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人类白细胞抗原与乙型肝炎病毒感染相关性研究进展
乙型肝炎病毒(HBV)感染与机体的免疫功能状态密切相关,而人体免疫状态主要取决于人类白细胞抗原(HLA)基因复合体.HLA分子在抗原识别、免疫应答和免疫调控,破坏外来抗原靶细胞方面与抗HBV免疫反应有着密切的关系.HLA基因的多态性可能导致机体免疫功能状态的差异,因而决定HBV感染的易感性和发生、发展与转归.现就HLA基因的多态性与乙型肝炎病毒感染的相关性进行综述.
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白塞病病因分析及治疗进展
白塞病是一种多系统血管炎,可累及所有形态及管径的血管,被认为是一种抗原-抗体反应性疾病.很多系统和器官均可受累,包括关节炎、血栓性静脉炎、皮肤、肌肉、胃肠道、肾脏、心脏和肺.治疗包括激素及免疫抑制剂.其他的免疫抑制剂和生物制剂还包括抗肿瘤坏死因子α、干扰素等.
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原发性胆汁性肝硬化与HLA研究进展
原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种慢性进行性胆汁淤滞性肝疾病,病因未明,以30～60岁女性多见.其肝组织病变特征为以淋巴细胞为主的大量炎性细胞浸润,肝内小叶间胆管的慢性非化脓性破坏性胆管炎,终发展为肝硬化甚至肝功能不全.
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干扰素-α治疗慢性乙型肝炎疗效与HLA-DRB1等位基因相关性研究
目的 探讨人白细胞抗原-DRB1等位基因与干扰素-α治疗慢性乙型肝炎疗效的关系.方法 以45例接受干扰素治疗24个月的慢性乙型肝炎患者做为研究对象,应用聚合酶联-序列特异性引物(PCR-SSP)技术对患者的HLA-Ⅱ类抗原的DRB1*07进行等位基因检测,SPSS 10.0统计软件进行结果分析.结果 45例慢性乙型肝炎中有应答的32 例,占71.1%,无应答的13 例,占28.9%.无应答组中HLA-RB1*07出现频率较应答高.结论 干扰素-α治疗无应答与HLA-DRB1*07相关.检测HLA-DRB1等位基因有助于临床医师预测患者对干扰素的疗效.
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人类白细胞抗原G在肾移植受者外周血的表达探讨
目的 探讨人类白细胞抗原(HLA)G的膜型HLA-G(mHLA-G)、胞内HLA-G(iHLA-G)和可溶型HLA-G(sHLA-G)在肾移植受者外周血的表达及其与术后临床相关性.方法 研究对象为2000年2月至2006年6月解放军第三零九医院全军器官移植中心行肾移植的175例受者,根据4周内是否发生排斥反应分为急性排斥反应组(36例)、功能稳定组(139例),30例健康供者作为对照组.应用流式细胞术检测外周血mHLA-GI、iHLA-G1的表达,酶联免疫吸附法检测血浆sHLA-G5的含量.结果 T淋巴细胞CD~+ mHLA-G1~+、CD8~+ mHLA-G1~+、CD4~+ iHLA-G1~+、CD8~+ iHLA-G1~+平均表达率在对照组分别为0.43%±0.19%、1.23%±0.41%、27%±13%、36%±14%,急性排斥反应组分别为:0.57%±0.34%、1.31%±0.56%、26%±8%、37%±17%,功能稳定组分别为0.61%±0.43%、1.39%±0.47%、26%±9%、37%±17%,3组间比较差异均无统计学意义(均P>0.05).外周血浆sHLA-G5表达在对照组为(25±14)ng/ml;急性排斥组术前为(24±15)ng/ml,术后为(34±21)ng/ml;功能稳定组术前为(25±11)ng/ml,术后为(56±32)ng/ml;急性排斥组和功能稳定组术前与健康组比较,差异无统计学意义(P>0.05),术后功能稳定组明显高于急性排斥组(P<0.05).结论 肾移植受者外周血存在一群比率较低的HLA-G~+ T淋巴细胞,mHLA-G1和iHLA-G1的表达与肾移植术后的排斥反应发生无关,sHLA-G5的高表达与排斥反应发生的减少有关.
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类风湿关节炎患者滑膜CCP表位表达与HLA-DRB1等位基因、PADI4单核苷酸多态性的相关性分析
目的 分析类风湿关节炎(RA)患者滑膜环瓜氨酸肽(CCP)表位表达情况与HLA-DRB1共同表位(SE)等位基因、肽酰基精氨酸脱亚氨酶4(PADI4)基因单核苷酸多态性(SNPs)的相关性.方法 对象为2008年10月至2011年12月对内蒙古医学院附属医院风湿免疫科和骨科的53例RA患者和42例对照组患者(外伤者26例,骨关节炎16例).抗CCP单链抗体(ScFv)通过噬菌体蛋白展示技术构建.以6×His- Tag免疫组化法检测RA关节滑膜的CCP表达情况.PADI4基因SNP通过逆转录合成cDNA测序,杂合子TA载体克隆测序.序列特异性引物PCR( SSP-PCR)法检测HLA-DRB1等位基因型.结果 CCP表位在RA组与对照组表达率分别为77.4％和9.5％,差异有统计学意义(P＜0.01).RA组2个PADI4 SNP基因型(PADI4_89 G+和PADM_104T+)的频率与对照组相比差异有统计学意义(P＜0.05).携带这2个少见基因型者较常见基因型发生RA的危险性为3.67和2.53倍.携带SE+等位基因型者较SE-者发生RA的危险性为5.57倍.RA滑膜CCP表位表达仅与SE+等位基因型和PADI4_89 G+、PADI4_104T+以及两者同时阳性相关.血清CCP滴度与SE+、PADI4_104T+ G+,SE +/PADB_89 G+和SE+/PADM 104T+等基因型相关.结论 RA患者滑膜CCP表位表达和抗CCP抗体的产生与特定的SE等位基因型和PADI4基因SNP密切相关.
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HIV感染病程进展与HLA基因多态性关联性分析
目的 分析河南部分地区HIV感染不同疾病进展人群的人类白细胞分化抗原I、Ⅱ型分子(HLA-A、B、DRB1)等位基因多态性,探讨HIV感染与HLA位点的关联性,发现HIV感染不同疾病进展人群的HLA位点分布特征.方法 本研究收集2016年6月至2017年6月河南尉氏县、上蔡县、西华县、许昌市四地区的48例HIV感染缓慢进展者和80例典型进展者为研究对象,同时以380名健康献血者为对照,采用PCR-SSO流式荧光微珠法对HLA-I类(A和B)和Ⅱ类(DRB1)基因进行高分辨率分型检测.比较分析研究对象间HLA等位基因频率分布差异.结果 HLA等位基因分布与HIV感染的关联分析显示,HLA-B*40:02,HLA-DRB1* 04:05显著多见于健康人群,而HLA-B* 15:18、B*44:02、B*67:01和HLA-DRB1* 14:01均出现HIV/AIDS中.HIV感染不同疾病进展人群比较发现,HLA-A* 02:06、HLA-B* 13:02、B*40:06在感染缓慢进展组分布高于典型进展组,HLA-B* 46:01仅出现在典型进展组.结论HLA-B* 15:18、B*44:02、B*67:01和HLA-DRB1* 14:01位点可能与HIV感染易感性有关.HLA-A* 02:06、HLA-B* 13:02、B*40:06等位基因可能与延缓本地区HIV感染人群病程有关,而HLA-B* 46:01可能与加速病程相关.
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中国北方汉族人群人类白细胞抗原-DQA1, -DQB1基因多态性与支气管哮喘遗传易感性的关系
目的探讨人类白细胞抗原(HLA)-DQA1,-DQB1基因多态性与我国北方汉族支气管哮喘患者的相关及连锁关系.方法采用引物序列特异性聚合酶链反应的方法检测了125例无血缘关系的长期居住在北京及其附近地区的汉族哮喘患者和12个哮喘家系成员183例及96名健康个体HLA-DQA1,-DQB1基因型;用放射变应原吸附法测定哮喘患者血清总IgE(TigE)、常见过敏原特异性IgE (户尘螨d1,粉尘螨d2),并进行了哮喘患者支气管舒张试验、乙酰甲胆碱(Mch)气道激发试验.结果 HLA-DQA1·0104基因和HLA-DQB1·0201基因频率在哮喘组(分别为0.204,0.284)明显高于健康对照组(分别为0.089,0.096;P<0.01),优势比(OR)分别为3.203 (95%CI 1.699～6.037)和5.328 (95%CI 2.883-9.849).相反,HLA-DQA1·0301基因和HLA-DQB1·0301基因频率在哮喘组(0.148,0.20)明显低于健康对照组(0.25,0.282;P<0.01,P<0.05).HLA-DQA1·0104基因与哮喘发病的独立危险因素分析显示P<0.05,OR为5.094 2 (95%CI 1.225 2～21.181 3).HLA-DQA1·0104基因和HLA-DQB1·0201基因与特应质的相关系数分别为0.183,0.289,P<0.01;而HLA1-DQA·0301等位基因与特应质的相关系数为-0.168,P<0.05.HLA-DQA1,HLA-DQB1基因与哮喘家系连锁分析LOD值<1.结论 HLA-DQA1·0104基因和HLA-DQB1·0201基因与我国北方汉族哮喘患者易感性相关,并且HLA-DQA1·0104基因为哮喘发病的独立危险因素;而HLA-DQA1·0301基因和HLA-DQB1·0301基因则与哮喘的抗性相关.HLA-DQ基因对机体的特异性免疫应答有调节作用.
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可溶性组织相容白细胞抗原诱导自然杀伤细胞和T细胞耐受作用的研究
目的探讨可溶性组织相容性白细胞抗原(HLA-G1)对自然杀伤细胞(NK)、T细胞的致耐作用.方法借助基因工程技术构建表达可溶性HLA-G1的真核表达质粒;把重组质粒转染入宿主细胞LCL721.221,表达可溶性HLA-G1并借助免疫亲和层析技术纯化可溶性HLA-G1蛋白;探讨可溶性HLA-G1分子对NK细胞杀伤活性的影响,对混合淋巴细胞培养中T细胞增殖的影响,对活化T细胞凋亡的影响.结果可溶性HLA-G1能够有效抑制NK细胞的杀伤活性;能够抑制混合淋巴细胞培养中T细胞的增殖;能够促进活化T细胞发生凋亡.可溶性HLA-G1对NK、T细胞的上述作用无HLA限制性.结论可溶性HLA-G1为一种免疫致耐分子.
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乙型肝炎患者HBcAg特异性细胞毒性T细胞的检测及其与临床疾病状态的关系
目的通过定量分析HLA-A*2402限制性的乙型肝炎病毒(HBV)特异性的细胞毒性T细胞(CTL)来研究急性自限性和慢性持续性乙型肝炎患者体内免疫反应的差异.方法从急性和慢性乙型肝炎感染患者外周血中提取外周血单个核淋巴细胞(PBMC),用HLA-A*2402-HBV肽链四聚体复合体染色后,用流式细胞仪检测HBV特异性CTL细胞.同时使用酶联免疫斑点法来检测部分患者的CTL细胞分泌干扰素(IFN)-γ的水平.结果在7例急性乙型肝炎的急性期,可以检测到高水平的HBV特异性的CTL细胞,而在急性乙型肝炎的恢复期,HBcAg特异性CTL细胞的水平可以明显下降.在13例慢性乙型肝炎患者中,除了1例慢性肝炎急性暴发患者之外,均不能检测到HBcAg特异性CTL细胞.IFN-γ的分泌与这些结果相一致.结论 HBcAg特异性CTL细胞在急性肝炎患者清除乙型肝炎病毒的过程中可能起到至关重要的作用.
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膜型 HLA-G 及其受体的表达与肾移植术后排斥反应以及 CMV 活动性感染的相关性
目的：研究膜型人类白细胞抗原G（mHLA-G）及其受体免疫球蛋白样转录物2（ILT2）在淋巴细胞上的表达率与肾移植术后发生排斥反应和巨细胞病毒（ CMV）感染的相关性。方法选取2014年2月至2016年2月解放军第三〇九医院全军器官移植中心施行初次肾移植受者88例，按照术后是否单纯发生排斥反应，将受者分为排斥反应组（12例）和肾功能稳定组（41例）；肾移植术后未发生排斥反应，仅单纯发生CMV活动性感染为CMV阳性组（24例）；肾移植术后未发生排斥反应，曾经发生CMV活动性感染，后又转阴的受者为CMV阴性组（11例）。通过流式细胞术检测mHLA-G、ILT2在T、B淋巴细胞的表达，分析不同组间差异。结果肾移植术后发生排斥反应时T、B淋巴细胞mHLA-G的表达率低（0.42％±0.35％、0.88％±0.47％），与肾功能稳定组、CMV阳性组差异均有统计学意义（均P＜0.01）；而在CMV阳性组（CMV活动性感染时），T、B淋巴细胞mHLA-G的表达率高（1.31％±0.69％、2.01％±0.91％），与排斥反应组差异有统计学意义（均P＜0.001）；B淋巴细胞mHLA-G的表达率在CMV阳性组与CMV阴性组差异有统计学意义（P＜0.05）。 B淋巴细胞ILT2表达率在4组间差异无统计学意义（P＞0.05），T细胞ILT2的表达率在CMV阳性组较高（36.91％±14.91％），与其余3组间差异有统计学意义（均P＜0.01）。结论肾移植受者术后mHLA-G在T、B淋巴细胞的表达过低容易发生排斥反应。 mHLA-G和ILT2在淋巴细胞表达过高容易发生CMV活动性感染。
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B′亚型HIV-1Gag蛋白氨基酸突变与汉族人HLA-Ⅰ类等位基因相关性分析
目的 探索我国B′亚型HIV感染者Gag蛋白突变与HLA-Ⅰ类等位基因型的关系及其对疾病进展的影响.方法 收集B′亚型HIV-1慢性感染者95例,测序获得病毒gag基因,PCR-SSP法测定HLA-Ⅰ等位基因型,分析氨基酸突变与HLA相关性及对CD4+T细胞、病毒载量的影响.结果 Gag蛋白的28个位点与HLA-Ⅰ类等位基因存在47种相关性(P＜0.05),其中9个位点(26、30、81、84、125、146、147、357、437)位于13个已知HLA限制性表位内或侧区；HLA相关氨基酸突变位点数与CD4+T细胞及病毒载量显著相关(r=-0.318,P =0.002；r =0.360,P=0.003).结论 我国B′亚型HIV-1感染者HLA相关Gag蛋白氨基酸突变可能与HIV感染疾病进展有关.
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陕西地区造血干细胞捐献者人类白细胞抗原-A、B、DRB1基因多态性分析
目的 分析陕西地区造血干细胞捐献者人类白细胞抗原(HLA)系统基因多态性,并鉴定新的HLA等位基因.方法 采用序列特异性引物聚合酶链反应(PCR-SSP)、PCR-序列特异性寡核苷酸探针(SSO)流式微珠检测以及DNA测序(SBT)等HLA基因分型技术检测14 006名陕西地区造血干细胞捐献者HLA系统基因多态性.结果 14 006名无关供者中共检出HLA-A、B、DRB1等位基因(含血清学特异性)分别为18、40、15种,包括很少在汉族人群中检测到的HLA-A25、B42、B53、B73和DR3.HLA-A·02、A·11、A·24、A·33、B·13、B·46、B·4001组(B60)、B·1501组(B62)、DRB1·15、DRB1·09、DRB1·04、DRB1·12在陕西人群中有较高的频率分布.并发现了2个新等位基因,已被世界卫生组织命名为HLA-A*0290和HLA-B·4814.结论 为研究本地区群体遗传学以及HLA与疾病相关性等方面提供了数据资料.
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iKIR及其配体HLA-Cw表达与炎症性肠病遗传易感性的关系
目的 分析抑制性杀伤细胞免疫球蛋白样受体(iKIR)及其配体人类白细胞抗原(HLA)-Cw在炎症性肠病(IBD)患者中的表型分布,探讨其与IBD遗传易感性的关系.方法 采用序列特异性引物聚合酶链反应(PCR-SSP)方法 ,分析100例溃疡性结肠炎(UC)、73例克罗恩病(CD)和106名种族匹配的健康对照(对照组)的iKIR基因表型和HLA-Cw分型、研究HLA-Cw与相应iKIR的识别情况.结果 UC组中KIR2DL1和KIR2DL3表现型频率均明显低于对照组(0.710 vs 0.896、χ2=11.405、P=0.001,0.620 vs 0.821、χ2=10.362、P=0.001);CD组中KIR2DL1表现型频率(0.740)也明显低于对照组(χ2=7.589、P=0.006);UC患者和CD患者的KIR2DL1-HLA-C2配对频率(2DL1+-HLA-C2+分别为0.380和0.411)均低于对照组(0.575,χ2=7.876、P=0.005,χ2=4.681、P=0.030).结论 KIR2DL1-HLA-C2配对减少与IBD的易感性相关.
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脂肪干细胞HLA分子表达与体外抑制淋巴细胞增殖的实验研究
目的研究脂肪干细胞(adipose derived stem cells, ADSCs) 表面免疫分子的表达以及体外调节淋巴细胞反应的功能,以期为组织工程提供同种异体种子细胞来源.方法从临床脂肪抽吸术丢弃脂肪组织中分离获取脂肪干细胞(共3例),体外培养至第2代,流式细胞仪检测免疫分子HLAI、HLAII的表达.1×105个/孔ADSC 细胞刺激异体淋巴细胞,观察细胞增殖情况.以植物血凝素(PHA,2 μg/ml)刺激淋巴细胞后,分别以(1×102、1×103、1×104、1×105)细胞/孔数量的异体脂肪干细胞加入反应体系中,观察淋巴细胞增殖情况;另一组在刺激同时加入白介素-2(IL-2,0.5 ng/ml),检测脂肪干细胞抑制作用的逆转.分别以1×102～5细胞/孔数量的"第三者"脂肪干细胞或经IFN-γ作用后脂肪干细胞加入混合双向淋巴细胞反应体系中,观察淋巴细胞增殖抑制情况.结果脂肪干细胞表达HLA I类分子,但未检测到HLAII类分子阳性表达.人IFN-γ刺激48 h后,HLA I表达未见明显增高,HLAII类分子表达明显增高.异体或经IFN-γ作用的脂肪干细胞均未能刺激淋巴细胞体外增殖.脂肪干细胞可明显抑制PHA刺激的淋巴细胞增殖,IL-2可逆转脂肪干细胞的抑制作用.脂肪干细胞可明显抑制双相混合淋巴细胞反应,抑制作用呈脂肪干细胞细胞数量依赖性;经IFN-γ作用后抑制作用未见明显减弱.结论 ADSC可在体外抑制淋巴细胞增殖反应,具有一定的调节淋巴细胞反应的能力,有可能成为组织工程或细胞治疗中同种异体细胞来源.
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机采血小板献血者采集后血小板情况分析
机采血小板由于血小板纯度高,红细胞和白细胞混入量少,输注时可以降低HLA抗原性,减少血小板输注的无效性和非溶血性发热反应的发生,增加血小板输入的效果,在临床上使用越来越多[1].
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影响体外受精胚胎种植环境的研究进展
体外受精—胚胎移植(IVF-ET)的临床妊娠率受多方面因素的影响,其中,胚胎种植环境是VF治疗结局的重要因素.随母亲年龄增长、体质量指数(BMI)的增加子宫内膜容受性降低,影响胚胎种植环境,使临床妊娠率和胎儿成活率降低,自然流产率增加.从年龄、BMI、子宫内膜容受性和细胞因子方面就IVF-ET胚胎种植环境的影响因素等相关研究进行综述.
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成人迟发自身免疫性糖尿病的基因背景
成人迟发自身免疫性糖尿病(LADA)是一多基因遗传疾病.人类白细胞抗原(HLA)基因与LADA的发病、发病年龄、自身抗体有关.与主要组织相容性复合物Ⅰ类链相关的A基因(MICA基因)多态性和一些非HLA基因如神经分化因子/β细胞E盒转录激活因子2(NeuroD/BETA2)基因、肿瘤坏死因子-α启动子多态、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4、CD38及其自身抗体也与LADA的发病有一定关系.
关键词： 成人迟发自身免疫性糖尿病 HLA抗原 CD38 基因 -
同胞HLA全相合骨髓和外周血造血干细胞混合移植后血液病患者CMV特异性T细胞免疫重建规律
目的 探讨同胞人类白细胞抗原(HLA)全相合骨髓和外周血造血干细胞混合移植(allo-HSCT)后CMV特异性细胞毒性T细胞(CTL)的重建规律.方法 选取17例接受allo-HSCT的血液病患者,采用流式细胞术检测移植后CMV特异性CTL及其亚群数量,酶联免疫斑点(ELISPOT)法检测重建CTL分泌IFN-γ的功能,采用基因扫描方法对移植后受者TCR Vβ亚家族进行克隆性分析,并研究CTL重建与CMV感染的关系.结果 移植受者CMV特异性CTL数量和功能均可在移植后30 d重建至正常对照水平,并且在移植后12个月TCR Vβ亚家族已大部分呈多克隆表现.随访期间该组患者移植后CMV感染发生率为35.83%(17.91%～63.10%),均未发生CMV病,当发生CMV感染时外周血CMV特异性CTL中枢记忆T细胞(CD45RO+CD62L+)亚群数量明显增多.结论 血液病患者接受同胞HLA相合骨髓和外周血造血干细胞混合移植后,其CMV特异性CTL数量及功能均能早期重建,CMV感染和CMV病发生率较低.
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HLA相合同胞和不全相合血缘关系供者造血干细胞移植的临床对比研究
目的 通过与HLA 6/6位点相合同胞供者异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的对比研究,探索HLA不全相合的血缘关系供者allo-HSCT治疗血液系统疾病的可行性.方法 30例血液系统疾病患者接受HLA 1～3个位点不合血缘关系供者allo-HSCT(HLA不合组),全部在预处理中加用兔源抗胸腺细胞球蛋白(ATG)(总量10 mg/kg,～4 d～～1 d静脉输注);28例接受HLA 6/6位点相合同胞供者HSCT(HLA相合组),5例(18%)应用ATG.两组均采用G-CSF动员十细胞和环孢素A+短程甲氨蝶呤+霉酚酸酯预防移植物抗宿主病(GVHD).结果 两组患者移植后均获得造血重建.HLA不合组与HLA相合组Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD的累积发生率分别为34%和32%(P=0.98),Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD的累积发生率分别为13%和11%(P=0.84).HLA不合组和HLA相合组的3年总生存(OS)率分别为57%和77%(P=0.14),3年无病生存(DFS)率分别为57%和69%(P=0.28).多因素分析显示移植前的疾病状态(P=0.006)和CMV感染(P=0.04)是影响OS的危险因素.处于疾病稳定期的患者,HLA不合组和HLA相合组的OS率相近(分别为87%和81%,P=0.65);处于疾病进展期的患者,HLA不合组的OS率明显低于HLA相合组(分别为21%和71%,P=0.02).结论 对于缺乏同胞HLA配型相合供者的疾病稳定期患者,进行HLA不全相合血缘关系供者的allo-HSCT是可行的.疾病进展期患者进行HLA不全相合血缘关系供者allo-HSCT风险性高,应通过改良预处理方案和加强移植后支持治疗以提高患者疗效.
