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从黏膜免疫探讨中医治疗类风湿性关节炎的作用机理
黏膜免疫系统(mucosal immunology system,MIS)是执行局部特异性免疫功能的重要场所,运用口服抗原的方法来诱导产生口服耐受治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)及其主要动物模型胶原诱导性关节炎(collagen-induced arthritis,CIA)已经有了大量的报道.从该系统探讨中医治疗类风湿性关节炎作用机理,可为研究RA的新的思路与方法.
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"以脏补脏"与"口服耐受"
中医应用"以脏补脏"一法历史久远,但对这一治疗方法之精义,无论从中医理论本身还是从现代医学角度,均存在审视不足之憾.以中医理论与临床实践为依托,对以脏补脏从口服耐受的角度加以探讨,重点阐述了应用以脏补脏时脏器同源程度、有无变性、剂量依赖以及中药的可能协同作用对治疗器官特异性自身免疫性疾病的潜在影响.通过讨论,挖掘以脏补脏治法中的合理内核,开拓治疗思路,提高治疗效果.
关键词： 以脏补脏 口服耐受 器官特异性自身免疫病 -
诱导免疫耐受治疗佐剂性关节炎的实验研究
目的:探讨口服Ⅱ型胶原(CⅡ)对大鼠佐剂性关节炎(AA)的治疗作用,研究口服诱导免疫耐受过程中转化生长因子-β(TGF-β)表达的变化.方法:制备大鼠AA模型,观察口服CⅡ前后关节的肿胀度;采用ELISA法检测大鼠血清和关节浸出液中TGF-β的表达水平.结果:口服CⅡ可以明显减轻病变关节的炎症反应,降低发病率,推迟AA的发病并且使病程明显缩短.口服CⅡ诱导免疫耐受的AA大鼠血清和关节浸出液中TGF-β的表达明显高于未口服CⅡ的大鼠(P＜0.05).结论:口服CⅡ对大鼠佐剂性关节炎有明显的治疗效果;TGF-β是口服耐受治疗AA的重要细胞因子.
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移植前供鼠口服受鼠脾细胞对脾细胞移植后GVHD的影响研究
本研究探讨经口服受鼠脾细胞诱导耐受的供鼠细胞输注是否能减轻移植物抗宿主病(GVHD),并保留的GVL效应.以雄性DBA-2(H-2d)小鼠为供者.供鼠分别用BALB/c鼠脾细胞、DBA-2鼠脾细胞、牛血清蛋白和普通饲料喂养,隔天1次.应用单向混合淋巴细胞反应(MLR)评估诱导耐受状态.以雌性BALB/c小鼠(H-2d)为受者,给予6.0 Gy60Co γ射线全身照射,同一天输注3 X 103鼠白血病细胞,尾静脉输注源于DBA-2小鼠的2×107脾细胞.对照组不给予鼠白血病细胞输注.结果显示,接受已耐受供鼠脾细胞输注的受鼠发生GVHD较其他组轻,流式细胞术检测表明CD4+/CD8+比值增加.接种白血病细胞的受鼠活存率各组间无差别.结论:口服受鼠脾细胞耐受的供鼠,其脾细胞输注给受鼠后GVHD明显减轻,且对GVL效应无影响.
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儿童食物过敏相关性迁延性、慢性腹泻53例的临床特点
目的 分析食物过敏相关性儿童迁延性、慢性腹泻病的病因、临床特点、治疗以及疗效.方法 对2006年9月至2010年3月在中国医科大学附属盛京医院小儿消化内科病房住院,病因未明的诊断为迁延性、慢性腹泻病60例患儿的临床资料进行回顾性分析,其中过敏组53例,非过敏组7例.分析过敏原的分布、相关化验结果的变化情况以及食物过敏相关性迁延性、慢性腹泻的临床特点.结果 88.33%的患儿存在1～10种不等的食物过敏.IgG抗体检测结果阳性率:牛奶＞蛋清蛋黄＞西红柿＞鳕鱼=大豆＞蟹=大米＞牛肉=虾=小麦＞鸡肉=玉米＞蘑菇=猪肉.过敏组IgM高于非过敏组(P=0.01),2组中性粒细胞、嗜酸细胞、便常规、肠道菌群、总蛋白、白蛋白、免疫球蛋白差异无统计学意义(P＞0.05).经回避过敏原、黏膜保护剂,微生态制剂治疗后患者的腹泻症状多有不同程度的缓解,治疗总有效率差异有统计学意义(P=0.01).结论 未知病因的迁延性、慢性腹泻患儿多数存在食物过敏,该类患儿临床表现及常规化验检查与非过敏患儿表现类似.回避过敏原的诊断性治疗后腹泻好转.过敏原检测对儿童未知病因的迁延性、慢性腹泻的诊治具有一定意义.
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TIM1与TIM4对小鼠食物过敏模型中CD4+CD25+调节性T细胞功能的影响
目的:探讨在食物过敏小鼠模型中CD4+CD25+ Treg 细胞的功能状态及TIM4 与TIM1 对其的影响,分析食物过敏的发生机制. 方法:无受试蛋白喂养BALB/c 小鼠32 只,随机分为4组:空白对照组、金黄色葡萄球菌肠毒素B(SEB)+ 卵清蛋白(OVA) 共同作用组、TIM1 抗体干预组及TIM4 抗体干预组,分别于0、3、9 d ip生理盐水,SEB 和OVA,TIM1 抗体+SEB+OVA,TIM4 抗体+SEB+OVA,并于第7、14 天给予SEB+OVA( 空白对照组以生理盐水ig)ig. RT-PCR 检测空肠及脾脏Foxp3 mRNA 表达、空肠TIM4 mRNA 表达,ELISA 法测定血清TGF-β1与IL-10 的表达. 免疫组织化学法检测空肠黏膜TGF-β1与IL-10 表达. 结果:与空白对照组相比,SEB+OVA 共同作用组小鼠空肠及脾脏F oxp3 mRNA 表达明显下降(0.401±0.145 vs 0.732±0.162;0.407 ±0.082 vs 0.691±0.145,均P<0.05),TIM4 mRNA 表达明显增高(P<0.05),血清和空肠黏膜TGF-β1表达显著降低(7859.853±126.704 ng/L vs 8342.814±488.461 ng/L;108.834 ±9.634 ng/L vs 156.298±12.002 ng/L,均P<0.05);与SEB+OVA 组相比,TIM1 和TIM4 抗体干预组小鼠空肠及脾脏F oxp3 mRNA 及血清和空肠黏膜TGF-β1表达显著增高(均P<0.05). 结论:TI M4 与TI M1 抗体干预可恢复SEB+ OVA 致敏小鼠Treg 细胞功能,维持耐受平衡,减轻过敏症状,提示TIM4-TIM1 通路可能在食物过敏的发生中起重要作用.
关键词： 食物过敏 CD4+CD25+调节性T细胞 口服耐受 TIM蛋白 -
食物过敏:流行病学、发病机制、诊断、预防与治疗手段综述及更新
本综述为开始了解食物过敏的人们提供一些基本信息,同时详述自我们上篇综述发表4年来,在食物过敏流行病学、发病机制、诊断和治疗方面的进展和更新.尽管缺乏详实的患病率数据,但强烈的印象是食物过敏在增加,有记录表明患病率近10％之高.遗传、表观和环境危险因素被越来越多的阐释,为改进高危人群的防治策略提供了可能.病理生理学认识揭示上皮屏障、黏膜与全身免疫反应、暴露途径及其他影响下的微生物组之间的复杂相互作用,终导致过敏或耐受.食物过敏的诊断主要靠临床病史、致敏检测及口服激发试验.新兴的组分解析诊断提高了诊断准确性.其他一些新的诊断方法,如嗜碱性粒细胞活化检测、表位结合测定、DNA甲基化印记、生物信息学手段等,将进一步改变该领域的面貌.许多预防策略还在研究当中,但根据现有的研究数据,早期摄入花生已被推荐作为公共卫生措施.治疗管理主要基于避免过敏原,但许多有希望的治疗策略正在2期和3期研究中.鉴于很多其他有希望的治疗已进入临床前一临床通路中,更好的治疗大有希望很快广泛可用.
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食物抗原早期暴露与儿童食物过敏
19世纪30年代Arthur Coca提出食物过敏的概念以来,人们不断研究食物过敏发生的机制.至今食物过敏发生的原因仍不完全清楚,可能与婴儿口服耐受(oral tolerance,OT)形成延迟或破坏有关[1].OT即机体对摄入抗原产生特异性无或低免疫性应答.目前认为OT的形成[2]与婴儿肠道屏障功能、食物抗原暴露、肠道发育菌群、母乳中n-3/n-6及免疫调节因子等因素有关.其中,食物抗原早期暴露年龄可能影响OT形成[3],因食物抗原早期暴露是一可控制因素,如能发现食物抗原暴露与儿童发生食物过敏的关系,对预防儿童食物过敏有重要意义.
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树突状细胞在自身免疫性脑脊髓炎发病及耐受中作用的研究
目的研究树突状细胞(dendritic cells,DCs)在实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental allergicencephlomyelitis,EAE)发病及免疫耐受中的作用.方法诱导EAE和口服耐受EAE模型,采用流式细胞仪和直接免疫荧光法观察EAE不同阶段、不同疾病程度外周淋巴结和中枢神经系统(CNS)中DCs数量的变化.结果免疫后第4、7、9天外周淋巴结DCs数量逐渐增多,第9天脑、脊髓中开始有DCs浸润,第15天DCs数量达高峰,第15、23天DCs数量与疾病症状严重程度相一致.口服耐受组与EAE组差异无显著性.结论外周淋巴结和CNS局部DCs在EAE的发生、发展、转归尤其在触发发病中起重要作用.DCs作为免疫反应的始动者,其数量变化在口服免疫耐受的产生机制中具次要作用.
关键词： 树突状细胞 口服耐受 实验性自身免疫性脑脊髓炎 多发性硬化 -
口服耐受对自身免疫性葡萄膜视网膜炎影响的实验研究
目的 观察口服牛视网膜S抗原对人S抗原多肽-35诱发的实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎(EAU)的影响.设计实验性对照研究.研究对象20只雌性纯种Lewis大鼠.方法 用人S抗原多肽-35诱发EAU,提纯牛视网膜S抗原诱导口服耐受,分高剂量组(2 mg/次)和低剂量组(0.2 mg/次),同时设实验对照组(胎牛血清蛋白).主要指标EAU发病情况和脾组织白介素-4(IL-4)和γ-干扰素(IFN-γ)的表达水平.结果 口服高剂量组的Lewis大鼠的EAU发病情况较实验对照组有显著减轻(P＜0.05),而且口服高剂量组Lewis大鼠脾组织IL-4的表达水平则高于实验对照组(F=4.214,P=0.017).结论 口服高剂量牛视网膜S抗原诱导的免疫耐受町以成功抑制人S抗原多肽-35诱发的实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎.(眼科,2008,17:250-253)
关键词： 口服耐受 实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎 S抗原 -
异基因脾细胞诱导大鼠免疫耐受实验研究
目的 比较异基因脾细胞经受体门静脉和口服两种途径输注诱导免疫耐受的效果.方法 将供体SD大鼠的脾细胞经门静脉或经口服途径输注给受体Wistar大鼠,1周后把SD大鼠的皮肤移植到相应的Wistar大鼠上.观察术后移植皮肤的存活时间,受体外周血淋巴细胞CD25的表达水平和外周血T淋巴细胞亚群,以判断耐受水平.结果 移植皮肤的平均存活时间(MST)在门静脉耐受诱导组为15.8±2.1天,口服耐受诱导组为13.0±1.3天,均较对照组长(P＜0.01);组间MST比较门静脉耐受诱导组比口服耐受诱导组长(P＜0.01);随各组移植皮肤存活时间的延长,外周血淋巴细胞的CD25表达水平呈下降趋势;外周血T淋巴细胞亚群呈现CD4+T细胞下降,CD8+T细胞上升,CD4/CD8比值减少的趋势.结论 经门静脉途径输注异基因脾细胞诱导的免疫耐受效果比经口服途径好.
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黏膜耐受治疗对大鼠实验性结肠炎的疗效观察
目的 评价口服耐受和经鼻耐受治疗对大鼠实验性结肠炎的疗效,以及分别加用佐剂对其疗效的影响.方法 建立三硝基苯磺酸(TNBS)实验性结肠炎大鼠模型.以卵白蛋白(OVA)为诱导抗原,脂多糖为佐剂.将已建立的TNBS结肠炎大鼠模型根据不同的干预方法分为结肠炎组、口服耐受组、经鼻耐受组、口服加佐剂组、经鼻加佐剂组、佐剂对照组和空白对照组.各组大鼠经上述不同治疗后均于灌肠第21天处死,以肠道大体和组织病理学评分为标准评价治疗效果,以脾淋巴细胞增殖实验评价黏膜耐受诱导效果.结果 肠道大体评分(平均秩次9.5 vs 3.5,P《0.01)和组织病理学评分(平均秩次9.5 vs 3.5,P《0.01)显示TNBS诱导的实验性结肠炎模型在无干预情况下可持续至第21天仍有肠道炎症.脾淋巴细胞增殖实验结果显示,在大鼠结肠炎状态下,口服耐受组不能诱导机体对OVA的免疫耐受,而口服加佐剂组(0.11±0.05 vs 0.30±0.13,P《0.05)、经鼻耐受组(0.12±0.07,P《0.05)和经鼻加佐剂组(0.06±0.04 vs 0.30±0.13,P《0.05)均可诱导机体免疫耐受,不同途径诱导的免疫耐受效果差异无统计学意义.与结肠炎组大鼠相比,口服加佐剂组(大体评分3.0±1.3 vs 6.3±0.8,组织学病理评分3.0±1.1 vs 7.5±1.0,均P《0.05),经鼻加佐剂组(大体评分2.0±0.6,组织学病理评分2.7±1.0,均P《0.05)和佐剂对照组(大体评分4.3±1.0,组织学病理评分4.6±1.6,均P《0.05)大鼠的肠道评分均显著较低.其中经鼻加佐剂组大鼠的肠道评分下降显著.结论 TNBS实验性结肠炎干扰了口服耐受的诱导,但不影响经鼻耐受的诱导.加用佐剂的口服耐受和加用佐剂的经鼻耐受对实验性结肠炎均有一定治疗作用,单独应用佐剂也有一定疗效,其中加用佐剂的经鼻耐受疗效好.
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抗Ⅱ型胶原抗体在类风湿关节炎诊断中的意义及口服Ⅱ型胶原对其的影响
目的了解抗Ⅱ型胶原(CⅡ)抗体在类风湿关节炎(RA)中的临床意义及口服鸡CⅡ对血清中抗CⅡ抗体的影响.方法以鸡CⅡ蛋白作为包被抗原,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测70名健康献血者、113例活动期RA患者,其中病程≤1年的早期患者30例;同时检测19例患者在口服鸡CⅡ90μg/d治疗前和治疗12、24周后血清中的抗CⅡ抗体水平.结果①RA患者血清抗CⅡ抗体水平明显高于健康对照组;RA患者血清抗CⅡ抗体阳性率为37.2%(42/113),正常对照组阳性率为2.9%(2/70),两者比较差异有统计学意义(P＜0.01);②早期RA患者抗CⅡ抗体阳性率73.3%(22/30),而病程＞1年的RA患者抗CⅡ抗体阳性率为24.1%(20/83),两组差异具有统计学意义(P＜0.05);③比较抗CⅡ抗体阳性组和阴性组其他相关指标:抗CⅡ抗体阳性组42例,阴性组71例,两组类风湿因子(RF)阳性率分别为83.3%(35/42)和43.7%(31/71),两组比较差异有统计学意义(P＜0.05);抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体阳性率分别为90.5%(38/42)和52.1%(37/71),两组比较差异有统计学意义(P＜0.05);同时抗CⅡ抗体阳性组的血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)水平均高于抗CⅡ抗体阴性组;两组在日常生活能力及骨质破坏方面差异无统计学意义;④口服CⅡ治疗前和治疗12、24周后,RA患者血清抗CⅡ抗体水平有逐渐下降趋势,但差异无统计学意义.结论RA患者抗CⅡ抗体明显升高,尤其在早期RA患者有较高的阳性率;抗CⅡ抗体阳性患者RF、抗CCP抗体阳性率明显高于阴性患者,同时ESR、CRP亦明显升高;口服CⅡ治疗后抗体水平有逐渐下降趋势.因此,抗CⅡ抗体在RA发病中可能起着重要的作用,可作为早期诊断、判断病情活动的指标之一;口服CⅡ对CⅡ抗体的影响有待进一步观察.
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口服胰岛素对1型糖尿病小鼠预防与治疗作用
目的探索口服胰岛素引起的免疫耐受对1型糖尿病的预防与治疗作用.方法将4周龄雌性非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠随机分成4组,任选3组从鼠龄4周、8周和12周起开始灌胃给予1 mg胰岛素,对照组从鼠龄4周起灌胃给予PBS.4组均持续灌胃到鼠龄35周.结果各胰岛素给药组小鼠的1型糖尿病累计发病率均显著低于对照组(P＜0.01),生存率显著高于对照组(P=0.009).结论口服胰岛素对1型糖尿病具有预防与治疗作用.
关键词： 非肥胖型糖尿病(NOD)鼠 胰岛素 口服耐受 1型糖尿病 -
口服耐受与免疫抑制药物对移植后移植物抗宿主病抑制作用比较
背景:移植物抗宿主病是导致异基因外周血造血干细胞移植失败的主要原因,口服耐受是研究治疗移植物抗宿主病的新模式.目的:探讨骨髓移植前供鼠经口服受鼠脾淋巴细胞诱导耐受是否能增加异基因骨髓移植后受鼠对供者移植物的免疫耐受,从而减轻移植物抗宿主病,并与目前常用于预防移植物抗宿主病的免疫抑制药物比较作用效果.设计、时间及地点:随机分组设计,对比观察,于2008-12在东南大学医学院中心实验室完成.材料:供鼠为雄性纯种近交系小鼠C57BL/6J(H-2~b),受鼠为雌性纯种近交系小鼠BALB/c(H-2~b).方法:用主要组织相容性抗原完全不合的纯种近交系小鼠建立异基因骨髓移植,移植物抗宿主病动物模型,小鼠共分5组,分别给予不同的急性移植物抗宿主病预防方案:①口服耐受组:移植前口服受鼠脾淋巴细胞相当于10 μg蛋白,隔天1次,共3次.②雷帕霉素组:1.5 mg/(kg·d)灌胃,从移植后第1天(+1 d)开始用药.③环孢索Al+甲氨蝶呤组:环孢素A 1.5 mg/(kg·d)腹腔注射,从移植后+1 d开始用药,当小鼠的胃肠功能逐渐恢复后,改为环孢素A 5 mg/(kg·d)灌胃,甲氨蝶呤0.4 mg/(kg·d)腹腔注射,移植后+1,+3,+6,+11 d用药.④空白对照组:移植后未用药.⑤辐照不移植组:照射后未予骨髓移植.主要观察指标:各组小鼠骨髓移植后移植物抗宿主病的出现情况及免疫耐受指标差异.结果:移植后小鼠出现典型的移植物抗宿主病症状,空白对照组小鼠死亡高峰在移植后第14-18天,死亡率接近100%.口服耐受组、雷帕霉素组和环孢素A+甲氨蝶呤组小鼠急性移植物抗宿主病症状明显减轻,平均生存时间较空白对照组显著延长(P<0.05);小鼠急性移植物抗宿主病病理表现减轻,口服耐受组病理变化少于其他各组;流式细胞仪监测CD4~+/CD8~+比值增加,CD4~+CD25~+细胞增加,口服耐受组增加明显;ELISA检测移植物抗宿主病产生相应细胞因子减低,且口服耐受组明显减轻.MTT结果显示,口服耐受组免疫耐受显著增强,淋巴细胞增殖明显降低.结论:口服耐受可以显著抑制体外T淋巴细胞增殖效应,增强小鼠对骨髓移植的免疫耐受,减轻移植物抗宿主病症状和病理损害程度,延长平均生存时间;与目前常用于预防移植物抗宿主病的免疫抑制药物比较,减轻移植物抗宿主病的作用更强.
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口服供体脾细胞对大鼠移植肾的影响
背景:口服供体抗原诱导免疫耐受已被证实有显著效果,而脾脏为人体大淋巴器官,富含T淋巴细胞,可提供丰富抗原.目的:观察口服供体脾细胞对大鼠肾移植移植肾功能影响.方法:肾移植前脾细胞组Lewis (RT11)大鼠采取口服灌胃5×105个BN (RT1n)大鼠供体脾细胞,1次/d,持续7 d;肾移植组Lewis (RT11)大鼠口服灌胃1 mL PBS为对照.结果与结论:移植后第5天肾移植组出现移植肾排斥症状,脾细胞组平均存活时间长于肾移植组,移植后脾细胞组血肌酐、尿素氮水平升高明显慢于肾移植组;苏木精-伊红染色显示肾移植组移植肾发生急性排斥变化早于脾细胞组.说明口服供体脾细胞能诱导免疫耐受,延长移植肾存活时间.
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蛋白抗原诱导口服耐受的研究进展
口服蛋白抗原可引发黏膜局部反应,诱导机体发生免疫反应或形成免疫耐受,从而可防止机体对食物抗原产生过敏反应,口服耐受的破坏可导致过敏性炎症的发生.外周和局部CD4+CD25+调节性T细胞(Treg)、自然杀伤细胞、Tr1和辅助T细胞3等Tr亚群在口服耐受的形成中发挥着重要作用.该文从免疫学机制、抗原和宿主因素及在食物过敏治疗中的应用等方面,对口服蛋白抗原诱导的耐受予以综述.
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T细胞在口服耐受和食物过敏中的作用
未接触特异性抗原的成熟T细胞被称为初始T细胞(naive T cell).
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肠上皮内淋巴细胞及其免疫学进展
上皮内淋巴细胞(intraepithelial lymphocyte,IEL)广泛分布在皮肤、呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道.肠上皮内淋巴细胞(intestinal intraepithelial lymphocyte,iIEL)定位于肠上皮细胞(intestinal epithelial cell,IEC)间,正常成人平均每100个IEC间有6～40个iIEL.iIEL与IEC紧密接触且与含有多种抗原的局部微环境密切相关,均表明其具有黏膜免疫功能.本文就目前对iIEL发育、作用机理及在肠道疾病、口服耐受作用中的研究进展综述如下.
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口服rhβ2GP1对EAPS小鼠Treg/Th17比率的影响
目的:通过口服低剂量抗原(rhβ2GP1)干预EAPS疾病进展过程中小鼠外周血CD4+ CD25+ Treg和Th17数量和功能变化,探讨EAPS口服耐受机制.方法:ELISA法检测小鼠外周血浆中IL-17、IL-2、IL-6、TGF-β水平变化;计算小鼠流产率(％)、活化部分凝血活酶时间(APTT)和血小板计数(PLT)判断APS病理改变;流式细胞术检测小鼠PBMC中CD4+ CD25+ Treg及Th17细胞变化.结果:与模型组相比,耐受组小鼠IL-17、IL-2、IL-6水平明显降低,APTT缩短,TGF-β、PLT升高,流产率降低,均差异显著(P＜0.05);耐受组小鼠PBMC中CD4+ CD25+ Treg和Th17细胞百分率及两者的比率与模型组相比差异显著(P＜0.05),而与对照组则无差异(P＞0.05).结论:CD4+ CD25+ Treg/Th17在EAPS口服耐受的诱导中发挥重要作用.
关键词： 抗磷脂综合征 口服耐受 CD4+CD25+Treg Th17
