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国产新型人用狂犬病疫苗临床观察及免疫学效果评价
1994年后，我国部分狂犬病疫苗的生产厂家在中国药品生物制品检定所的倡议下，开始研究 纯化狂犬病疫苗，现完成新药临床观察的有十余家企业。笔者就 这些疫苗的临床效果进行综合评价。 1.纯化原代地鼠肾细胞狂犬病疫苗：近几年来我们对已完成的9家企业的9批纯化地鼠肾细胞 狂犬病疫苗的临床观察进行综合分析。这些临床研究由中国药品生物制品检定所主持，邀请 地方防疫站参加现场工作，人体血清抗体水平测定和总结由中国药品生物制品检定所完成。 这9批疫苗除第9号为未加佐剂疫苗，其余均为加入氢氧化铝佐剂的疫苗。临床研究受试人群 基本上随机选择，不分性别年龄。有的临床研究依新药临床批件要求设立对照组(多为法国 产Vero细胞狂犬病疫苗，商品名维尔博)。研究一般分两阶段，第一阶段注射少量受试者， 观察无严重的副反应，再进行第二阶段的扩大观察。第二阶段通常分3组即全量组、减半剂 量组和大人群观察组，前两组采血测定免前和免疫后一针2周后的人血清抗狂犬病抗体水 平(每组约30人)。大人群观察组不采血，只观察副反应。人血清抗体阳转标准为WHO规定 的≥0.5 IU/ml，低于此值则为阴性。
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如意金黄散在白百破疫苗注射局部形成肿块后的应用
白百破疫苗由于在制作过程中加入了氢氧化铝佐剂而使机体难于吸收,再加上注射和疫苗毒性的刺激,使注射部位发生急性炎症,急性炎症过后渗出物中纤维蛋白成分逐渐增加,局部形成硬结.我们用如意金黄散局部热敷促进硬结消散,效果明显,介绍如下.
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Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗免疫原性研究
目的:评价Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗(Sabin strain inactivated poliomyelitis vaccine,sIPV)的免疫原性.方法:将130只大鼠随机分成13组,分别为无佐剂sIPV原倍(Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ型抗原含量为:10 DU/50 DU/30 DU)、3倍、9倍、27倍稀释抗原剂量组、含佐剂sIPV原倍(Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ型抗原含量为:10 DU/50 DU/30 DU)、3倍、9倍、27倍稀释抗原剂量组、野毒株脊髓灰质炎灭活疫苗(Conventional inactivated poliomyelitis vaccine,cIPV)原倍(Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ型抗原含量为:40 DU/8 DU/32 DU)、3倍、9倍、27倍稀释抗原剂量组和阴性对照组.每组10只,腿部肌内注射,0.5 mL·只-1,免疫两剂,免疫间隔时间为21 d.免疫前、第1剂免疫后21d眼眶采血、第2剂免疫后21 d心脏穿刺采血,分离血清,采用微量细胞病变抑制法测定血清中抗脊髓灰质炎病毒Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ型中和抗体效价,计算无佐剂sIPV和含佐剂sIPV ED50值、并与cIPV进行比较.结果:免疫1剂后,无佐剂sIPV、含佐剂sIPV和cIPV组Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ型在不同稀释度时,除含佐剂sIPV Ⅰ型均为100％阳转率,其他几组均随着抗原稀释度的增加中和抗体的阳转率梯度下降.Ⅰ型无佐剂、含佐剂sIPV ED50分别是cIPV的0.02,0.004倍;Ⅱ型无佐剂、含佐剂sIPV ED50分别是cIPV的26.83,5.55倍;Ⅲ型无佐剂、含佐剂sIPV分别是cIPV的0.24,0.13倍.Ⅰ型含佐剂sIPV组1剂免疫后各剂量组大鼠血清中和抗体显著高于无佐剂sIPV相应剂量组(P＜0.05),免疫两剂后,略高于无佐剂组,但没有统计学差异.Ⅱ型含佐剂sIPV各剂量组1剂免疫后大鼠血清中和抗体略高于无佐剂相应剂量组,但仅16.7 DU组存在统计学差异(P＜0.05),免疫两剂后,仅50 DU组明显高于无佐剂组(P＜0.05).Ⅲ型含佐剂sIPV各剂量组1剂免疫后大鼠血清中和抗体略高于无佐剂相应剂量组,但均无统计学差异;免疫两剂后,30 DU组和1.1DU组明显高于相应剂量组(P＜0.05).结论:sIPV免疫原性较好,其中Ⅰ型免疫原性明显优于cIPV、Ⅱ型低于cIPV、Ⅲ型略优于cIPV;Sabin株抗原含量和中和效价存在明显的量效关系;A1(OH)3佐剂可以减少抗原的使用量,提高sIPV疫苗的免疫原性.
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接种吸附无细胞百白破疫苗的体会
吸附无细胞百白破三联制剂是由无细胞百日咳疫苗原液、白喉类毒素原液及破伤风类毒素原液加氢氧化铝佐剂制成,用于预防百日咳、白喉、破伤风三种疾病.每0.5ml的制剂含无细胞百日咳疫苗效价不低于4.0IU,白喉疫苗效价不低于30IU,破伤风疫苗效价不低于40IU.
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氢氧化铝佐剂对Nogo-66免疫原性的影响
目的 通过不同浓度氢氧化铝吸附Nogo-66后对SD大鼠免疫特征的影响,探索氢氧化铝佐剂对Nogo-66免疫原性的影响. 方法 氢氧化铝混悬液1 ml与4%Nogo-66蛋白溶液以体积比例1:1,1:2,1:3配制,充分微量震荡混匀30 min.微板考马斯亮蓝蛋白定量法计算Nogo-66蛋白质的氢氧化铝吸附率.吸附氢氧化铝佐剂的Nogo-66蛋白免疫接种sD大鼠,免疫频次为1次/7 d,共免疫4次.流式细胞术检测处于活跃分裂期细胞数目. 结果 单纯蛋白质组在所有实验组中,免疫原性高,与其余实验组对比均具有统计学差异(P<0.05),中剂量佐剂组与小剂量佐剂组无统计学差异,二者与高剂量佐剂组对比均有显著性差异(P<0.05). 结论氢氧化铝佐剂对Nogo-66的影响表现为对免疫原性的抑制作用,其原因可能由于其刺激吞噬细胞活性,抑制抗原表位释放.
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接种不同种类百白破疫苗后出现硬结反应的预防措施
百日咳、白喉、破伤风混合疫苗简称百白破疫苗.该疫苗是世界卫生组织免疫规划中规定使用的疫苗之一,也是我国扩大国家免疫规划11种儿童常规疫苗之一.接种后使机体产生体液免疫应答,用于预防百日咳、白喉、破伤风三种疾病.我国儿童免疫程序要求:基础免疫自3月龄开始,接种3剂次,每剂次间隔≥28天,加强免疫在18 ～24月龄内完成.无细胞百白破疫苗系由无细胞百日咳疫苗原液、白喉类毒素原液及破伤风类毒素原液加氢氧化铝佐剂制成,为乳白色悬液,放置后佐剂下沉,摇动后即成均匀悬液,含防腐剂.部分受种者会出现注射局部不易吸收,刺激结缔组织增生,形成硬结,局部肿胀,疼痛,重者可形成溃疡,给小儿造成很大痛苦,给家长带来很多困扰.为避免这些不良反应的发生,对我接种门诊2005-2010年的6年中接种吸附百白破和吸附无细胞百白破疫苗的儿童出现硬结反应进行分析,现报告如下.
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CFDA批准人乳头瘤病毒吸附疫苗上市
2016年07月12日，国家食品药品监督管理总局批准葛兰素史克（GSK）公司的预防用生物制品人乳头瘤病毒吸附疫苗的进口注册申请。该产品系采用杆状病毒表达系统分别表达重组HPV16和18型的L1病毒样颗粒，经纯化，添加MPL和氢氧化铝佐剂等制备的双价疫苗。该疫苗是首次申请在我国上市的新疫苗，研究数据表明在国内目标人群中应用的安全性和有效性与国外具有一致性。该疫苗的批准，为我国宫颈癌的预防提供了新的有效手段。
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大鼠被动皮肤过敏试验两种佐剂选择的探讨
目的 比较氢氧化铝佐剂、弗氏完全佐剂对大鼠被动皮肤过敏试验结果的影响.方法 以卵白蛋白为致敏原,分别加入2种佐剂,研究不同佐剂、不同致敏剂量(10,20 mg/只)、不同致敏途径(腹腔注射,皮下注射)条件下,大鼠被动皮肤过敏试验的敏感性.结果 大鼠给予卵白蛋白剂量分别为10,20 mg/只时,加入氢氧化铝佐剂、弗氏完全佐剂诱导的大鼠被动皮肤过敏试验阳性反应发生率均为100％,且各注射点蓝斑直径均大于5 mm.同等条件下,氢氧化铝佐剂组大鼠过敏反应蓝斑直径大于弗氏完全佐剂组.结论 大鼠被动皮肤过敏试验,卵白蛋白剂量为10 mg/只时,选用氢氧化铝佐剂或弗氏完全佐剂,均能得到较好的阳性结果.
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氢氧化铝佐剂对变应性鼻炎小鼠模型的影响
目的:研究氢氧化铝佐剂对变应性鼻炎(AR)小鼠模型的影响,探讨AR小鼠建模的恰当方法.方法:采用卵清蛋白(OVA)鼻内致敏、鼻内激惹(局部干预组)和腹腔内OVA加用氢氧化铝Al(OH)3佐剂注射致敏、OVA鼻内激惹(系统干预组)2种方法建立BALB/c小鼠AR模型,动态观察2种模型小鼠打喷嚏数和挠鼻次数;应用苏木精-伊红染色形态学观察小鼠鼻黏膜上皮内杯状细胞和黏膜下腺体增生情况;Luna染色形态学观察2种模型小鼠鼻黏膜内嗜酸粒细胞的浸润并对其计数.以酶联免疫吸附试验(ELISA)检测2种模型小鼠鼻腔冲洗液和血清中IL-4、IL-5、OVA特异性IgE(sIgE)和IFN-γ的浓度.结果:局部干预组小鼠打喷嚏数和挠鼻次数显著高于系统干预组.苏木精-伊红染色观察前者小鼠鼻黏膜上皮内杯状细胞和黏膜下腺体增生较后者显著;Luna染色前者鼻黏膜内嗜酸粒细胞计数也显著高于后者.局部干预组鼻腔冲洗液和血清中IL-4、IL-5和sIgE的浓度明显高于系统干预组,而其IFN-γ的浓度明显低于系统干预组.结论:OVA和Al(OH)3佐剂联合经腹腔注射致敏可以同时促进Th1和Th2型细胞免疫反应,OVA局部鼻内致敏、鼻内激惹是建立AR小鼠模型的恰当方法.
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重组戊型肝炎氢氧化铝佐剂疫苗的磷含量与免疫效力关系研究
目的 探索氢氧化铝佐剂戊肝疫苗的免疫原性与疫苗中PO_4~(3-)浓度的关系,并分析抗体滴度与抗原在羊淋巴液中吸附率有无相关性.方法 用不同浓度PO_4~(3-)处理氧氧化铝佐剂制备试验疫苗,腹腔免疫Balh/c小鼠,ELISA法定量检测免疫后不同时间血清抗体滴度,同时采用铜酸铵还原法检测试验疫苗离心沉淀中的磷含量,根据兰格缪尔方程计算抗原在含不同浓度PO_4~(3-)的佐剂表面的大吸附量(Гm).试验疫苗在羊淋巴液中的抗原吸附率采用ELISA法检测.结果 随疫苗中PO_4~(3-)浓度增加,抗原大吸附量(Гm)减小,抗原在羊淋巴液中的吸附率下降,免疫血清抗体滴度渐次增加,直至达到平稳状态.结论 在一定范围内增加疫苗磷酸根含量可减小抗原在羊淋巴液中吸附率,降低佐剂对抗原的吸附程度,提高疫苗免疫抗体滴度.
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氢氧化铝佐剂对重组大肠杆菌表达的戊型肝炎239抗原的吸附研究
目的 探索氢氧化铝佐剂对重组大肠杆菌表达的戊型肝炎239抗原(HEV239)的吸附力种类以及在戊肝疫苗制备研究中的应用.方法 用兰格缪尔吸附方程计算在不同浓度氯化钠(NaCl)或乙二烯乙二醇(EG)条件下,HEV239在氢氧化铝佐剂表面的大吸附量(Γm),根据Γm随NaCl或EG浓度变化趋势判断吸附作用力的种类.配制添加多羟基化合物且含不同浓度磷酸盐的试验疫苗,计算Γm并绘制其随磷浓度变化的曲线.ELISA法定昔检测并计算含不同浓度磷的试验疫苗与羊淋巴液作用12 h后抗原的吸附率.结果 HEV239的Γm随离子强度(NaCl浓度)或疏水物质浓度(EG体积)增加而降低,也随磷酸盐浓度增加而降低.疫苗在羊淋巴液中的抗原吸附率随磷酸盐浓度增加而降低,终达到稳定水平.结论 HEV239在氢氧化铝佐剂表面的吸附受到静电引力和疏水作用力的双重影响.利用此机理向疫苗中添加磷酸盐和多羟基化合物可降低疫苗抗原在制剂中的吸附量和在羊淋巴液中的吸附率.
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肺炎链球菌溶血素衍生物PlyD1的安全性和免疫原性
背景：基于保守蛋白抗原的肺炎球菌疫苗具有提供扩大的抵抗肺炎链球菌的保护作用的潜力。
目标：本研究探讨了三种剂量的成人用肺炎球菌单一抗原蛋白疫苗的安全性和免疫原性。该疫苗由氢氧化铝佐剂和重组衍生的、高解毒的、基因突变的肺炎链球菌溶血素蛋白PlyD1配制而成。 -
柯萨奇病毒A16型灭活疫苗保护效果研究
目的:研究柯萨奇病毒A 16型候选疫苗株(CA 16-KM)经灭活后免疫小鼠,对病毒攻击的保护效果.方法:用Vero细胞进行CA 16-KM株培养,病毒收获后经浓缩、蔗糖密度梯度离心进行纯化及β-丙内酯灭活,用酶联免疫吸附法(ELISA法)对灭活后的CA 16-KM病毒液进行抗原含量的测定并在Vero细胞上盲传3代对灭活后CA 16-KM毒株的残余毒力进行检测.灭活后的病毒加入氢氧化铝佐剂(质量浓度为1 mg· mL-1),经离心及PBS重悬,制成实验性灭活疫苗.分别于第0天和第14天经肌肉注射免疫8周龄ICR母鼠,对照组用等体积PBS代替.分娩后24h内的新生乳鼠用100 LD50的CA 16强毒株(CA16-CC)经颅内注射进行攻毒,攻毒后连续21 d观察其临床症状,研究该灭活疫苗对新生乳鼠的保护效果.结果:经β-丙内酯灭活后的CA 16-KM在Vero细胞上盲传3代均无细胞病变效应(CPE)出现,灭活后的CA 16-KM抗原含量为320 EU·mL-1.经注射实验性疫苗的乳鼠攻毒后全部存活,表明CA 16-KM株制备的灭活疫苗诱导的免疫反应可对新生乳鼠产生100％的保护作用.结论:β-丙内酯对CA 16-KM毒株的灭活效果较好;CA 16-KM疫苗候选株灭活后具有良好的免疫原性,可以保护新生乳鼠抵抗CA 16病毒的攻击,也许是研制CA 16灭活疫苗的理想毒株.
