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2型糖尿病患者脂肪组织内蛋白酪氨酸磷酸酶的蛋白表达
目的 研究2型糖尿病患者脂肪组织内胰岛素受体后信号传导分子蛋白酪氨酸磷酸酶1B (protein tyrosine phosphatase 1B,PTPlB)和含2个SH2结构的蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase with two src homology 2,SH-PTP2)的蛋白表达,探讨人体脂肪组织产生胰岛素抵抗的分子机制.方法 用Western blot技术检测来自民航总医院及北京大学第一医院外科住院,并接受腹部手术治疗的患者[根据口服葡萄糖耐量试验的结果将其分为2型糖尿病组(n=10)和非糖尿病对照组(n=10)]的皮下及其大网膜脂肪组织内PTP1B、SH-PTP2的蛋白表达水平.结果 PTP1B的蛋白表达(IA)在2型糖尿病患者皮下(24.14±0.67)及其大网膜脂肪组织内(28.35±1.12)均较对照组增加[皮下14.53±0.52 (P=0.042);大网膜18.65±2.84 (P=0.035)];SH-PTP2在其皮下(42.14±6.67)及大网膜脂肪组织内(41.88±11.57)的蛋白表达虽然亦较对照组(皮下35.34±8.21;大网膜29.98±6.38)增加,但差异无统计学意义.结论 2型糖尿病患者脂肪组织内PTP1B及SH-PTP2蛋白表达的异常改变,可能是引起其产生胰岛素抵抗的分子机制之一.
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中药新配方景丹胰敏剂治疗代谢综合征的方剂研究
以传统中医药学理论为基础,结合现代药物研究的体外分子作用靶点和体内动物实验,探索治疗代谢综合征的中药复方景丹胰敏剂(JD)的药材选择、复方的组成、配比及其有效剂量.应用高脂饲料诱导的胰岛素抵抗合并高胆固醇血症的IRF小鼠模型,以葡萄糖耐量(GTT)、胰岛素耐量(ITT)等指标评价机体对胰岛素的敏感性;以生化方法检测血糖和总胆固醇(TC)水平、以及分子靶点α-葡萄糖苷酶、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)和谷氨酰胺:6-磷酸果糖酰胺基转移酶(GFAT)的活性.分别根据样品抑制PTP1B酶和α-葡萄糖苷酶活性、调节IRF小鼠血TC水平和抑制GFAT活性作用,选择西藏大花红景天的H13部位(h)、蛹虫草的Y12部位(y)和大黄的D部位(d)作为复方的组分;确定JD各组分治疗IRF小鼠代谢综合征具有协同作用;根据L8 (27)正交试验设计和分别抑制分子靶点PTP1 B和α-葡萄糖苷酶作用,确定JD各成分的佳配比;根据JD对IRF小鼠的糖耐量低减和高胆固醇血症的治疗作用,确定JD的口服有效剂量.总之,配方JD由红景天、蛹虫草、大黄按比例20∶1∶1组成;其治疗代谢综合征的口服有效剂量为200 mg·kg-1;其主要作用机制是抑制分子靶点PTP1B和α-葡萄糖苷酶.其中,红景天补气清肺,化淤养心,为君药;蛹虫草味甘性温,补肺气,益肾精,化痰浊,强腰膝,与红景天配伍,增强补益肺肾之功,为臣药;大黄泻热解毒,逐瘀通经,与君臣药物相配,发挥其祛逐邪毒淤滞之功,为佐使药.此三药配伍,共凑补气、益精、清热、活血、化痰之功效,用以治疗代谢综合征.
关键词： 方剂研究 胰岛素抵抗 高胆固醇血症 蛋白酪氨酸磷酸酶1B α-葡萄糖苷酶 -
构树黄酮类化合物及其PTP1B抑制活性研究
利用正相和反相硅胶柱色谱、凝胶柱色谱和反相高效液相等分离和纯化方法,从构树Broussonetia papyrifera茎枝中分离得到11个黄酮类化合物.运用NMR,MS,UV,IR等波谱方法鉴定了它们的结构,分别为构树素A(1),5,7,3,,4’-四羟基-3-甲氧基-8-香叶基黄酮(2),8-异戊烯基槲皮素-3-甲醚(3),构树醇D(4),构树黄酮醇B(5),新乌尔醇(6),构树醇E(7),8-(1,1-二甲基丙烯基)-5’-(3-甲基-2-丁烯基)-3’,4’,5,7-四羟基黄酮醇(8),构树黄酮醇E(9),4,2’,4’-三羟基查尔酮(10),紫铆花素(11).其中化合物1为新的异戊烯基取代的黄酮醇,化合物3,6,10,11为首次从构属植物中分离得到,化合物4和7为首次从构树中分离得到.化合物1～5和7～9具有显著的蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性,IC50为(0.83+0.30)～ (4.66±-0.83) μmol·L-1.
关键词： 构树 化学成分 黄酮类化合物 蛋白酪氨酸磷酸酶1B -
蛋白酪氨酸磷酸酶1B的过度表达抑制GFAT的活性
为探讨蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)在细胞中的过度表达对氨基己糖途径之关键酶谷氨酰胺:6-磷酸果糖酰基转移酶(GFAT)的作用及其可能的作用机制.通过观察PTP1B在细胞内的过度表达对GFAT的活性及其终产物二磷酸尿嘧啶N-乙酰葡萄糖胺生成的影响及PTP抑制剂正钒酸盐的对抗作用,并测定对细胞内GFAT mRNA水平和PTP1B对GFAT的直接作用等,发现PTP1B在L6、HepG2、3T3-L1和HIRc等细胞中的过度表达可明显抑制GFAT的活性,且呈剂量和时间相关性.
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蛋白酪氨酸磷酸酶1B在肥胖大鼠下丘脑的表达
目的 观察高脂饲料诱导的肥胖大鼠下丘脑蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP-1B)的表达.方法 SD大鼠20只随机分为正常饲料组和高脂饲料组喂养8周.测定大鼠FIns、BG、TG、TC、瘦素、副睾脂肪垫重量、PTP-1B活性;观察肝脏形态学改变;蛋白印迹法检测下丘脑组织中PTP-1B蛋白含量.结果 (1)高脂组胰岛素敏感性降低,出现瘦素抵抗和肝脏脂肪变性;(2)高脂组大鼠下丘脑PTP-1B蛋白表达和活性增加. 结论 高脂饲料可诱导大鼠下丘脑PTP-1B蛋白表达和活性升高,这可能是肥胖引发下丘脑产生胰岛素抵抗和瘦素抵抗的机制之一.
关键词： 蛋白酪氨酸磷酸酶1B 下丘脑 瘦素抵抗 -
代谢综合征患者内脏脂肪组织蛋白酪氨酸磷酸酶1B表达增多
目的 研究蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)在代谢综合征(MS)发病中的作用.方法 51例患者分为对照(NC)组、2型糖尿病(T2DM)组和MS组,测定FPG、Fins,Western印迹法测定内脏脂肪组织PTP-1B表达水平.结果 与NC组相比,T2DM组和MS组FPG、Ln(HOMA-IR)和PTP-1B表达水平明显升高.与T2DM组相比,MS组腰围和PTP-1B显著升高.校正年龄后PTP-1B与FPG、Ln(HOMA-IR)、腰围(WC)和SBP均呈正相关.结论 内脏脂肪组织PTP-1B表达升高与肥胖、糖代谢紊乱等MS危险因素明显相关,可见内脏脂肪组织PTP-1B表达异常与MS发生发展关系密切.
关键词： 蛋白酪氨酸磷酸酶1B 代谢综合征 脂肪组织 -
PTP-1B基因突变的PCR-RFLP与肥胖的相关性
采用多聚酶联反应-限制性片段长度多态性方法,对110例单纯肥胖者、110例肥胖合并2型糖尿病者、120例正常对照者PTP1B基因ISV5+3666、303位编码子进行酶切研究.结果 显示PTP1B基因的P303P突变可能与肥胖发生相关,ISV5+3666delT突变与肥胖发生不相关.
关键词： 肥胖 基因 突变 蛋白酪氨酸磷酸酶1B -
胰岛素信号转导调节分子PTP1B及其抑制剂研究的进展
2型糖尿病(T2DM)的发生发展可由遗传和环境因素的相互作用等引起,其中,胰岛素信号转导障碍在发病机制中所起的重要作用.蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是胰岛素信号转导关键的负调控子.PTP1B缺乏的小鼠与其野生型对照小鼠相比对胰岛素更敏感,血糖控制更好,而且对饮食诱导的肥胖有更好的抵抗作用[1].因此,抑制PTP1B的作用已成为一种新的治疗胰岛素抵抗(IR)、T2DM和肥胖的方法.本文就PTP1B在胰岛素信号转导中的作用,减弱PTP1B作用的方法和途径以及在开发PTP1B抑制剂作为抗糖尿病药物中遇到的问题等方面作一综述.
关键词： 蛋白酪氨酸磷酸酶1B 胰岛素抵抗 2型糖尿病 信号转导 -
蛋白酪氨酸磷酸酶1B对胰岛β细胞功能影响的研究进展
酪氨酸磷酸化作为一种重要的翻译后调节机制在调控人体新陈代谢稳态中起重要作用.蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B)对胰岛素信号通路的负调节作用使其成为2型糖尿病等代谢综合征治疗的潜在靶点.本文综述了PTP1B的结构特征、对胰岛β细胞数量、分泌功能及β细胞内质网应激和炎症反应的影响,提示PTP1B抑制剂对保护β细胞及治疗2型糖尿病具有重要意义.
关键词： 蛋白酪氨酸磷酸酶1B β细胞保护 2型糖尿病 -
化合物CX09040抑制PTP1B和保护胰岛β细胞的作用
本研究旨在探讨2-(4-甲氧羰基-2-十四烷氧基苯基)氨甲酰基苯甲酸(CX09040)对胰岛β细胞的保护作用.经尾静脉注射四氧嘧啶(alloxan)破坏ICR小鼠的胰岛β细胞,建立胰岛β细胞受损小鼠模型,给予小分子化合物CX09040进行治疗.阳性对照药为利拉鲁肽(liraglutide).以病理切片中胰腺的胰岛数量和总面积评价胰岛细胞量;以葡萄糖刺激胰岛素释放(GSIS)试验评价β细胞分泌功能;采用口服葡萄糖耐量试验(OGTT)评价动物的糖代谢状态;Westem blotting法检测胰腺组织的蛋白表达.分别用体外酶活性、细胞内酶活性及动物胰腺蛋白表达等评价对分子靶点蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B)的作用.结果显示,化合物CX09040对β细胞受损小鼠具有明显胰岛β细胞保护作用,增加胰岛数量(P＜0.05)和总面积(P＜0.05)、升高葡萄糖刺激的胰岛素分泌量(P＜0.01)和早期相胰岛素分泌(AIR)指数(P＜0.01);具有明显改善葡萄糖耐量低减的作用,降低葡萄糖负荷后AUC值(P＜0.01).经CX09040治疗后,模型小鼠胰腺β细胞增殖相关的p-Akt/Akt (P＜0.01)、p-FoxO1/FoxO1 (P＜ 0.001)水平升高,PDX-1表达上调(P＜ 0.01).化合物CX09040抑制重组hPTP1B酶活性的IC50为2.78×10-7 mol·L-1;对PTP1B高表达293T细胞内PTP1B活性的抑制率为72.8％ (P＜0.001);使β细胞受损小鼠胰腺PTP1B表达降低(P＜0.001)、其靶蛋白p-IRβ/IRβ水平升高(P＜0.01).提示化合物CX09040可通过抑制分子靶点PTP1B,从而调控β细胞增殖,增加胰岛细胞量及葡萄糖刺激的胰岛素分泌,发挥保护胰岛β细胞的作用.
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化合物WS090152治疗小鼠单纯性脂肪肝的实验研究
本研究旨在探讨化合物WS090152(分子式C2sH35NO4Cl4)改善小鼠脂肪肝的作用及其作用机制.以高脂饲料诱导C57BL/6J小鼠形成单纯性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver,NAFL)模型,灌胃给予小分子化合物WS090152 (50 mg·kg-1·d-1).以肝脏甘油三酯(triglyceride,TG)含量及病理分析评价肝脏脂质堆积程度;以体重、血清总胆固醇(total cholesterol,TC)和血清TG含量评价全身脂代谢情况;以正糖钳实验葡萄糖输注速率(glucose infusion rate,GIR)评价小鼠的胰岛素敏感性;以Westem blot法分析肝组织的蛋白表达;以对基因重组人蛋白酪氨酸磷酸酶1B (human protein tyrosine phosphatase 1B,hPTP1B)活性及对动物肝脏PTP1B蛋白表达的影响评价其对分子靶点PTP1B的作用.结果显示,化合物WS090152能够降低NAFL小鼠肝TG含量(P＜0.05)、改善脂肪肝的病理变化(P＜0.001), 增加机体胰岛素敏感性(P＜0.01),降低血TC (P＜0.01)和血TG (P＜0.05)水平;显著抑制基因重组hPTP1B酶活性(IC50=0.34 μmol·L-1),下调模型小鼠肝脏PTP1B的表达(P＜0.05),上调其下游胰岛素受体(insulin receptor,IR)和AKT的磷酸化的水平;降低肝脏内脂质合成相关的因子固醇调节元件结合蛋白1c (lipogenesis-related proteins-1c,SREBP-1c)、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FAS)和乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)的表达.提示化合物WS090152可能通过抑制分子靶点PTP1B,增加胰岛素敏感性、降低肝脏脂质合成,从而发挥治疗NAFL的作用.
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显脉羊蹄甲中酚酸类成分研究
为了研究显脉羊蹄甲中抗糖尿病活性成分,采用硅胶、ODS、MCI以及Sephadex LH-20等柱色谱方法从显脉羊蹄甲95%乙醇提取物中分离得到11个酚酸类成分,其结构经多种波谱技术鉴定为6'-0-没食子酰基葡萄糖异丙苷(1)、6'-0-没食子酰基葡萄糖乙苷(2)、3,4,5-三甲氧基苯酚-1-O-β-D-(6'-0-没食子酰基)吡喃葡萄糖苷(3)、3,4,5-三甲氧基苯酚葡萄糖苷(4)、没食子酸(5)、没食子酸甲酯(6)、没食子酸乙酯(7)、原儿茶酸(8)、3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸(9)、erigeside C(10)和丁香酸葡萄糖苷(11).化合物1为新化合物,化合物2、10和11为首次从羊蹄甲属植物中分离得到,其余化合物为首次从该植物中分离得到.化合物6和8对蛋白酪氨酸磷酸酶1B(proteintyrosine phosphataselB,PTPlB)显示较好的抑制活性,其IC50值分别为72.3和54.1 μmo1·L-1.
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鼠尾草属药用植物抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B活性初探
蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B)是一个重要的胞内调节蛋白,通过催化胰岛素受体及胰岛素受体底物酪氨酸残基的去磷酸化对胰岛素信号转导起重要的负调控作用,近年的研究提示了PTP1B可能成为抗2型糖尿病药物研究的一个新靶点[1].基因敲除研究表明,PTP1B缺失小鼠具有正常表型且表现出显著增强的胰岛素敏感性,此外,PTP1B缺失小鼠对高脂饮食诱导的肥胖和甘油三酯水平升高具有明显的抗性[2].
关键词： 蛋白酪氨酸磷酸酶1B 鼠尾草属 2型糖尿病 药物筛选 -
利拉鲁肽对高脂喂养肥胖大鼠胰腺中核转录因子κB和蛋白酪氨酸磷酸酶1B的影响
目的 研究利拉鲁肽对高脂喂养肥胖大鼠胰腺中核转录因子κB(NF-κB)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)表达的影响.方法 用高脂饮食诱导建立大鼠肥胖模型,并随机分组对照组和实验组,每组7只;另取7只正常大鼠作为空白组.实验组予以皮下注射利拉鲁肽注射液0.6 mg·kg-1·d-1,对照组和空白组均予以皮下注射同体积0.9％ NaCl约2 mL.3组大鼠均干预2周.比较3组大鼠胰腺中NF-κB活性和PTP-1B蛋白表达量.结果 干预2周后,实验组、对照组和空白组的NF-κB积分灰度值分别为69.2,150.5和70.4,PTP-1B蛋白表达量分别为(1.53±0.34),(1.79±0.12)和(1.32±0.34),实验组和空白组的上述指标比较,差异均无统计学意义(均P＞0.05),对照组的上述指标与实验组、空白组比较,差异均有统计学意义(均P＜0.05).结论 利拉鲁肽注射液可阻断高脂饮食对胰腺组织NF-κB的活化作用,同时可降低PTP-1B蛋白的表达.
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蛋白酪氨酸磷酸酶1B与胰岛素的信号转导
蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)是一种胰岛素信号转导的负性调节因子,通过使胰岛素受体及其底物等信号蛋白的酪氨酸去磷酸化而阻断胰岛素的信号转导通路,其负调节作用具有组织特异性,多种因素影响其催化活性,另外PTP-1B在胰岛素信号转导通路中也与其他蛋白酪氨酸磷酸酶相互协调作用.由于PTP-1B与2型糖尿病、肥胖症等代谢性疾病的关系密切,开发小分子PTP-1B抑制剂对该类疾病的防治提供了新的思路.
关键词： 胰岛素抵抗 蛋白酪氨酸磷酸酶1B 胰岛素信号转导 -
腺病毒感染及肥胖基因突变在肥胖发病中的作用
采用流行病学研究方法,应用分子病毒学技术,研究我国南方肥胖人群腺病毒36型(AD-36)的感染情况,同时结合分子生物学技术分析并比较正常及肥胖群体代谢相关基因解偶联蛋白(UCP)、β3肾上腺素能受体(β3-AR)的基因多态性,检测人群瘦素及蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)含量、活性,辅以问卷调查生活方式等,综合遗传、内分泌、环境等因素,全面评价AD-36在致我国人群肥胖发生中的作用,为探明肥胖病因及防治方法提供依据.
关键词： 肥胖 编码瘦素 蛋白酪氨酸磷酸酶1B 36型腺病毒 -
黑果悬钩子化学成分及其PTP1B抑制活性的研究
目的 研究黑果悬钩子Rubus caesius茎叶的化学成分及其对蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B)的抑制活性.方法 利用硅胶柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱、半制备液相等色谱方法进行分离纯化,根据核磁共振波谱鉴定化合物结构,利用酶标仪测定不同萃取部位和单体化合物的PTP1B抑制活性.结果 从黑果悬钩子茎的醋酸乙酯部位分离得到5个化合物,分别鉴定为柚皮苷(1)、芹菜素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(2)、异槲皮苷(3)、金丝桃苷(4)、(-)-表儿茶素3-O-没食子酸(5);从叶的醋酸乙酯部位分离得到2个化合物,分别鉴定为类叶升麻苷(6)、鞣花酸(7).结论 所有化合物均为首次从黑果悬钩子中分离得到.不同的萃取部位均有一定的PTP1B抑制活性,化合物6表现出较好的PTP1B抑制活性,IC50为(27.41±0.61)μg/mL,推测该化合物可能是叶的醋酸乙酯部位中主要活性成分.
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3'-羟基葛根素对脂肪细胞3T3-L1胰岛素抵抗的影响及其机制研究
目的 探讨3'-羟基葛根素改善胰岛素抵抗的作用及其机制.方法 采用MTT法检测3'-羟基葛根素对3T3-L1前脂肪细胞增殖的影响;油红O染色法检测其对3T3-L1前脂肪细胞分化的影响.以地塞米松诱导分化成熟的脂肪细胞,建立胰岛素抵抗模型,分别采用葡萄糖氧化酶法和比色法检测细胞培养上清液中葡萄糖消耗量和游离脂肪酸(FFA)生成量;实时荧光定量PCR法分析脂肪细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ'(peroxysome proliferator-activated receptor gamma,PPARγ)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B (protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B)的基因表达.采用嵌合蛋白基因试验检测3'-羟基葛根素的PPARγ配体结合活性和比色法检测其对PTP1B酶活性的影响.结果 与溶媒对照组相比,1～10 μmol/L 3'-羟基葛根素显著促进3T3-L1前脂肪细胞增殖及细胞分化(P＜0.05、0.01).与模型组相比,无论在基础状态还是胰岛素刺激状态,3'-羟基葛根素均能显著增加胰岛素抵抗脂肪细胞葡萄糖利用率、减少FFA的产生(P＜0.05、0.01);同时显著上调胰岛素抵抗脂肪细胞PPARγ基因的表达,但对PTP1B基因表达无明显影响(P＞0.05).与溶媒对照组相比,3'-羟基葛根素在0.1、10.0 μmol/L时能对PPARγ产生激活作用(P＜0.05、0.01),但对PTP1B酶活性没有明显抑制作用(P＞0.05).结论 3'-羟基葛根素能促进胰岛素抵抗脂肪细胞葡萄糖利用、抑制FFA产生,从而改善胰岛素抵抗,其机制可能与上调PPARγ基因表达有关.
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蛋白酪氨酸磷酸酶1B与Ⅱ型糖尿病的中药治疗
蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是Ⅱ型糖尿病相关蛋白,是治疗Ⅱ型糖尿病一个重要的潜在靶点.Ⅱ型糖尿病的治疗关键是要寻到对PTP1B具有高度选择性的有效抑制剂.目前,有一些关于PTP1B抑制剂的文献报道,但这些抑制剂对PTP1B的选择力不够强.中药中有很多单味中药和复方制剂有降血糖作用,但其治疗糖尿病的作用机制还不很清楚,可能是中药制剂中的某个或某些成分与机体中PTP1B或其他糖尿病相关蛋白发生了作用等.开展药效学和基因芯片研究有利于深入探讨中药治疗Ⅱ型糖尿病的作用机制.
关键词： 蛋白酪氨酸磷酸酶1B Ⅱ型糖尿病 抑制剂 中医药 -
蛋白酪氨酸磷酸酶1B与细胞信号转导
蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)通过对细胞内不同蛋白底物脱磷酸化参与不同的生理反应,在胰岛素、瘦素等多条细胞信号通路中发挥作用.因其参与多种生理、病理过程,近年来PTP-1B抑制剂的提取和研制成为相关疾病防治的新方向.
