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豁痰解毒通络饮通过抑制eNOS解耦联途径减轻兔早期动脉粥样硬化
为研究豁痰解毒通络饮(HTJDTL)对兔早期动脉粥样硬化(AS)模型的疗效,探讨其是否通过抑制四氢生物蝶呤(BH4)/内皮型一氧化氮合酶(eNOS)解耦联/活性氧簇(ROS)途径抗AS,将24只日本大耳白兔随机分为假手术组、模型组、豁痰解毒通络饮组、阿托伐他汀组,采用高脂饲料+氮气干燥术+颈总动脉球囊损伤术建立兔早期动脉粥样硬化模型,球囊损伤术后7d取材.取损伤侧颈总动脉进行HE染色观察病理形态,过氧化物酶法检测血脂四项,免疫印迹法检测血管eNOS二聚体和单聚体的比值,酶联免疫吸附试验检测血清BH4水平,生化法检测血清ROS水平.结果显示,与假手术组相比,模型组损伤侧颈总动脉管腔轻度狭窄,内膜不均匀增生,内膜和中膜有脂质沉积,外膜增生明显伴炎细胞浸润;豁痰解毒通络饮组内膜增生较模型组明显减少,中膜脂质沉积明显减轻,外膜炎细胞浸润较少.与假手术组比较,模型组的血脂五项显著升高,BH4明显降低,eNOS二聚体/单聚体的比值显著下降,ROS明显升高;与模型组比较,豁痰解毒通络饮显著降低TC及ox-LDL水平,有升高BH4趋势,但差异无统计学意义;同时显著上调eNOS二聚体/单体比值;明显降低ROS水平.结果表明,豁痰解毒通络饮可明显改善兔早期动脉粥样硬化模型的血管重构,对AS具有防治作用,其机制可能与抑制BH4/eNOS解耦联,减少氧化应激有关.
关键词： 动脉粥样硬化 豁痰解毒通络饮 四氢生物蝶呤 内皮型一氧化氮合酶解耦联 活性氧簇 -
四氢生物蝶呤与血管内皮功能异常
血管内皮功能异常突出表现为内皮依赖性血管舒张功能障碍,主要由NO减少及氧自由基增加所致.四氢生物蝶呤 (tetrahydrobiopterin, BH4) 是NO合酶(NOS)的必要辅助因子,影响NO和氧自由基生成.BH4充足时,NOS催化底物L-精氨酸和O2生成L-胍氨酸和NO;BH4缺乏时,NOS则发生脱偶联 (uncoupling),主要催化超氧阴离子产生.BH4缺乏是高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病中内皮功能异常的重要原因,用BH4替代治疗提高内皮细胞内BH4水平可有效改善内皮功能,可望为保护血管内皮功能提供有效途径.
关键词： 四氢生物蝶呤 一氧化氮 血管内皮 I型三磷酸鸟苷环化水解酶 -
内皮型一氧化氮合酶来源的一氧化氮通过 S-亚硝基化修饰二氢叶酸还原酶抑制其降解
内皮型一氧化氮合酶（eNOS）作为内皮细胞一氧化氮（NO）产生的主要来源，在多种心血管疾病中扮演重要角色。eNOS的功能受多种因子调控，其中四氢生物蝶呤（BH4）可通过维持 eNOS 偶联状态而促进其形成 NO，而非解偶联状态下生成超氧阴离子，进而保护内皮生理功能。二氢叶酸还原酶（DHFR）作为生成四氢生物蝶呤（BH4）的主要蛋白酶，对内皮功能调控具有重要影响，然而 eNOS 对 DHER 是否具有调控作用及相关机制尚不清楚。
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四氢生物蝶呤的合成及其生物学功能
四氢生物蝶呤（BH4）属于芳香族氨基酸羟化酶的辅酶，是一氧化氮合酶的重要辅因子。在人体内中，BH4具有抗氧化和清除活性氮氧化物的功能，并在体内一系列生理和病理过程中起关键作用。研究表明，在糖尿病、肺动脉高压以及病理性心肌重塑等疾病的发生发展中，BH4生物利用度下降及内皮型一氧化氮合酶脱偶联所导致的血管内皮功能障碍扮演了重要角色。本文就目前BH4在上述疾病中的作用进行综述。
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墨蝶呤还原酶和四氢生物蝶呤与神经病理性疼痛的研究进展
神经病理性疼痛是由神经系统原发性损害和功能障碍所引起的疼痛,其属于一种慢性疼痛,疼痛表现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等临床特征.由于发病机制尚不明确,其治疗效果不尽如意.四氢生物蝶呤(BH4)已被证实是各种激素、炎症因子和神经递质合成所必需的辅因子.墨蝶呤还原酶(SPR)是BH4合成过程的一个必不可少的限速酶.炎症因子可能通过某个(些)信号转导通路导致神经病理性疼痛的发生.而炎症因子的产生与机体内的BH4存在内在的必然联系,机体内SPR的含量和活性的变化均会影响BH4的合成,所以SPR在神经病理性疼痛产生中扮演了重要角色.本文就当前SPR与神经病理性疼痛关系的研究进展作一综述.
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低苯丙氨酸饮食对苯丙酮尿症儿童体格生长及营养素状况的影响
苯丙酮尿症(phenylketonuria)是一种氨基酸遗传代谢病,由于肝脏中苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)活性降低或四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin)缺失,不能将苯丙氨酸(phenylalanine,phe)转化为酪氨酸(tyrosine,tyr),导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出[1].
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四氢生物蝶呤通过蛋白激酶Cε途径对醋酸脱氧皮质酮—盐型高血压小鼠左心室舒张功能的影响
目的 探讨四氢生物蝶呤(BH4)对醋酸脱氧皮质酮(DOCA)-盐型高血压小鼠左心室舒张功能及蛋白激酶Cε(PKCε)表达的影响.方法 雄性C57BL/6小鼠分为手术组(n=50)与假手术组(n=40),手术组小鼠切除左侧肾脏后在颈部埋入DOCA药片,术后以普通饲料及1.05％NaCl溶液饲养,至术后14 d,排除死亡小鼠6只后随机分为DOCA组(n=22)与DOCA+BH4组(n=22,2.5％的BH4溶液0.1 mL/10 g灌胃7 d),假手术组小鼠仅游离左侧肾脏而不切除,并在颈部埋入安慰剂药片,术后以普通饲料及常规不含盐净化水饲养,然后随机分为假手术组(n=20)及假手术+BH4组(n=20).动物在术后22 d时处死,采用酶联免疫吸附试验、Western-blot以及高效液相色谱法(HPLC)测定心肌组织中环磷酸鸟苷(cGMP)、丙二醛、BH4和PKCε等指标的变化.处死前行鼠尾动脉压、心脏超声及血流动力学检查.结果 与假手术组相比,DOCA组血压升高(P＜0.05),DOCA+ BH4组与DOCA组相比,血压差异无统计学意义(P＞0.05).与假手术组相比,DOCA组二尖瓣舒张早期血流速度与二尖瓣环舒张早期运动速度比值(E/E’)、舒张末期压力-容积关系(EDPVR)及Tau指数增高[分别为(38.49±3.91)比(25.77±5.21),(0.22±0.05)比(0.15±0.02)mm Hg/μL,(14.27±0.79)比(10.60±0.52)ms,均P＜0.05].与DOCA组相比,DOCA+BH4组EDPVR及Tau指数减小[(O.16±0.04)比(0.22±0.05) mm Hg/μL,(12.05±1.35)比(14.27±0.79)ms,均P＜0.05].与假手术组相比,DOCA组超氧化物歧化酶(SOD)及一氧化氮减少,给予BH4干预后,SOD及一氧化氮增多.Western-blot结果显示,与假手术组相比,DOCA组PKCε的表达减少(P＜0.05),与DOCA组相比,DOCA+BH4组PKCε的表达增加(P＜0.05).结论 BH4无明显降压作用,但可改善左心室舒张功能不全,这可能与其通过PKCε途径降低体内氧化应激水平、提高一氧化氮表达等有关.
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血浆BH4水平与2型糖尿病大血管并发症的相关性研究
目的 研究血浆四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)与2型糖尿病大血管并发症的关系.方法 100例T2DM患者分为两组:未合并大血管并发症组41例,合并大血管并发症组59例.并设正常对照25例,检测血浆BH4及其他相关指标.结果 (1)2型糖尿病组BH4水平明显低于对照组(P＜0.01);糖尿病合并大血管病变组血浆BH4水平明显低于未合并大血管病变组(P＜0.01)和正常对照组(P＜0.01);(2)随着HBA1c水平的增高,血浆BH4水平呈下降趋势;(3)回归分析显示BH4水平与TC呈显著负相关(P＜0.01),与CRP呈负相关(P＜0.05).结论 血浆BH4水平在2型糖尿病患者中明显降低,合并大血管病变者降低更为明显,提示血浆BH4水平降低是2型糖尿病大血管病变的危险因素.
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心血管疾病中氧化应激与一氧化氮合酶脱耦联
血管内皮细胞功能障碍是导致许多心血管疾病的共同病理生理基础,其突出表现为内皮依赖性血管舒张功能障碍,主要由一氧化氮( NO)减少及氧自由基增加所致.内皮型NO合酶(eNOS)脱耦联是导致NO水平下降和活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平升高的重要机制,其中ROS水平升高又是造成eNOS脱耦联的主要原因.减少氧化应激、逆转eNOS脱耦联,进而改善血管内皮细胞功能,有可能成为防治心血管疾病的新策略.
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四氢生物蝶呤在缺血再灌注心肌损伤中的研究进展
随着心脏外科体外循环手术的广泛开展,心肌缺血再灌注损伤(myocargdial ischemia repefusioninury,MIRl)越来越受到临床的重视,减轻与心脏手术有关的MIRl是提高心脏手术成功率的关键.在心血管系统,一氧化氮(nitric oxide,NO)被认为具有扩张血管、抑制血小板与中性粒细胞粘附、聚集及激活的功能.四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin BH4)是一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase,NOS)的重要辅助因子[1],研究[2-6]表明细胞内BH4的水平与NO的合成间存在着紧密的联系.近年来,有关BH4在防治MIRI的作用在实验中得到证实[6-8],本文就BH4在心肌缺血再灌注过程中的变化、作用、机制作一综述.
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四氢生物蝶呤促进肝细胞癌肿瘤血管形成的机制
目的：探讨四氢生物蝶呤（ BH4）对肝细胞癌（简称肝癌）肿瘤血管形成的作用及机制。方法 BALB／c-nu小鼠左腋皮下接种人肝癌HepG-2细胞，并采用随机数字表法分为BH4组和对照组，其中BH4组按20 mg／kg BH4每天腹腔注射2周，对照组给予等量生理盐水。采用高效液相色谱法（HPLC）检测BH4水平，Griess试剂法检测血浆一氧化氮（NO）水平，实时荧光定量PCR 检测K-ras mRNA水平，Western blot法检测鸟苷三磷酸环化水解酶Ⅰ型（ GTPCH）、内皮一氧化氮合酶（ eNOS）、磷酸化eNOS（p-eNOS）、蛋白激酶B （Akt）和p-Akt的表达。结果 BH4组和对照组小鼠肿瘤组织中BH4水平分别为（02．4±0．02）μg／ml和（0．17±0．01）μg／ml，差异有统计学意义（P＜0．01）。 BH4组和对照组的肿瘤体积分别为（191．05±8．70）mm3和（103．10±5．03）mm3，差异有统计学意义（ P＜0．01）。BH 4组和对照组小鼠肿瘤组织中NO水平分别为（51．44±2．90）mmol／L和（24．77±0．54） mmol／L，差异有统计学意义（P ＜0．01）。 BH4组肿瘤组织中CD34、K-ras mRNA、p-eNOS、p-Akt 和GTPCH 表达水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（ P＜0．01）。结论 BH4作为eNOS关键辅助因子，可以激活野生型Ras-PI3K／Akt 路径，促进肿瘤组织产生NO，从而诱导新生血管形成，为针对靶向BH4合成路径抑制肿瘤血管的形成提供了一些潜在的靶点。
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四氢生物蝶呤改善高血压小鼠左心室舒张功能的作用及机制研究
目的 研究四氢生物蝶呤(BH4)对高血压小鼠左心室舒张功能的干预作用及对磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)表达的影响.方法 以雄性C57 BL/6小鼠构建高血压模型.按照体重将建模成功小鼠随机分为2组:实验组(灌胃BH4溶液10 μL·g-1·d-1)、模型组(0.9％ NaCl),另选健康小鼠20只作为假手术组(0.9％ NaCl),均灌胃10 μL·g-1,均连续灌服7d.以超声心动图检测BH4干预后小鼠的左心功能;用蛋白质免疫印迹法检测BH4干预后小鼠心肌组织中蛋白激酶B(Akt)和p-Akt蛋白的表达.结果 BH4干预后,假手术组、模型组和实验组的二尖瓣口舒张早期血流峰值速度/二尖瓣环舒张早期组织运动速度(E/E’)比值分别为25.74±5.23,38.45±3.68,32.15±5.24;这3组的左心室舒张末压(LVEDP,mmHg)分别为84.0±5.2,104.3±12.5,100.2±7.5;这3组的左心室松弛时间常数(Tau,ms)分别为10.6±0.5,14.3±0.8,12.1±0.6;这3组的左心室舒张末压力容积系数(EDPVR,mmHg·μL-1)分别为0.15±0.02,0.22±0.05,0.16±0.05.模型组的上述指标均高于假手术组;实验组的上述指标均低于模型组,差异均有统计学意义(P ＜0.05或P＜0.01).各组心肌组织的Akt蛋白表达差异无统计学意义(P＞0.05);实验组的心肌组织中p-Akt蛋白表达水平高于模型组,差异有统计学意义(P＜0.05).与模型组比较,实验组的一氧化氮(NO)含量和超氧化物歧化酶(SOD)水平升高而丙二醛(MDA)水平降低,组间差异均有统计学意义(P ＜0.05或P＜0.01).结论 BH4可通过提高高血压小鼠心肌p-Akt表达量与降低心肌氧化应激水平,进而改善其左心室舒张功能.
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苯丙酮尿症的诊断和治疗进展
苯丙酮尿症（phenylketonuria, PKU）是一种常染色体隐性遗传性疾病，因肝脏苯丙氨酸羟化酶缺乏或者四氢生物蝶呤合成酶、二氢生物喋呤还原酶缺陷而导致苯丙氨酸代谢障碍。 PKU患儿出生后若不能得到及时诊治，会出现高苯丙酸血症。高苯丙氨酸血症及中间代谢产物对中枢神经系统的毒性作用，可致严重的智能发育障碍。我国已将PKU列为新生儿筛查疾病之一。
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三磷酸鸟苷环化水解酶1和四氢生物蝶呤与神经性疼痛的研究进展
神经性疼痛是临床常见的慢性疼痛之一,针对其治疗一直以来都是全球的难点,主要原因是其发病机制不明.三磷酸鸟苷环化水解酶1(GCH1)通过调节相关炎性因子介导神经性疼痛的发生,除此之外GCH1也是四氢生物蝶呤(BH4)合成过程中主要的限速酶.BH4是各种炎性因子和神经递质合成必需的辅因子.在研究其与疼痛的关系时,发现当沉默GCH1基因后伴随疼痛缓解,BH4表达降低.结果提示GCH1和BH4与神经性疼痛有一定的关系.
关键词： 三磷酸鸟苷环化水解酶1 四氢生物蝶呤 神经性疼痛 -
四氢生物蝶呤生物利用度及其心血管效应
四氢生物蝶呤(BH4)缺乏导致一氧化氮合酶脱耦联,使一氧化氮生成减少,活性氧生成增多,从而产生一系列心血管系统功能和结构改变.氧化应激降低BH4的生物利用度,而炎症及动脉粥样硬化增加BH4的生物利用度.给予外源性的BH4对高血压、心肌缺血/再灌注损伤和心肌肥厚有明显的治疗作用.本文综述了BH4在心血管系统的生物化学、生理和治疗学方面的进展.
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四氢生物蝶呤代谢紊乱导致一氧化氮合酶解耦联的分子机制
一氧化氮合酶(NOS)合成的一氧化氮(NO)是调节血管舒张功能的重要因子.四氢生物蝶呤(BH4)是NOS的重要辅助因子.BH4在体内的稳定性由从头合成、补救合成、氧化消耗及再循环所决定.当BH4/NOS的比例失调,可导致NOS催化L-精氨酸的作用解耦联,NOS催化产物由NO变为超氧阴离子(O2-).O2-能与NO反应生成氧化性很强的氧亚硝基(ONOO-),ONOO-能迅速氧化BH4,加剧NOS的解耦联.NOS解耦联是高血压病、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病中内皮细胞功能障碍的重要原因,因而通过纠正NOS解耦联可有效改善内皮细胞功能,有望为保护血管内皮功能提供有效途径.
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高苯丙氨酸血症鉴别诊断,早期发现四氢生物蝶呤缺乏症
血液苯丙氨酸浓度高于2 mg/dl(120μmol/L)称为高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA).遗传性高苯丙氨酸血症有两大类原因,一类为肝脏苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)活性下降或丧失,一类为PAH的辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏症[1～3].
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四氢生物蝶呤在糖尿病性受损内皮细胞糖代谢中的作用
内皮细胞受损是糖尿病引发血管并发症的主要因素，其主要表现特征为：NO的降低及过氧化物的相应增加。四氢生物蝶呤作为内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性的关键辅助因子，在调控NO合成及减少过氧化物产生，修复糖尿病性内皮受损的方面有着重要作用。BH4可通过NO，与糖代谢信号相关的PI3K/Akt、MAPK及AMPK通路发生交叉会谈，调控内皮细胞的糖代谢。
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高脂血症大鼠四氢生物蝶呤治疗后动脉血管过氧化脂质水平及力学性质改变
目的:探讨长期四氢生物蝶呤(BH4)治疗对高脂血症(HL)大鼠血管脂质过氧化水平及血管力学性质的影响.方法:选用8周龄雄性Wistar大鼠54只,随机分为3组(n=18):对照组、高脂饮食组(HL组)和高脂饮食并腹腔注射BH4组(H+BH4组),于第8、16和24周龄时每组各杀死6只大鼠测定血脂和脂质过氧化终产物丙二醛(MDA)水平,主动脉血管测量零应力状态张开角、压力-直径关系.结果:至BH4治疗后的第16和24周龄,血脂无明显变化,但MDA明显降低(P＜ 0.01)；HL+ BH4组和HL组比较胸主动脉张开角显著减小(P＜0.01)、压力-直径(P-D)关系曲线上移.结论:BH4可以减轻由于长期高脂血症导致的脂质过氧化,恢复血管弹性,降低血管的结构异常改变.
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多巴反应性肌张力障碍一家系四氢生物蝶呤代谢与基因研究
目的探讨多巴反应性肌张力障碍(DRD)其四氢生物蝶呤(BH4)代谢及基因突变与临床表型关系.方法对DRD的一家系4人进行苯丙氨酸(Phe)和BH4负荷试验、尿蝶呤谱分析,对所有成员进行三磷酸鸟苷环化水解酶1基因(GCH1)检测.结果 3例DRD患儿及母亲平均血Phe浓度、Phe与酪氨酸比值(Phe/Tyr)在Phe负荷试验3～4h明显高于正常对照组,负荷2h尿生物蝶呤水平上升低于对照组;3例患儿服用BH4后上述结果恢复正常.除父亲未检测到基因突变外,所有成员GCH1突变类型为IVS5+3insT.2例有症状者小剂量左旋多巴(50～60mg/d)治疗有效.结论 DRD 者BH4代谢有不同程度异常,临床表型差异较大,对原因不明的肌张力障碍者可做DRD的筛查.
关键词： 多巴反应性肌张力障碍 四氢生物蝶呤 苯丙氨酸负荷试验 三磷酸鸟苷环化水解酶 基因
