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褪黑激素、多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸与帕金森病的研究进展
帕金森病(PD)是一种常见的中老年神经退行性疾病.以中脑黑质多巴胺能神经元退行性变为主要特征.临床表现是以静止性震颤,肌强直,运动迟缓,姿势反射障碍为主要症状.在我国＞65岁以上的人群中的PD患病率1.7%,与欧美发达国家持平[1].近些年来尽管对帕金森病的研究进展很快,但面临的大问题是:首先,左旋多巴治疗虽然取得了很好的效果,但是长期应用会出现左旋多巴诱发异动症(LID)造成的残疾甚至比PD本身的运动障碍更为严重[2],因此,探索运动并发症的发病机制和治疗策略成为PD治疗中一个亟待解决的重要问题.
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首乌方对美多芭诱发异动症模型大鼠行为学及脑内糖代谢的影响
目的:探讨首乌方对美多芭诱发异动症模型大鼠行为学指标及其纹状体细胞外液糖类物质水平的影响.方法:采用6-羟多巴胺(6-OHDA)脑内立体定位注射造成偏侧帕金森病大鼠模型,成模动物分为美多芭组和美多芭+首乌方组,另设假手术组.所有动物连续给药22d,在第1、7、14、21天给药后对大鼠进行异常不自主运动(AIM)评分.第22天采用微透析技术对大鼠纹状体细胞外液进行取样,并采用ISUCSflex分析仪监测样本中葡萄糖、乳酸水平动态变化.结果:与假手术组相比,美多芭组、美多芭+首乌方组AIM评分均显著升高(P＜0.05,P＜0.01);与美多芭组相比,美多芭+首乌方组AIM评分降低,但差异无统计学意义.第22天,与假手术组相比,美多芭组大鼠纹状体细胞外液葡萄糖、乳酸水平均显著升高(P＜0.01),与美多芭组相比,美多芭+首乌方组大鼠纹状体细胞外液葡萄糖、乳酸水平降低(P＜0.05).结论:首乌方配伍美多芭改善异动症模型大鼠行为学症状,其作用机制或与其改善LID大鼠脑内糖类物质代谢障碍有关.
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左旋多巴诱发异动症大鼠纹状体区P38及GAP-43表达的变化
目的观察帕金森病(Parkinson disease, PD)大鼠经慢性间断性左旋多巴(levodopa,L-dopa)治疗后纹状体区域突触功能的变化. 方法 6-羟多巴胺 (6-OHDA)脑立体定位注射制备偏侧PD大鼠模型,复方L-dopa甲酯治疗4周[按体重20 mg/(kg*d),分2次进行腹腔注射]建立异动症(levodopa induced dyskinesias,LID)大鼠模型,采用免疫组化方法检测PD组和LID组纹状体内突触素(synaptophysin,P38)及生长相关蛋白(growth-associated protein, GAP-43)的表达. 结果 PD大鼠损毁侧P38免疫反应阳性颗粒的数密度[(0.002 1±0.000 5)个/μm2]和面密度(0.045±0.01)均明显高于健侧[分别为(0.015 0±0.000 6)个/μm2, (0.027±0.009)](P＜0.01),GAP-43阳性颗粒面密度(0.015±0.000 3)高于健侧(0.01±0.000 27)(P＜0.05);LID大鼠经L-dopa治疗后两者表达进一步增多,与PD组大鼠损毁侧相比差异有显著性(均P＜0.05).结论慢性L-dopa治疗进一步促进了PD大鼠纹状体区域P38及GAP-43的高表达,可能涉及皮质纹状体病理性长时程增强的突触前机制,提示皮质-纹状体环路的突触可塑性与LID发生密切相关.
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左旋多巴诱发异动症的病理生理机制研究进展
应用左旋多巴或多巴胺激动剂的多巴胺替代疗法是目前帕金森病(Parkinson's disease,PD)的主要治疗措施,左旋多巴是PD对症治疗中有效的药物.但长期用左旋多巴可引起诸多运动并发症,异动症就是一常见的现象.资料显示左旋多巴治疗10年后,约80%的PD患者会出现左旋多巴诱发的异动症(levodopa-induced dyskinesia,LID),从而限制了其长期临床应用的疗效.LID的发病机制仍不十分明确.因此,本文就LID病理生理机制的研究进展作一综述.
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γ-氨基丁酸与帕金森病、左旋多巴诱发异动症的研究进展
帕金森病(PD)是老年人常见的、以黑质-纹状体系统多巴胺(DA)功能不足为主要特征的中枢神经系统退行性疾病.多巴胺能神经元变性是导致本病症状的主要原因,左旋多巴是目前公认的治疗帕金森病的有效药物,但长期应用后大部分患者会出现左旋多巴诱发异动症(LID)的发生,主要表现为舞蹈样动作、肌张力障碍、手足徐动症或简单重复的不自主运动.随着现代科技手段的发展和研究的深入,越来越多的研究发现,纹状体和黑质内DA的缺失并不是帕金森病唯一的发病基础,中枢神经系统内其他神经递质也参与了发病过程.近期研究表明,γ-氨基丁酸(GABA)作为一种重要的抑制性神经递质,与PD、LID的发生有较为密切的关系,并且在疾病的发展过程中可能发挥重要作用.因此,对γ-氨基丁酸及其受体进行深入、广泛的研究,将有助于PD、LID发病机制的阐明及预防、治疗药物的研究与开发.
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首乌方对左旋多巴诱发异动症模型大鼠脑内氨基酸类神经递质水平的影响
目的 观察中药首乌方(shou wu fang,SWF)对左旋多巴诱发异动症(levodopa-induced dyskinesias,LID)模型大鼠行为学指标及其脑内氨基酸类神经递质的影响,探讨首乌方干预异动症的作用机制.方法 采用6-羟多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)脑内立体定位注射造成偏侧帕金森病(parkinson's disease,PD)大鼠模型,成模动物灌胃投予左旋多巴(levodopa,L-DOPA)或L-DOPA+不同剂量SWF,分为L-DOPA组、L-DOPA+ SWF低剂量组、LID+ SWF高剂量组,另设假手术组.所有动物连续给药22 d,给药期间对大鼠进行异常不自主运动(abnormal involuntary movement,AIM)评分.第22天采用微透析技术对清醒大鼠纹状体细胞外液进行取样,并采用高效液相-荧光法检测样本中谷氨酸(glutamate,Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)水平动态变化.结果 大鼠给服L-DOPA后,逐渐出现AIM,至给药结束,与假手术组相比,L-DOPA组AIM评分显著升高(P＜0.01);与L-DOPA组相比,L-DOPA+ SWF高剂量组AIM评分显著降低(P＜0.05).第22天,与假手术组相比,各给药组大鼠纹状体细胞外液Glu、GABA水平升高,其中L-DOPA组Glu、GABA水平表现出统计学差异(P＜0.05);与L-DOPA组相比,L-DOPA+ SWF高剂量组Glu水平明显降低(P＜0.05).给药后60 min,L-DOPA+首乌方各剂量组Glu、GABA水平均显著低于L-DOPA组(P＜0.05,P＜0.01).结论 SWF能够减轻L-DOPA引起的副反应,改善LID大鼠行为学症状,其作用机制或与其改善LID大鼠脑内异常的氨基酸类神经递质水平有关.
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cAMP应答元件结合蛋白在左旋多巴诱发异动症大鼠发病机制中的作用
目的探讨纹状体内注射转录调控因子Camp应答元件结合蛋白(CREB)基因对左旋多巴诱发异动症(LID)帕金森病大鼠前强啡肽原基因表达的影响.方法6-羟基多巴胺(6-OHDA)立体定位注射制备偏侧帕金森病大鼠模型,左旋多巴腹腔注射治疗4周诱发LID大鼠模型.向各大鼠模型纹状体内分别注射1μL的反义、正义CREB,进行异常不自主运动(AIM)功能评分,并采用原位杂交方法观察大鼠纹状体内前强啡肽原基因的变化.结果正常大鼠纹状体内注射反义REB后前强啡肽原Mrna水平明显增加(P＜0.01),LID大鼠给予正义、反义CREB治疗后,AIM评分与前强啡肽原Mrna水平均无明显变化(P＞0.05).结论在LID大鼠中,CREB失去了正常的前强啡肽原Mrna调控功能,是发生LID的关键因素之一.
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五虎追风散治疗左旋多巴诱发异动症30例疗效观察
目的:观察五虎追风散对帕金森病(PD)患者左旋多巴治疗过程中出现异动症的疗效.方法:将60例PD出现异动症患者随机分为2组,治疗组(30例)予美多芭片(左旋多巴+苄丝肼)加五虎追风散治疗;对照组(30例)予美多芭片加泰舒达片治疗.结果:治疗组治疗后日常生活能力及运动检查积分较治疗前明显降低(P＜0.01);治疗组治疗后日常生活能力及运动检查积分改善程度明显优于对照组(P＜0.05);治疗组治疗后每人平均每天出现异动症的时间较对照组明显减少(P＜0.05);治疗组总有效率为86.67%,明显优于对照组的70%(P＜0.05).结论:五虎追风散能减少异动症出现的时间,对治疗PD中出现异动症有较好的临床疗效.
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左旋多巴诱发异动症的机制研究进展
帕金森病(Parkinson disease,PD)主要病变是中脑黑质多巴胺能神经元进行性变性消失,导致纹状体系统多巴胺能神经元投射纤维终末变性,多巴胺递质含量降低[1].
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多巴胺D1受体激动剂对异动症大鼠电生理活动的影响
目的:探讨多巴胺D1受体在异动症(LID)发生机制中的作用.方法:复制成功的帕金森病(PD)大鼠35只,分为PD组13只,另22只应用复方左旋多巴治疗28 d诱发LID大鼠模型,取12只为LID组.第29天取10只在复方左旋多巴治疗前15 min腹腔注射MK-801(MK-801组).采用微电极细胞外记录技术检测LID组大鼠纹状体棘状神经元(SMSNs)电生理活动.尾静脉注射多巴胺D1受体激动剂(SKF-38393)、拮抗剂(SCH-12280)观察神经元电生理活动变化.结果:LID组SMSNs的自发性电活动较对照组(10只正常大组)及MK-801组、PD组明显增多(P＜0.01和0.05),而对照组与MK-800组比较则差异无显著性意义.SKF-38393对LID组大鼠SMSNs自发性电活动的抑制作用呈浓度依赖性,LID组与对照组、MK-801组和PD组比较明显下降(P＜0.01和0.05),PD组与MK801组比较差异无显著性意义.结论:LID大鼠SMSNs的自发性电活动增强,D1受体敏感性增高;通过SKF-38393可以阻抑或减轻LID的发生.
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左旋多巴诱导的帕金森病异动症与COMT活性变化的研究进展
左旋多巴诱导的帕金森病异动症发病机制尚未明确,受多种神经元、神经递质、受体和酶的调控,近年来通过大量文献阅读和研究发现,儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)活性变化与异动症的相关性越来越受到关注,本研究就左旋多巴诱导的帕金森病异动症与COMT活性变化相关性的研究进展进行综述,为左旋多巴诱发异动症的治疗研究提供新思路.
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左旋多巴诱发异动症大鼠纹状体缝隙连接蛋白CX36表达增强
目的:观察左旋多巴诱发异动症(LID)大鼠模型缝隙连接蛋白36(CX36)表达,初步探讨缝隙连接在LID形成机制中的作用.方法:制备帕金森病(PD)和LID大鼠模型,将实验动物分3组:LID模型组、PD未治疗组、正常对照组.各组大鼠分2亚组(缝隙连接阻断剂处理组和生理盐水对照组),观察系统途径给予缝隙连接阻断剂甘珀酸(carbenoxolone)对各组大鼠不自主运动行为的影响.利用免疫组化法检测各组大鼠脑皮层运动区和纹状体区CX36表达并进行分析比较.结果:腹腔注射缝隙连接阻断剂甘珀酸对阿扑吗啡诱导的LID不自主运动和PD旋转行为均无明显影响(P＞0.05).免疫组化结果显示LID组皮层运动区和纹状体区CX36表达较PD组和正常组均有显著增多(P＜0.05),PD组与正常对照组亦有明显差别(P＜0.05).结论:LID大鼠基底节及大脑皮层CX36表达增加,缝隙连接可能参与了LID的形成机制.
