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天津地区苯丙氨酸羟化酶基因V245V突变研究
目的:探讨天津地区苯丙氨酸羟化酶基因V245V突变特点.方法:聚合酶链式反应技术扩增42例正常人和44例苯酮尿症病人的苯丙氨酸羟化酶基因外显子7,用单链DNA构象多态性、直接DNA测序及限制性酶切法分析扩增产物.结果:对照组和苯酮尿症组该突变位点的基因频率分别为70.2%和79.5%,经统计学检验无显著性差异.结论:天津地区人群中普遍存在V245V同义突变.
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苯丙氨酸羟化酶基因新突变A165D、Q301X和R413G的检测鉴定
苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)是一种常染色体隐性遗传病,98%～99%的PKU是由于苯丙氨酸羟化酶基因(phenylalanine hydroxylase,PAH)突变导致肝脏苯丙氨酸羟化酶缺乏,使苯丙氨酸不能正常转化为酪氨酸,苯丙氨酸及其代谢物在体内异常蓄积而致病.1983年PAH基因被成功克隆[1],迄今已经发现PAH基因有530多种致病突变可导致PKU.
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十堰市苯丙酮尿症儿童苯丙氨酸羟化酶基因突变检测研究
目的 分析十堰市苯丙酮尿症(PKU)患儿苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因的突变特点,以指导产前诊断.方法 纳入2012年1月至2015年12月十堰市确诊的PKU患儿15例为研究对象,应用PCR产物直接测序法,检测患儿PAH基因全部外显子及其启动子区域序列.结果 30个PAH等位基因中,突变基因出现19个,占63.3%,类型共10种.突变类型主要为R243Q、R241C、Y365X、R111X,其余均为散在发生突变,对比国内外文献及PAH相关国际数据库,未见新的基因突变类型.结论 十堰市PAH基因突变具有多样性和复杂性,R243Q、R241C、Y365X、R111X为其主要突变位点.
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苯丙酮尿症患儿家庭照顾网上调查分析
苯丙酮尿症(PKU)是常染色体隐性遗传病,由于编码苯丙氨酸羟化酶(PAH)的基因发生突变[1,2],导致肝内苯丙氨酸羟化酶活性缺乏或显著降低,苯丙氨酸(Phe)转化为酪氨酸(Tyr)障碍,血中Phe水平显著升高、Tyr降低,进而影响脑的发育[3].
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影响新生儿苯丙酮尿症筛查实验阳性结果的因素分析
苯丙酮尿症(PKU)是一中常染色体隐性遗传代谢性疾病.我国的发病率为1/12000,不同地区发病率略有不同,南方低于北方.PKU是苯丙氨酸代谢过程中缺乏苯丙氨酸羟化酶,使苯丙氨酸在体内蓄积,从而影响大脑发育及神经系统的发育,终导致智能落后.但在新生儿期进行筛查,可早期诊断、早期治疗,患儿的智能和体格发育均可达到正常水平.
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内蒙古经典型苯丙酮尿症PAH基因外显子7突变的检测及一种新突变的鉴定
目的:探讨内蒙古地区经典型苯丙酮尿症(PKU)基因突变特征,为基因诊断提供依据.方法:应用PCR-单链构象多态性分析技术和DNA直接测序的方法,对22例内蒙古地区PKU病人苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因外显子7内突变进行了检测.结果:共检出4种错义突变:R243Q、R252Q、R261Q及G239D,1种剪接部位突变IVS7nt(2),突变频率分别为:8/44、1/44、1/44、1/44、1/44.经与国际PAH基因突变数据库比较,确认G239D(G→A)为国际上首次发现的新突变.结论:内蒙古地区PKU病人PAH基因外显子7的突变位点、突变频率和中国东北人群相类似,但与中国南方人群PAH基因突变特点不同,这对提高内蒙古地区基因诊断率有其理论及实用价值.
关键词： 苯丙酮尿症 苯丙氨酸羟化酶 聚合酶链反应-单链构象多态性 基因突变 -
内蒙古经典型苯丙酮尿症PAH基因外显子11突变的检测
目的:研究内蒙古地区经典型苯丙酮尿症(PKU)苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变的特点和频率,以提高该地区PKU的基因诊断率.方法:应用PCR-SSCP-银染法和DNA直接测序的方法,对22例内蒙古地区PKU病人PAH基因外显子11进行了检测.结果:检出一种已知突变Y356X(TAC→TAA),突变频率为13.6%.结论:内蒙古地区PKU病人PAH基因外显子11的突变频率均高于我国的其它北方人群,也高于云南PKU病人的突变频率,这为内蒙古地区PKU病人PAH基因分析和产前诊断提供了科学依据.
关键词： 苯丙酮尿症 苯丙氨酸羟化酶 聚合酶链反应-单链构象多态性 基因突变 -
深圳地区人群苯丙酮尿症患者基因分析
目的探讨深圳地区苯丙酮尿症(PKU)患者血苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)基因单核苷酸多态性位点.方法设计7对引物,应用多聚酶链反应-单链构像多态(PCR-SSCP)银染技术和DNA序列分析了3个PKU家族共13个成员的PAH基因.结果 PCR-SSCP分析发现,其中2个家族的子女及其父母有电泳条带异常,测序结果示两多态性位点均在内含子10上.结论 2种突变类型可能为单核苷酸变化.
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中国回族首次检出苯丙酮尿症R176X突变型纯合子:1例报告
背景:苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸羟化酶基因突变引起,苯丙氨酸羟化酶基因突变主要是因为碱基的置换,短片段、插入等.目的:鉴定回族苯丙酮尿症家系中苯丙氨酸羟化酶基因突变.设计:开放性实验.单位:解放军兰州军区乌鲁木齐总医院和北京首都儿科研究所.对象:患儿,男,回族,就诊时3岁1个月.1岁左右时发现智力滞后,近3岁时到医院就医,诊断为脑性瘫痪,反复治疗无效后于2004-12-13转入解放军兰州军区乌鲁木齐总医院就诊.尿液三氯化铁试验呈强阳性,血苯丙氨酸浓度测定1 680 μmol/L,遂确诊患儿为经典型苯丙酮尿症.方法:抽取患儿及父母静脉血各5 mL,EDTA-Na2抗凝.基因组DNA提取采用经典的酚/氯仿法进行.PAH基因外显子7,6,11,3,12,5的PCR引物序列参照文献设计.PCR产物用2%琼脂糖凝胶电泳检测.取5μL PCR产物与等体积的变性缓冲液混匀,97℃变性5 min,冰浴并迅速上样于80 g/L非变性聚丙烯酰胺凝胶中电泳.电泳结束后常规方法银染,分析并记录单链DNA带型.采用PCR产物直接测序的方法,由上海博亚生物技术公司应用ABI377全自动序列分析仪(PE公司)完成样品纯化及序列分析.主要观察指标:尿液三氯化铁试验,血液血苯丙氨酸浓度和苯丙氨酸羟化酶突变基因类型.结果:分析患者及其父母PAH第7,6,11,3,12,5外显子基因,发现在外显子6中患者及父母的SSCP电泳行为与正常对照均不相同,其中父亲和母亲的电泳条带位置一致,而患儿的电泳条带位置相异.测序结果显示,父亲和母亲的苯丙氨酸羟化酶基因cDNA第526位发生了胞嘧啶被胸腺嘧啶替代的点突变,是R176X突变型杂合子,而患儿的两条染色体都在同一位点发生了突变,为R176X突变型纯合子.结论:在中国回族首次检出苯丙酮尿症R176X突变型纯合子.
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高苯丙氨酸血症的分子遗传学研究进展
高苯丙氨酸血症是一组常见的遗传代谢病,以血苯丙氨酸浓度增高为特点.苯丙氨酸正常代谢需要苯丙氨酸羟化酶及其辅酶四氢生物蝶呤参与.若编码这些酶的基因出现突变,则会导致苯丙氨酸代谢异常.高苯丙氨酸血症患儿若未及时接受诊治,会出现智能发育落后等严重的神经系统后遗症.随着分子遗传学技术的改进,在高苯丙氨酸血症的基因诊断、基因型-临床表型关联性、基因治疗等领域均取得了相应的进展.该文回顾了高苯丙氨酸血症的研究历史、分类,阐述了基因突变特点、基因诊断研究进展,综述了基因型与生化表型关联分析、基因型与BH4反应性分析以及治疗方法的新进展.
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苯酮尿症的分子研究及其基因型-表型相关性的研究进展
苯酮尿症(phenlketonuria,PKU)主要是由于编码苯丙氨酸羟化酶(PAH)的基因突变,导致肝脏PAH活性降低或缺乏所致.各国应用分子生物学等技术对PAH基因突变进行了广泛研究,到目前为止,有498突变基因被确定,其中致病性的突变有460余种;研究者们应用体外表达预测酶活性和测定体内苯丙氨酸氧化率等方法研究基因型-表型的相关性,希望通过基因型来预测未知的表型,以便指导PKU的分类和治疗.该文综述了PAH基因突变在不同地区、人种和民族的特点,同时对基因型-生化代谢表型以及基因型-智能表型的相关关系的研究进行综合分析.
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四氢生物蝶呤反应性苯酮尿症的研究进展
四氢生物蝶呤(BH4)反应性苯酮尿症是苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变导致PAH活性降低,且患者服用BH4后24h内血苯丙氨酸(Phe)浓度较服药前下降30%或以上的一种特殊类型.该文探讨了BH4反应性PAH缺乏症的基因型及其与表型的关系、发生机制、诊断和治疗研究进展.BH4可部分或完全替代低苯丙氨酸饮食治疗,为苯酮尿症个体化治疗提供了新途径.
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四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶缺乏症的临床和基因检测
目的探讨四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症这一新的临床变异型在高苯丙氨酸血症(HPA)中的发生率,并进一步了解其PAH基因突变类型.方法 2001年1月至2004年12月,上海第二医科大学附属新华医院收治的106例中位年龄2个月(0.5～59个月)的HPA患儿纳入研究.所有患儿做辅酶的羟生物蝶呤(BH4,20mg/kg)或联合血苯丙氨酸(Phe,100mg/kg)负荷试验、尿蝶呤谱分析及红细胞二氢蝶啶还原酶活性(DHPR)测定.以口服BH4后24h内血Phe浓度下降30%以上且排除BH4缺乏症为诊断标准.对13例BH4反应性PAH缺乏症患儿进行PAH基因突变检测.结果 106例HPA者中41例(38.7%)为BH4反应性的PAH缺乏症.血Phe浓度在服用BH4前为(816±431)μmol/L,服BH4后24h内降至(267±198)μmol/L,反应下降率(67±19)%.41例尿蝶呤及DHPR活性均正常.106例中轻度HPA(18例)其BH4反应性PAH缺乏症发生率为61.1%(11/18).13例做PAH基因突变检测,R241C为多见突变类型(43.8%).结论 61.1%轻度HPA(11/18)及42.4%(28/66)轻度PKU对BH4有较大反应性.BH4负荷试验是该病有效而简便的鉴别诊断方法.
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东营市新生儿高苯丙氨酸血症筛查和随访分析
高苯丙氨酸血症(HPA)是一种早发现的可治疗的常染色体隐性遗传代谢病,可由于苯丙氨酸羟化酶(PAH)或其辅酶-四氢生物蝶呤(BH4)缺陷所致,如不及时诊断治疗,将会出现严重的智力低下,如早期诊断、早期治疗,则可避免或者减轻腩损伤的发生.东营市2000年7月～2008年12月共筛查157 820名新生儿,现将筛查及治疗随访情况报告如下.
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57例苯丙酮尿症的检测分析
苯丙酮尿症(Phenylketonuria,PKU)是由于先天性苯丙氨酸羟化酶缺陷所引起的笨丙氨酸代谢障碍,在新生儿和婴儿早期无典型的临床表现,当发现症状就诊时已出现精神运动发育迟缓和不可逆的中枢神经系统的损害,造成严重的精神障碍,甚至危及生命.
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宝鸡市37533例新生儿高苯丙氨酸血症筛查和诊断分析
苯丙酮尿症(Phenylketonuria,PKU)是一种常染色体隐性遗传疾病,是由于患者因遗传因素,使苯丙氨酸羟化酶(Phenylalanine Hydroxylase,PAH)基因突变,造成PAH活性降低或丧失,使体内苯丙氨酸( Phenylalanine,Phe)羟化成酪氨酸的代谢途径发生机能障碍,引起高苯丙氨酸血症( hyperphenylalaninaemia,HPA)及其有害的旁路代谢产物蓄积而致病,为氨基酸代谢异常症中常见的可造成智能残疾的先天性代谢异常疾病[1].新生儿筛查可以早期发现HPA,是预防HPA致残的有效措施.本文旨在通过对本市HPA筛查,对高Phe者进行鉴别诊断,并对其中4例患儿作了PAH基因测序确诊,以了解我市PKU的发病状况.
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邯郸地区苯丙酮尿症患儿苯丙氨酸羟化酶基因突变的研究
目的 探讨邯郸地区苯丙酮尿症(PKU)患儿苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因的突变情况及突变特征,为该地区苯丙酮尿症的产前诊断、治疗及干预措施的制定提供科学依据.方法 选择15例PKU患儿及其父母为研究对象,利用Sanger测序技术,检测15例PKU患儿及其父母的PAH基因的突变,分析邯郸地区PKU患儿PAH基因突变特点.结果 通过对15例PKU患儿全部外显子进行基因序列分析,15例患儿明确了30个突变基因,检出率高达100.0％.30个基因突变分为12种类型,其中包含有错义突变8种、剪接突变2种、无义突变1种、缺失突变1种.其中R243Q突变频率高(23.3％),其次是V399V突变(13.3％).结论 邯郸地区PKU患者PAH基因突变具有明显的突变热点区域(外显子3、4、5、7、10、11、12)和热点突变(R243Q、V399V、IVS4),为深入研究邯郸地区苯丙酮尿症家系奠定了基础.
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河南省苯丙酮尿症患者苯丙氨酸羟化酶基因外显子7突变特点
目的:了解河南省苯丙酮尿症(PKU)患者苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因外显子7突变类型和频率.方法:采用聚合酶链反应和基因测序的方法对河南省48例经典型PKU患者的PAH基因外显子7进行检测分析.结果:检出5种苯丙氨酸羟化酶基因突变,R243Q、G247R、G247V、R261X、L255S,其频率分别为18.8％ (18/96),4.2％ (4/96),3.0％ (3/96),1.0％ (1/96)和1.0％ (1/96).48例PKU患者有15例携带R243Q突变,其中纯合突变3例,杂合突变12例.结论:R243Q、G247R和G247V为河南省PKU患者常见的突变类型,R243Q是PKU患者的基因突变热点.
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泰安地区苯丙酮尿症患儿苯丙氨酸羟化酶基因突变的分析
目的 探讨泰安地区苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)基因突变特点,为该地区苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)的产前诊断、预防、治疗及人群干预措施的制定提供科学依据.方法 采用下一代测序技术(NGS)对34例泰安地区PKU患儿及其父母的PAH基因的13个外显子及与外显子连接的上下游200 bp内含子进行测序分析.结果 34例患儿的68个PAH等位基因中共检出63个突变等位基因,突变检出率为92.65％ (63/68),共检出28种突变类型.34例患儿均检测到突变位点,且均为杂合突变,其中1例患儿检测出3个突变位点,25例患儿检测到2个突变,8例患儿检测到1个突变.第7外显子为高频突变区,共检测到8种22个基因突变,相对突变频率为34.92％ (22/63);第12外显子检测到4种10个基因突变,占总突变的15.87％ (10/62).共发现4种PAH基因新突变,p.H271L、p.D415N和p.M276K被确定为国内首次报道,p.E56D为国际上目前尚未报道过的PAH基因新突变.结论 泰安地区PAH基因突变谱广,突变均为杂合突变,第7、12外显子为高频突变区.
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青海地区回族苯丙酮尿症患者苯丙氨酸羟化酶基因突变分析
目的 明确青海地区回族苯丙酮尿症患者苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因的突变特征,为该地区苯丙酮尿症(PKU)的产前诊断和遗传咨询提供理论依据.方法 应用PCR产物直接测序法对13例回族PKU患儿及其父母的PAH基因启动子、第1 ～13外显子及其旁侧内含子区域进行基因突变分析.结果 在26个PAH等位基因中检测出15种不同的突变基因,总检测率为80.8％ (21/26),包括10种错义突变(66.7％)、3种无义突变(20.0％)和2种剪切位点突变(13.3％),大部分突变集中在第3、6、7、11外显子及第4内含子区域,常见的4种突变是R243Q(15.4％)、IVS4-1 G＞A(7.7％)、I65T(7.7％)、P281L(7.7％).R243Q是青海地区回族PAH基因常见的突变种类,P281L突变在宁夏及新疆回族中均未检出,可能是青海回族特有的热点突变.R53H、I65S、R158Q、V230I、R252Q和P281L这6种突变在中国回族人群中为首次报道.结论 青海与宁夏、新疆回族在PAH基因的突变构成上差异显著,R243Q、IVS4-1 G＞A、I65T、P281L可能属于青海回族PAH基因突变的热点.
