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质量源于设计:基于知识组织的中药生产潜在关键工艺参数的辨识
目的:在“质量源于设计”(quality by design,QbD)理念的指导下,将知识组织方法应用于中药生产潜在关键工艺参数辨识.方法:以丹参乙醇提取工艺相关文献为研究对象,运用秩和比法,通过知识抽取、知识重组和结果分析实现知识组织对丹参醇提潜在关键工艺参数的辨识.结果:运用知识组织方法和秩和比法成功辨识出丹参醇提工艺关键工艺参数的影响程度,其中乙醇体积分数和乙醇用量的影响为重要,秩和比分别为0.319 3和0.252 1;其次为提取次数、提取时间和提取温度,秩和比分别为0.1807,0.205 9,0.067 23.结论:QbD理念指导下的知识组织方法可以有效辨识中药生产过程中潜在关键工艺参数,为中药生产过程的质量控制提供指导.
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设计空间法优化党参一次醇沉工艺
采用设计空间法优化党参一次醇沉工艺参数操作范围以提升工艺稳健性.首先选取总黄酮保留率、总固体去除率和色素去除率为关键工艺评价指标,然后采用Plackett-Burman设计发现关键工艺参数为浓缩液含固量、乙醇和浓缩液质量比(醇料比)以及乙醇浓度,再采用Box-Behnken设计建立关键工艺参数和关键工艺评价指标间的数学模型,后通过MonteCarlo法计算获得基于概率的设计空间并验证.验证结果表明,在工艺参数设计空间内操作能够保证党参一次醇沉工艺品质稳定.根据计算结果,党参一次醇沉工艺的推荐操作空间为浓缩液含固量45.0％～ 48.0％,醇料比2.48 ～2.80 g·g-1,乙醇浓度92.0％ ～92.7％.
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设计空间法优化银杏叶滴丸滴制工艺
运用设计空间法优化银杏叶滴丸滴制工艺.首先通过预实验和文献调研确定潜在关键工艺参数和潜在关键工艺评价指标,然后采用Box-Behnken设计开展试验,根据试验结果确定关键工艺参数和关键工艺评价指标,再采用二阶多项式模型描述关键工艺参数与关键工艺评价指标间的定量关系,后计算获得基于概率的设计空间并验证.验证结果表明,在工艺参数设计空间内操作能够确保银杏叶滴丸高效产出.银杏叶滴丸滴制工艺关键参数的推荐操作范围为:滴距5.5~6.7 cm,滴速59~60 滴/min,为银杏叶滴丸的工业生产提供了参考.
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设计空间法研究龙血竭酚类提取物的精制工艺
运用质量源于设计(QbD)理念,采用“设计空间”方法优化龙血竭酚类提取物的精制工艺.首先将龙血素B、7,4'-二羟基黄酮含量及其转移率、总干膏收率等5个指标做为关键质量属性(CQA),采用Plackett-Burman设计实验,发现关键工艺参数(CPP)为碱浓度、碱倍量和碱溶温度.再采用Box-Behnken设计建立CQA和CPP间的数学模型,方差分析显示模型P均小于0.05,失拟值均大于0.05,可以较好的描述CQA和CPP之间的关系.设定龙血素B、7,4'-二羟基黄酮含量及其转移率、总干膏收率5个指标的控制限度,通过Monte Carlo仿真法计算获得基于概率的设计空间并验证.结果表明,优化后的纯化方法能够保证龙血竭酚类提取物精制工艺稳定,有助于提高酚类提取物批次间质量均一性,为生产自动化控制提供数据支撑.
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质量源于设计在银杏叶片制粒工艺中的应用(Ⅲ):基于设计空间的过程控制策略
该文在质量源于设计(QbD)理念的指导下,建立基于设计空间 的银杏叶片高速剪切湿法制粒工艺控制策略,提高过程质量可控性和产品质量一致性.以颗粒中间 体的中值粒径(D50)和松装密度(Da)为关键质量属性(CQAs),采用失 败模式和效应分析(FMEA)辨识潜在关键工艺参数(pCPPs).采用Plackett-Burmann设计对潜在 关键工艺参数进行筛选,确定黏合剂用量、湿混时间和湿混搅拌桨转速为关键工艺参数(CPPs).在关键工艺参数范围内,采用Box-Behnken设计和二次多项式回归模型开发工艺设计空间.ANOVA 分析显示回归模型的P<0.05,且失拟值>0.1,表明其可较好地定量描述CQAs和CPPs之间的 关系.设计空间内任一CPPs组合均能分别将颗粒D50和Da控制在170～500 μm 和0.30～0.44 g·cm-3,进而满足银杏叶片机械性质要求.
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丹红注射液醇沉关键工艺参数筛选方法
目的:建立一种多指标综合方法,用于中药生产工艺中关键工艺参数的筛选.方法:以丹红注射液的醇沉工艺为例,通过因素筛选实验设计,建立描述7个工艺参数(浓缩液水含量、乙醇浓度、醇料比、加醇速度、搅拌速度、静置温度、静置时间)对醇沉上清液中羟基红花黄色素A和丹酚酸B的浓度、保留率等10种指标影响的数学模型,并以回归系数的绝对值之和综合评价各工艺参数的重要性.结果:确定了丹红注射液醇沉工艺的关键工艺参数为浓缩液水含量、乙醇浓度和醇料比.结论:建立的多指标综合评价方法能够较全面地对工艺参数的重要程度进行评价.
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3种关键工艺参数辨识方法的比较研究
目的 研究多元线性回归法、逐步回归法和标准偏回归系数法3种关键工艺参数辨识方法的特点.方法 以黄芩水提液酸沉碱溶工艺关键参数辨识为例比较3种方法.结果 3种方法所得结果基本一致,即关键参数为药液质量分数、酸沉pH值、碱溶pH值和静置温度.结论 3种方法的阈值选择都有主观性;多元线性回归法思路简单,但辨识关键工艺参数不如逐步回归法灵敏;标准偏回归系数法的优势在于能综合参数对多个指标的影响,并且易于加权计算.
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基于质量源于设计理念的仙曲片薄膜包衣工艺研究
目的 结合质量源于设计(quality by design,QbD)理念,对仙曲片的薄膜包衣工艺进行考察,以提高包衣效率和稳定性.方法 以“质量源于设计”理念为指导和Design-Expert软件为工具,确定影响仙曲片薄膜包衣目标的关键质量属性为响应值,影响关键质量属性的工艺参数为因素,运用Box-Behnken响应面法优化工艺参数,建立控制空间,通过测定仙曲片的吸湿性,对设计空间进行验证.结果 通过95％置信区间对空间进行优化,减小实际误差,得到佳工艺参数范围:片床温度37～43℃,包衣液浓度9％～11％,包衣增重4％～5％,在既定条件下对仙曲片薄膜包衣后,片剂色泽均匀,片面光滑细腻,吸湿性显著降低.结论 以QbD为根本,采用合理的实验设计理念,通过建立合理的设计空间为仙曲片薄膜包衣过程提供预测模型,提高了包衣过程的可控性和可适用性,保证了稳定的产品质量.
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设计空间法优化红花温浸提取工艺
目的 基于质量源于设计(quality by design,QbD)理念,建立红花温浸提取工艺的设计空间并进行验证.方法 以红花为模型药,通过查阅文献及前期研究经验获得关键评价指标;采用鱼骨图结合失效模式与效应分析(failure mode effects analysis,FMEA)确定影响红花温浸提取过程的关键工艺参数(critical process parameters,CPPs),通过Box-Behnken实验设计建立了CPPs与关键评价指标的数学模型.结果 以总黄酮提取量、羟基红花黄色素A(HSYA)提取量以及总固体提取量为关键评价指标,通过鱼骨图结合FMEA确定了加水倍量、提取温度、提取时间及提取次数为CPPs.Box-Behnken实验方差分析结果显示所建立模型的P值均小于0.000 1,表明所建立的模型具有较好的预测能力,得到推荐的操作空间为提取次数2次,提取时间2.5 h,加水倍量为23.5～25 mL/g生药,提取温度65～71℃.结论 红花温浸提取设计空间的建立,提高了提取工艺参数与提取液质量之间的关联性,为设计空间法在中药领域的适用性提供了参考.
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质量源于设计(QbD)理念在脂质体开发中的应用
质量源于设计(QbD)是一种系统化、结构化、基于科学和风险的药品研发方法,是一种对产品、工艺和分析方法进行科学有效管理的重要工具.脂质体作为一种新型微粒给药系统,可通过多途径给药,具有良好的缓释作用和生物相容性.但脂质体处方工艺复杂,开发难度较大.本文综述了运用QbD理念进行脂质体研发的具体过程,并介绍了国内外QbD理念在脂质体领域的应用实例,为今后脂质体产品开发提供参考.
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影响罗氟司特片溶出度的关键工艺参数
目的 考察影响罗氟司特片溶出度的关键工艺参数.方法 采用正交试验及单因素法考察不同因素对罗氟司特片溶出度的影响.结果 在诸多因素中,原料药的粒径对罗氟司特片溶出度的影响为关键.结论 原料药的粒径是影响罗氟司特片溶出度的关键工艺参数,需控制粒径D90＜ 10 μm.
