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灯盏细辛药代动力学研究概况
本文从分析成分、测定方法、体内过程、药代动力学特点等4个方面概述了近年对灯盏细辛的药代动力学研究并进行了分析和探讨.
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灯盏乙素对L-甲状腺素所致大鼠心肌肥厚的影响
目的:探讨灯盏乙素对L-甲状腺素(L-Thy)诱导的大鼠实验性心肌肥厚的影响及其可能作用机制.方法:将大鼠随机分为正常组、模型组、卡托普利组(25 mg·kg-1)、灯盏乙素高、中、低剂量组(100,50,25 mg·kg-1)共6组.除正常组外,其余各组连续10 d ip L-Thy诱导心肌肥厚性损伤,造模的同时ig相应的药物进行治疗.观察大鼠的心脏质量指数、血清天冬氨酸转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)活性、左心室心肌匀浆中胶原含量及心肌病理变化.结果:L-Thy损伤模型组全心质量指数、左心室质量指数、血清AST,LDH,CK活性、左心室胶原含量均较正常组明显升高(P＜0.01),病理切片显示心肌细胞肥大,胶原增多.与模型组相比,灯盏乙素各剂量组能明显降低左心室质量指数(P＜ 0.05)；低剂量组能明显降低血清AST活性(P＜0.05),中、低剂量组能明显降低LDH活性(P＜0.05),灯盏乙素各剂量组均能显著降低CK活性(P＜0.01或P＜0.05)；高剂量组能降低左心室胶原含量(P＜0.05),心肌病理改变明显减轻.结论:灯盏乙素能显著抑制甲状腺素所致的大鼠心肌肥厚,对心肌具有明显的保护作用.
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灯盏乙素对痴呆大鼠脑组织神经炎性反应的干预作用
目的:观察灯盏乙素对痴呆模型大鼠脑组织中几种炎性因子表达的影响,探讨其可能的抗炎治疗机制.方法:Wistar大鼠42只,随机分为5组,正常对照组、假手术组、学习记忆损伤模型组、灯盏乙素处理组和脑复康处理组.用双侧脑室注射β淀粉样蛋白(Aβ25-35)联合ip D-半乳糖方法建立痴呆大鼠模型；造模后次日分别用28 mg· kg-1灯盏乙素和365 mg·kg-1脑复康连续ig 20 d；实时定量聚合酶链法(RT-PCR)测定大鼠脑组织核因子(nuclear factor,NF)-κB p65表达的变化；免疫组织化学方法检测大鼠脑组织白介素-1β(IL-1β),白介素-6(IL-6)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达.结果:与正常组和假手术组相比,模型组大鼠脑组织中NF-κB p65 mRNA表达水平上升了27％和31％ (P ＜0.05),IL-1β,IL-6,TNF-α表达的阳性细胞分值正常组(1.3±0.5,1.6±0.5,1.6±0.69)和假手术组(1.5±0.5,1.6±0.7,2.0±0.7).模型组明显上升(2.9±0.7,3.2±0.8,3.0 ±0.82),P＜0.05.灯盏乙素处理后NF-κB p65的mRNA表达水平下调了20％ (P ＜0.05),IL-1β,IL-6和TNF-α表达的阳性细胞分值明显下降(2.1±0.67,2.3±0.70,2.2±0.53),P＜0.05.结论:灯盏乙素可阻断痴呆大鼠脑组织中NF-κB p65的活化,抑制炎性因子释放,改善学习记忆能力,通过减轻神经炎症损伤起到神经保护的作用.
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延灯滴丸3种提取方法的对比
目的:对比不同提取方法对延灯滴丸中灯盏乙素的提取效果.方法:以灯盏乙素含量和出膏率为考察指标,分别采用L16(45)正交试验法,U10(106),U4(54)均匀试验法优化乙醇回流、超声波提取及闪式提取的佳工艺.并对比延灯滴丸中灯盏乙素的提取效果.结果:乙醇回流、超声波提取及闪式提取3种方法的灯盏乙素平均含量分别为3.26％,2.61％,2.15％；平均出膏率分别为26.23％,14.02％,19.2％.结论:采用乙醇回流法提取时灯盏乙素含量及出膏率高,为延灯滴丸的提取方法优化提供理论依据.
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基于大鼠脑缺血再灌注损伤模型建立辛芍组方中灯盏乙素和芍药苷的PK-PD结合模型
目的:建立辛芍组方中灯盏乙素和芍药苷的药代动力学-药效动力学(PK-PD)结合模型,为该组方的作用机制分析提供参考.方法:采用液质联用法测定大鼠脑缺血再灌注损伤模型给药后的不同时间点所得血浆样本中灯盏乙素和芍药苷的血药浓度,获得药时曲线;采用试剂盒测定不同时间点所得血浆样本中的2种药效指标超氧化物歧化酶(SOD)和乳酸脱氢酶(LDH)的浓度,获得时效曲线.采用WinNonlin 6.4软件中的房室模型法对2种代表成分的药代动力学参数进行拟合,获得PK参数.在此基础之上,固定相关的药代动力学参数,对时效关系进行拟合,得PD参数;根据PD参数,建立辛芍组方中灯盏乙素和芍药苷的PK-PD结合模型.结果:当分别以SOD,LDH为药效指标时,得灯盏乙素的PK-PD模型分别为E=21.08 +5.49Ce/(Ce+7 368.24),E=211.98-89.13Ce/(Ce+2 013.2),芍药苷的PK-PD模型分别为E=20.02+1.58Ce/(Ce+0.02),E =216.83-37.31Ce/(Ce+0.04),式中E为效应值,Ce为药物在效应室中的质量浓度.结论:SOD和LDH的浓度与灯盏乙素、芍药苷的质量浓度存在一定的相关性.辛芍组方及其主要活性成分灯盏乙素和芍药苷可通过提高SOD浓度和降低LDH浓度来发挥抗氧化作用,进而达到保护脑缺血再灌注损伤的目的.
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辛芍组方中5个指标成分在大鼠体内的组织分布情况
目的:研究大鼠灌胃辛芍组方后其5个指标成分在体内的组织分布情况.方法:建立同时测定大鼠组织中灯盏甲素、灯盏乙素、灯盏乙素苷元、芍药苷、芍药内酯苷的UPLC-MS/MS,将辛芍组方灌胃给予SD大鼠(剂量25 g·kg-1),分别于给药后20,90 min和12,24 h取其主要脏器和组织,采用UPLC-MS/MS测定各个时间点下5个指标成分在脏器和组织中的分布情况.结果:大鼠灌胃辛芍组方后,5个指标成分可广泛分布于大鼠各组织器官中.对于灯盏甲素,其质量浓度20 min时在肺和心中达到峰值,分别为48.2,59.8 μg·L-;90 min时在脑和小肠中达到峰值,分别为138.7,292.7 μg·L-1;12 h时在肾和肌肉中达到峰值,为517.3,56.5 μg·L-1;24 h时在肝脏中达到峰值,为352.9 μg·L-1.对于灯盏乙素,其质量浓度20 min时在心中达到峰值,为38.3 μg·L-1;90 min时在肺、脑、小肠和肾中达到峰值,分别为30.6,220.0,1 644.2,859.9 μg·L-1;12 h时在肌肉中达到峰值,为86.9 μg·L-1;24 h时在肝脏中达到峰值,为344.8 μg·L-.对于灯盏乙素苷元,其质量浓度90 min时在脑、小肠和肌肉中达到峰值,分别为875.4,52 468.0,5 114.7 μg·L-1;12 h时在肺、心和肾中达到峰值,分别为609.7,1 718.6,1 736.5μg·L-1;24 h时在肝脏中达到峰值,为1 366.5 μg·L-1.对于芍药苷,其质量浓度20 min时在肺、肝、肾和肌肉中达到峰值,分别为10 634.1,13 889.0,16 672.0,7 750.4μg·L-1;在90 min时,在心、小肠和脑中达到峰值,分别为6 851.1,870 563.9,7 474.0μg·L-.对于芍药内酯苷,其质量浓度20 min时在肝和肾中达到峰值,分别为15 249.7,56 817.0μg·L-1,在90 min时,在肺、心、脑、小肠和肌肉中达到峰值,分别为4 211.5,4 425.3,4 631.3,631 871.5,5 673.6 μg·L-1.结论:大鼠灌胃辛芍组方后,5个指标成分可迅速、广泛地分布在各组织器官中,但5个指标成分在各组织脏器中的达峰时间和分布存在一定差异,在肾脏和小肠中的分布高,其次为肝和肌肉,同时在脑组织中也有分布,并且随着给药时间的延长,灯盏甲素、灯盏乙素和灯盏乙素苷元可能在大鼠的肝脏中会发生蓄积.
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动物种属差异及黏膜部位对灯盏乙素经离体鼻黏膜渗透性的影响
目的:考察动物种属差异及黏膜部位对药物经鼻黏膜渗透性的影响.方法:灯盏乙素为模型药物,采用立式扩散池,分别以新鲜的离体犬、小型猪、家猪离体鼻黏膜为渗透屏障,药物置于鼻黏膜上方,以pH6.8PBS为接收液,进行渗透试验(n=4),HPLC法测定灯盏乙素.结果:灯盏乙素经犬、小型猪、家猪鼻黏膜渗透系数分别为( 16.162±1.957)×10-3cm/min,(13.697±0.605)×10-3cm/min,(4.740±0.211)×10-3cm/min；灯盏乙素经上述动物离体鼻黏膜的渗透系数之间均存在显著性差异.灯盏乙素经离体家猪鼻中膈前部与鼻中膈黏膜的渗透系数分别为( 0.194±0.004)×10-3cm/min、(4.740±0.211)×10-3cm/min,两者比较,具有显著性差异.结论:灯盏乙素可经上述离体鼻黏膜渗透,但渗透系数存在种属差异；灯盏乙素经同一动物鼻黏膜不同部位的渗透性亦存在差异.
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灯盏花佳采收期研究
目的:为确定灯盏花的佳采收期.方法:观测了灯盏花植株的生长发育进程,全草及各部位的于物质积累规律和全草主要有效成分灯盏乙素和咖啡酸酯含量的积累规律.结果:生育期130 d时,灯盏花单株叶数和单叶干重达到大,全草及叶、茎和花的干物质积累也较高;灯盏花灯盏乙素含量随生育期推移,而逐渐下降,出苗120 d以后,急剧下降;不同生育时期灯盏花咖啡酸酯含量变化较小,无规律,与灯盏乙素含量无相关关系.结论:灯盏花出苗后130 d,处于初花期,是灯盏花的佳采收期.
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灯盏乙素在大鼠体内药代动力学及组织分布的研究
目的:研究灯盏乙素在大鼠体内药代动力学和组织分布特性,为临床合理用药提供科学依据.方法:灌胃给予80 mg·kg-1的灯盏乙素,HPLC测定大鼠体内灯盏乙素的血药浓度及组织中的浓度,血浆样品用固相萃取的方法处理,其他生物样品用液-液萃取法处理.结果:灯盏乙素在血浆和组织匀浆中线性范围分别为10～1 280ng·mL-1(R2＞0.99)和40～1 280 ng·g-1(R2＞0.99),低检测限分别为10 ng·mL-1和40 ng·g-1,日内、日间精密度均小于8%.主要药代动力学参数:达峰时间tmax为(7.7±1.0) h,峰浓度Cmax为(288.0±75.2)ng·mL-1,药时曲线下面积AUC0～t为(5.6±1.6) μg·mL-1·h,MRT0～1为(17.5±1.4) h.结论:灯盏乙素口服后在体内呈非房室模型,药时曲线有双峰现象.
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土壤水分胁迫对短葶飞蓬有效成分含量的影响
目的:研究土壤水分胁迫对短葶飞蓬灯盏乙素和咖啡酸酯含量的影响,验证逆境效应理论.方法:测定8%,15%,23%3个水分梯度下短葶飞蓬植株PSⅡ的大光化学效率(F_v/F_m),氮含量、灯盏乙素和咖啡酸酯含量.结果和结论:8%,23%含水量组的短葶飞蓬植株F_v/F_m明显低于15%正常水处理组,分别构成轻度干旱和水涝胁迫.2种水分胁迫条件下,短葶飞蓬氮含量低于正常处理组,而有效成分却显著高于正常水处理组.水分胁迫促进了短葶飞蓬药用成分的积累,结果支持环境诱导次生代谢产物合成积累的"碳素/营养平衡假说"和道地药材形成的"逆境效应理论".
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灯盏乙素淀粉微球经离体鼻黏膜的渗透性评价
目的:研究灯盏乙素淀粉微球经动物离体鼻黏膜的渗透性.方法:采用立式扩散池,分别以新鲜的离体犬、小型猪、家猪鼻黏膜为渗透屏障,灯盏乙素淀粉微球(以灯盏乙素计0.25 mg)置于鼻黏膜上方,以空白pH 6.8 PBS为接收液,进行渗透试验(n=4),HPLC测定灯盏乙素.结果:灯盏乙素淀粉微球经离体犬、小型猪、家猪鼻黏膜渗透系数分别为(5.295±0.637)×10-2,(4.065±1.140)×10-2,(1.855±0.150)×10-2m·L-1;灯盏乙素淀粉微球不同动物离体鼻黏膜渗透系数大小顺序为犬＞小型猪＞家猪；灯盏乙素淀粉微球经犬与家猪离体鼻黏膜的渗透系数、经小型猪与家猪离体鼻黏膜的渗透系数之间存在显著性差异.结论:灯盏乙素淀粉微球中药物可经上述离体鼻黏膜渗透；渗透系数可能存在种属之间的差异.
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灯盏乙素抗大鼠肝纤维化作用的研究
将80只大鼠随机分为空白组、模型组、灯盏乙素(SC)低、中、高剂量组(25,50,100 mg·kg-1)以及秋水仙碱(Col)组.除空白组外,其余各组大鼠连续13周,每周2次腹腔注射猪血清(0.5 mL/只)诱导大鼠肝纤维化,并于造模第9周末起各给药组分别灌胃给予相应的受试药物,空白组与模型组灌胃等容量的生理盐水,每天1次,共4周.实验结束后,测定血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、总蛋白(TP)、总胆红素(TBIL)、透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(CⅣ)的含量;取固定部位肝脏组织,HE染色观察病理学改变并对其进行肝纤维化病理分级;免疫组织化学技术测定肝组织Ⅱ,Ⅲ型胶原(CⅡ,CⅢ)的表达并计算其显色指数.与模型组相比,SC低、中、高剂量组(25,50,100 mg·kg-1)能不同程度地减轻肝纤维化的程度,降低大鼠血清中的ALT,AST,TBIL,HA,LN,CⅣ的含量,升高ALB,TP的含量,并降低大鼠肝组织中CⅡ,CⅢ的含量.总之灯盏乙素对猪血清所致大鼠免疫性肝纤维化有一定的治疗作用.
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反相高效液相色谱法测定灯盏花素滴丸中灯盏乙素的含量
灯盏花素滴丸是根据卫生部药品标准中药成方制剂第十三册收载品种灯盏花素片改剂型而得.灯盏花素片收载于活血化瘀通络止痛药,用于治疗中风后遗症,冠心病、心绞痛动脉硬化性脑梗死等.灯盏花素滴丸主要有效成分为灯盏乙素[1,2],灯盏乙素的含量测定方法有紫外分光光度法[3]、毛细管电泳法[4]和高效液相色谱法[5].作者采用高效液相色谱法测定灯盏花素滴丸中灯盏乙素的含量,该方法灵敏、专属、简便、重现性好,可用于本制剂质量控制.
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固相萃取高效液相色谱法测定人血浆中灯盏乙素及3,5-二咖啡酰基奎宁酸
灯盏细辛酚注射液具活血通络、祛风通脉功效,临床用于缺血性中风、脑络痹阻等.其有效成分灯盏乙素和总咖啡酸酯的含量大于80%.主要活性单体为灯盏乙素(scutellarin),具有扩张微血管、降低血液黏稠度和脑血管阻力、增加脑血流量、改善微循环的作用,可用于缺血性脑血管病的治疗.3,5-二咖啡酰基奎宁酸也有一定的活性作用.作者采用固相萃取小柱提取血浆中的灯盏乙素及3,5-二咖啡酰基奎宁酸,用高效液相色谱法检测,以期为灯盏细辛酚注射液的药代动力学研究提供实验方法.
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灯盏花种质资源灯盏乙素和咖啡酸酯含量
灯盏花Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz.又名灯盏细辛或短葶飞蓬,为菊科飞蓬属多年生草本植物,主要分布于我国云南、四川、贵州、广西、西藏、湖南等西部和西南部海拔1 200～3 500 m的中山和亚高山开阔山坡草地、林缘或疏林下[1],其药性味甘温,具有散寒解表、祛风除湿、舒筋活血、消积止痛等功效,临床上主要用于治疗心脑血管类疾病及其中风后遗症等,云南省每年收购野生灯盏花药材1000 t以上,实现了灯盏花的规范化种植,建立了灯盏花GAP基地[2].
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灯盏乙素及其苷元药代动力学特征的研究进展
灯盏乙素为灯盏花素主要有效成分,在治疗心脑血管疾病方面效果显著,临床应用非常广泛,近年来,有关灯盏乙素及其苷元的药代动力学研究已日趋活跃,作者总结分析了近年来有关灯盏乙素及其苷元药代动力学研究的文献.以期为灯盏乙素系列药物的开发利用打下坚实的理论基础.
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灯盏乙素及其衍生物灯盏乙素乙酯在大鼠体内的药代动力学的比较
该文建立了测定大鼠血浆中灯盏乙素及灯盏乙素乙酯的反高效液相色谱方法,比较灯盏乙素及其衍生物在大鼠体内的药代动力学特点.大鼠分别灌胃给予104 mg·kg-1灯盏乙素和114.5 mg·kg-1灯盏乙素乙酯,颈静脉采血,HPLC测定血浆中灯盏乙素及灯盏乙素乙酯的浓度,经Winnonlin软件拟合房室模型,计算药代动力学参数.结果表明,灯盏乙素和灯盏乙素乙酯口服后在体内均呈非房室模型,药时曲线有双峰现象.主要药代动力学参数:灯盏乙素的Tmax为(6±1.26)h,Cmax为(321.55 ±48.31) μg·L-1,AUC0-t为(2974±753)h·μg· L-1;灯盏乙素乙酯的Tmax为0.5h,Cmax为(1 550.82±219.75) μg·L-1,AUC0-t为(6 407 ±399) h·μg·L-1.灯盏乙素乙酯比灯盏乙素入血速度快,且生物利用度是灯盏乙素的2倍以上.
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HPLC测定灯盏花不同部位绿原酸、灯盏乙素、3,5-二咖啡酰奎宁酸和4,5-二咖啡酰奎宁酸含量
目的:建立同时测定灯盏花不同部位中绿原酸、灯盏乙素、3,5-二咖啡酰奎宁酸及4,5-二咖啡酰奎宁酸4种有效成分含量的高效液相色谱方法.方法:采用Agilent Zorbax SB-C18(4.6 mm×250 mm,5μm)色谱柱,流动相为乙腈(A)-0.3％磷酸水溶液(B),梯度洗脱(0 ～ 10 min,12％ ～ 15％A,10 ～ 32 min,15％-15％A,32 ～ 33 min,15％ ～20％A,33～50 min,20％ ～22％A),流速1 mL· min-1,检测波长335 nm与327nm,柱温30℃.结果:绿原酸(1)、灯盏乙素(2)、3,5-二咖啡酰奎宁酸(3)及4,5-二咖啡酰奎宁酸(4)分别在0.050 1 ～1.002,0.165 9 ～3.318,0.049 7 ～0.994,0.048 7 ～0.974 μg呈良好线性关系(r ＞0.999 6)；灯盏花药材中4种有效成分的平均回收率(n=6)分别为98.53％,99.68％,98.78％,99.06％,RSD分别为0.94％,0.49％,1.1％,0.81％.结论:该方法简便、准确,分离效果好,可用于灯盏花药材的质量评价.
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灯盏花查尔酮合成酶基因表达与灯盏乙素含量关系的研究
目的:灯盏花的有效成分灯盏乙素是一种具有显著药理活性的黄酮类化合物,目前仍缺乏对其合成途径的相关认识.查尔酮合成酶(CHS)是黄酮类生物合成的一个关键酶,该研究旨在通过研究CHS表达水平与灯盏花中各组织灯盏乙素含量的变化规律,阐明该基因的表达模式与灯盏乙素含量之间的关系.方法:通过RT-PCR及RACE方法从灯盏花中克隆CHS基因全长,利用荧光定量PCR方法检测该基因在灯盏花各组织中的表达量,采用HPLC分析各组织中灯盏乙素的含量.结果:序列全长1270bp,编码405氨基酸,该基因DNA序列与菊科植物的同源基因相似性在80％左右,荧光定量显示CHS在叶中表达量高,远高于根、茎和花；HPLC发现灯盏乙素在叶中含量高,其次是花和茎,而在根中未检测到.结论:相关性分析表明CHS相对表达量与灯盏花不同部位灯盏乙素含量间呈正相关关系(r=0.761,P＜0.05),说明灯盏乙素的生成与CHS基因的表达密切相关.
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灯盏乙素对痴呆大鼠脑组织乙酰胆碱尼古丁受体蛋白及mRNA表达的作用
目的 观察灯盏乙素对痴呆模型大鼠乙酰胆碱尼古丁受体(nAChR)亚单位蛋白质和mRNA水平表达的影响,探讨其可能的作用机制.方法 Wistar大鼠42只,随机分为5组,正常对照组(6只)、假手术组(6只)、学习记忆损伤模型组(6只)、灯盏乙素处理组(10只)和脑复康处理组(10只).用双侧脑室注射β淀粉样蛋白(Aβ25-35)联合腹腔注射D-半乳糖方法建立痴呆大鼠模型;用灌胃方法分别进行灯盏乙素和脑复康给药处理;用Morris水迷宫方法检测大鼠学习记忆能力;用蛋白质印迹法和实时定量聚合酶链法分别从蛋白质水平和mRNA水平测定大鼠海马组织nAChR亚单位α4、α7及β2表达的变化.结果 与正常对照组和假手术组比较,模型组大鼠学习记忆能力下降(P＜0.05),α4及α7 nAChR蛋白表达水平明显降低(P＜0.05),而β2亚单位改变不明显,3种亚单位nAChR的 mRNA表达水平未见改变(P＞0.05);用灯盏乙素处理后痴呆大鼠学习记忆能力有较大改善(P＜0.05),α4、α7 nAChR蛋白表达水平有所回升(P＜0.05);各组大鼠3种亚型nAChR的 mRNA表达水平未见改变(P＞0.05),灯盏乙素处理组与脑复康处理组比较各检测指标未见明显差异(P＞0.05).结论 灯盏乙素可改善痴呆大鼠学习记忆能力,其机制可能与其上调nAChR表达有关.
