及对舒尼替尼(sunitinib,ST)诱导的细胞凋亡的影响.方法:以肾癌细胞系786-O和ACHN为模型,利用3-(4,5-二.甲基)-5-.(3-羧甲基苯环)-2-(4-硫基苯)-2H-四唑盐复合物检测法[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium,inner salt,MTS]观察氯喹对细胞活性的影响;透射电子显微镜、免疫杂交等手段检测氯喹影响ST诱导的凋亡、自噬的情况.应用早期自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)、RNA干扰技术敲降自噬相关蛋白Ulk1 (unc-51-like kinase 1)和微管相关蛋白1轻链3融合蛋白(microtubule associated protein 1 light chain 3 fusion protein,LC3)确定早期自噬对ST引起的细胞凋亡的影响.结果:氯喹和ST均可以抑制786-O和ACHN细胞的增殖,氯喹可促进ST诱导的细胞凋亡.与氯喹不同,抑制早期自噬减少了ST诱导的细胞凋亡和活性丢失.结论:舒尼替尼既可以引起细胞自噬,也可以促进细胞的凋亡;早期、晚期自噬对ST诱导的细胞凋亡作用不同,氯喹可以作为一种潜在的抗肾癌药物进行相关的临床研究.
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舒尼替尼通过抑制 Akt／mTOR 信号通路诱导肾癌细胞自噬
目的：研究舒尼替尼引起的肾癌细胞出现细胞自噬的机制。方法：以肾癌细胞系 ACHN 细胞为细胞模型，利用3-（4，5-二甲基）-5-（3-羧甲基苯环）-2-（4-硫基苯）-2H-四唑盐复合物[3-（4，5-dimethylthiazol-2-yl）-5-（3-car-boxymethoxyphenyl）-2-（4-sulfophenyl）-2H-tetrazolium，innersalt，MTS]检测法观察舒尼替尼对 ACHN 细胞活性的影响；应用 RNA 干扰技术敲降自噬相关蛋白 Beclin1和微管相关蛋白1轻链3融合蛋白（microtubule associated protein 1 light chain 3 fusion protein，LC3）检测自噬与舒尼替尼引起的细胞凋亡。使用电子显微镜和荧光显微镜观察在舒尼替尼作用下自噬体的形成；蛋白质免疫印迹检测舒尼替尼对 LC3-Ⅱ的积累，自噬相关信号通路蛋白激酶 B（pro-tein kinase B，PKB／Akt）、哺乳动物雷帕霉素受体（mammalian target of rapamycin，mTOR）及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）切割的变化和过量表达，以及敲降 Akt 检测诱导自噬的变化。结果：舒尼替尼能显著抑制 ACHN 的细胞活性，这种作用具有时间和浓度依赖性；敲降自噬相关蛋白 Beclin1和 LC3减少自噬可改变舒尼替尼引起 PARP 的切割；透射和荧光显微镜观察结果表明，舒尼替尼引起细胞自噬体明显增加；蛋白质免疫印迹结果显示舒尼替尼增加自噬同时减少了 Akt／mTOR 的磷酸化。过量表达持续活化的 Akt 抑制了该化合物引起的自噬，而敲降 Akt 可促进自噬发生。mTOR 抑制剂雷帕霉素能上调舒尼替尼引起的自噬并促进细胞活性的丢失。结论：舒尼替尼通过抑制 Akt／mTOR 信号通路促进肾癌细胞 ACHN 的自噬，其诱导的自噬与凋亡有关。
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舒尼替尼治疗转移性肾癌的不良反应及处理
目的 对舒尼替尼治疗晚期转移性肾癌的不良反应进行探讨,为临床用药提供参考.方法 该院2011年9月-2015年1月共使用舒尼替尼治疗20例晚期转移性肾癌,分析患者的临床资料,观察治疗相关的不良反应并予以相应处理.结果 常见的不良反应为手足综合症9例(52.9％)、疲乏8例(47.1％)、白细胞减少、血小板减少各6例(35.3％)、药物性甲减7例(41.2％),约35.2％的患者出现3级及以上不良反应,2例予以药物减量治疗,3例因个人原因退出治疗.结论 舒尼替尼治疗晚期转移性肾癌的不良反应多可耐受,安全性较好.
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肾癌并腔静脉癌栓新辅助靶向治疗一例报告并文献复习
目的：报告1例肾癌合并腔静脉癌栓患者行新辅助靶向治疗后行肾癌根治术的成功经验，探讨新辅助靶向治疗的有效性和治疗方案。方法患者，女，52岁。因体检发现右肾占位一月余，于2012年9月入院。PET-CT检查示右肾中下极肿瘤大小11.9cm×8.1cm，考虑为右肾癌，伴腔静脉癌栓（Mayo II级）。彩超引导下穿刺活检证实为肾透明细胞癌。采用50mg舒尼替尼4／2方案治疗11个月，停药2周后行右肾癌根治术。术前再次对肿瘤进行影像学评估，术后严密随访。结果新辅助治疗后，CT复查示右肾肿瘤大小8.6cm×5.4 cm，其中大径线缩小27.73%，腔静脉瘤栓明显缩小（Mayo I 级）。按照RECIST标准判断为疾病缓解。全麻下行右肾癌根治术，术后病理报告右肾透明细胞癌，伴大片坏死，紧邻肾被膜，侵及肾盂。随访至今1年，未见肿瘤复发及转移灶。结论：舒尼替尼新辅助靶向治疗能够使原发肿瘤及癌栓缩小，降低手术风险及复杂程度，提高手术成功率，终提高患者的总体生存期。
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舒尼替尼对裸鼠肾癌个性化治疗的实验研究
目的 明确血管内皮生长因子受体(VEGFR)及血小板衍生因子受体(PDGFR)在肾癌组织中表达情况,了解舒尼替尼的适用个体.方法 建立裸鼠背部皮下人肾癌移植瘤模型,根据VEGFR-3、PDGFRα是否表达,分为VEGFR阳性组、PDGFR阳性组、双阳组、双阴组,各组内设给药组与对照组.分别于药后第5、20天及自然死亡后穿刺取活检测定瘤组织中VEGFR-3、PDGFRα表达强度的变化,记录生存时间.结果 各给药组之间生存时间的差别有统计学意义(F = 32.58,P < 0.001),VEGFR-3、PDGFRα表达强度呈下降趋势.结论 舒尼替尼可延长VEGFR-3、PDGFRα阳性表达荷瘤裸鼠的总生存期,对肾癌个性化治疗有一定的指导意义.
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舒尼替尼用于治疗晚期肾细胞癌的临床分析
目的：分析探究应用舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌患者的临床疗效。方法39例使用舒尼替尼药物治疗的晚期肾细胞癌患者,对其随访资料及临床数据进行统计并分析,药物使用方案：舒尼替尼50 mg,1次/d,每治疗4周停2周为1个疗程；每个疗程后均行影像学检查以确定疗效。结果服用药物2~3个疗程者共27例,目标病灶的评价：PR占37.0%(10/27)；SD占63.0%(17/27)。服用药物4个疗程者共12例, PR占33.3%(4/12)；SD占66.7%(8/12)。服用药物后常见不良反应有：白细胞减少5.13%(2例)、口腔溃疡7.69%(3例)、体力下降12.8%(5例)、中度贫血10.3%(4例)、皮肤反应17.9%(7例),以上不良反应通过适当调整药量,患者均可耐受。结论使用舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌有较高的控制率,患者对于常见不良反应基本均可耐受,值得临床推广使用。
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舒尼替尼治疗晚期进展胰腺神经内分泌瘤临床疗效
目的 评估舒尼替尼治疗中国晚期进展胰腺神经内分泌瘤(pNET)患者的临床疗效.方法 回顾性分析2009年1月至2015年6月在北京协和医院肿瘤内科采用舒尼替尼治疗的晚期进展pNET患者的临床病理资料、方案及预后等信息.结果 18例pNET患者应用舒尼替尼的总有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为27.8％和83.3％,其中,采用舒尼替尼一线治疗9例,二线及二线以上治疗9例,两组患者的中位无进展生存期(mPFS)(12个月比12个月;HR:0.92,95％CI:0.31～2.75,P=0.88)、ORR(22.2％比33.3％;x2=0.055,P=0.98)和DCR(88.9％比77.8％;x2 =0.4,P=0.98)差异均无统计学意义.Ki-67≥10％患者应用舒尼替尼的mPFS短于Ki-67＜ 10％患者,但差异无统计学意义(8个月比13个月;HR:1.13,95％ CI:0.34～3.77,P=0.845).舒尼替尼的主要不良反应为骨髓抑制、腹泻、蛋白尿、高血压和皮疹.结论 舒尼替尼治疗中国晚期进展pNET的疗效和不良反应与西方数据相似,一线与二线及二线以上应用舒尼替尼的疗效可能无差异.
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苹果酸舒尼替尼对体外膀胱癌5637细胞系增殖的影响
苹果酸舒尼替尼是靶向受体酪氨酸激酶( receptor tyrosine kinases,RTKs)的小分子抗肿瘤药物,已被EAU肾癌临床治疗指南和NCCN肾细胞癌指南推荐为晚期转移性肾细胞癌的一线药物,可通过抑制多个RTKs磷酸化和激活阻断信号传导,抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成.苹果酸舒尼替尼的作用靶点较广泛,包括血小板衍生生长因子、血管内皮生长因子受体、干细胞因子受体、1型集落刺激因子受体、源于神经胶质细胞系的神经营养因子受体,可能在治疗膀胱癌方面发挥积极作用[1].本研究观察了舒尼替尼在体外对人膀胱癌5637细胞系增殖的影响.
关键词： 舒尼替尼 膀胱肿瘤 体外 膀胱癌5637细胞系
