克唑替尼专利申请状况分析

本文对克唑替尼的专利申请状况进行分析,重点对专利申请总体情况、中国有效专利情况、原研企业中国专利保护情况以及专利技术等进行了介绍,旨在为国内制药企业制定合理研发策略,规避侵权风险,进行有效专利布局提供有益的参考.

抗非小细胞肺癌新药ALK抑制剂brigatinib

Brigatinib是一种由ARIAD制药公司开发的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂.2017年4月28日,美国FDA通过加速评审,批准brigatinib(商品名:Alunbrig)用于ALK阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的二线治疗.本文主要介绍其药物作用机制、药动学、临床研究及安全性.

非小细胞肺癌靶向治疗耐药及对策的研究进展

非小细胞肺癌是肺癌的主要类型,严重威胁人类健康.现靶向治疗广泛应用于其临床治疗,疗效显著.然而,研究表明初始靶向治疗有效的非小细胞肺癌患者可在一段时间内出现耐药,如何解决耐药问题成为研究的热点.本文综述非小细胞肺癌患者靶向治疗耐药及对策的研究进展.

原发系统型间变性大细胞淋巴瘤间变性淋巴瘤激酶基因异常与其融合蛋白表达及预后分析

目的:回顾性研究原发系统型间变性大细胞淋巴瘤(primary systemic anaplastic large cell lymphoma,S-ALCL)间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合蛋白表达及ALK基因异常情况,探讨两者关系及预后意义.方法:收集北京大学基础医学院病理学系淋巴瘤研究室及北京儿童医院28例确诊S-ALCL的病例,重新进行常规形态观察,复习及补充必要免疫组化标记以核实诊断.采用EnVision法进行免疫组织化学染色(immu-nohistochemical stainining,IHC).应用ALK-1单克隆抗体检测ALK融合蛋白表达,应用位点特异性间期荧光原位杂交(locus specific interphase fluorescence in situ hybridization,LSI-FISH)方法检测石蜡包埋组织中肿瘤细胞ALk基因断裂及其他异常情况.收集临床资料,随访.结果:8例S-ALCL病例IHC检测ALK-1蛋白阳性19例,阴性9例.用LSI-FISH法检测到ALK基因断裂14例,其余14例无ALK基因断裂的病例中,5例呈2个拷贝,9例呈多个拷贝.全部病例中有完整随访的共22例,随访截止时16例生存,6例死亡,生存期0.5～36.0个月,平均生存期12.8个月;1年累计生存率73.9%.ALk基因多个完整拷贝者1年累计生存率仅47.6%,预后相对较差.结论:-ALcL病例肿瘤细胞有ALK-1融合蛋白表达,在S-ALCL诊断中高度特异.S-ALCL病例ALK基因的异常改变很复杂,ALK-l融合蛋白表达与ALK基因断裂不完全吻合.S-ALCL中ALK基因异常的不同类型间预后可能有差异.ALK基因呈多个完整拷贝病例的预后可能更差.

95例非小细胞肺癌患者的间变性淋巴瘤激酶融合基因表达情况、临床病理特点及预后

目的:研究非小细胞肺癌患者的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因的表达情况和临床病理特点.方法:从北京大学第三医院随机选择了有随访资料的95例非小细胞肺癌患者,采用ALK+插入式抗体强化免疫组织化学法(intercalated antibody-enhanced polymer,iAEP)和荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测患者ALK融合基因的表达情况,并分析ALK融合基因阳性患者的临床病理特点、生存期和EGFR/KRAS基因突变情况.结果:采用ALK+ iAEP法共筛选出8例AL阳性病例,其中4例经FISH法证实存在ALK融合基因,检出率为4.2％ (4/95),其中2例女性肺癌患者的组织学类型是实体性肺腺癌伴印戒细胞形态,另2例男性肺癌患者是腺鳞癌.4例肺癌患者中3例为非吸烟者,均无EGFR/KRAS基因突变,且均存活,其中有2例患者已存活超过5年.结论:ALK+ iAEP法较常规ALK免疫组织化学法能明显提高肺癌患者ALK的检出率,可以作为初筛ALK阳性病例的方法,且阳性细胞的比例较阳性强度更重要.ALK融合基因在非小细胞肺癌患者中的检出率较低(＜5％),同时可能提示预后较好.

5例胃炎症性肌纤维母细胞瘤的临床病理学分析

目的 分析5例胃炎症性肌纤维母细胞瘤(inflammatory myofibroblastic tumor,IMT)的临床病理特征,以增加对该类疾病的认识.方法 分析5例胃IMTs患者的临床病理资料,进行随访、光镜观察和免疫组化染色.结果 患者年龄36-45岁,4例男性,1例女性.肿瘤直径4.5-8cm.镜下主要显示3种组织学类型:以黏液、血管、炎细胞为主的黏液型；以束状排列梭形细胞为主的细胞密集型；以致密成片的胶原纤维为主的纤维型.5例中3例以黏液型为主伴部分细胞密集型区域,2例以细胞密集型为主伴灶状纤维型和黏液型区域.全部病例见淋巴浆细胞浸润.1例局部核分裂数＞5个/10HPF,其余核分裂数1-2个/10HPF.未见核异型性或坏死.免疫组化染色显示5例均呈平滑肌蛋白(smooth muscle atin,SMA),Vimentin和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性表达,1例局灶见Desmin阳性表达,而S-100、CD34、CD117、CD21、CD35、CD68均阴性.随访2-5年,1例复发,其余无复发或转移.结论 胃IMT是一种具有中间性生物学行为的肿瘤,保守治疗预后良好.

免疫组织化学和逆转录聚合酶链反应检测非小细胞肺癌间变性淋巴瘤激酶融合基因的比较研究

目的：探讨免疫组织化学（IHC）和逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测非小细胞肺癌（NSCLC）间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因的相关性。方法回顾性研究71例NSCLC患者采用IHC（1A4/1H7抗体）和RT-PCR检测ALK融合蛋白/基因的情况，并对两种检测方法进行比较。结果71例NSCLC患者中，ALK融合蛋白IHC检测阳性21例，阴性50例；ALK融合基因RT-PCR检测阳性12例，阴性59例。其中IHC阴性和IHC 1+患者RT-PCR均为阴性；IHC 2+和IHC 3+患者 RT-PCR 均为阳性。手术切除大标本 IHC 检测 ALK 融合蛋白阳性率为28.95%（11/38），活检小标本IHC检测ALK融合蛋白阳性率为30.30%（10/33）；手术切除大标本RT-PCR检测ALK融合基因阳性率为18.42%（7/38），活检小标本RT-PCR检测ALK融合基因阳性率为15.15%（5/33）。结论虽然IHC检测ALK融合蛋白存在一定的假阳性，但在IHC 2+和IHC 3+患者中与RT-PCR检测ALK融合基因的一致性高，可联合用于临床筛查和确诊ALK融合基因的NSCLC患者。无法手术的晚期NSCLC患者，活检小标本也是ALK检测的良好标本。

克唑替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性晚期非小细胞肺癌患者的疗效与安全性分析

目的：探讨克唑替尼治疗间变性淋巴瘤激酶（ ALK ）融合基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。方法回顾性分析2013年9月1日至2015年10月31日期间就诊于浙江省肿瘤医院的47例接受口服克唑替尼（250 mg，2次／d）治疗的ALK阳性NSCLC患者，评价其疗效和不良反应。结果4.3％（2／47）患者完全缓解，66.0％（31／47）部分缓解，21.3％（10／47）病情稳定，8.5％（4／47）病情进展，客观缓解率为70.2％（33／47），疾病控制率达91.5％（43／47）。全部患者的中位无进展生存期（ PFS）为12.8个月。接受克唑替尼一线治疗和二线及以上治疗的患者的中位PFS分别为12.8和11.6个月，二者比较差异无统计学意义（χ2＝0.004，P＝0.947）。克唑替尼治疗前无脑转移患者及脑转移者的中位PFS分别为11.63、13.6个月，二者比较差异无统计学意义（χ2＝0.023，P＝0.881）。39例患者不良反应为Ⅰ～Ⅱ度，主要表现为消化道症状：恶心、呕吐占40.4％（19／47），腹泻占19.1％（9／47）；其次为视觉闪烁（42.6％，20／47）；12.8％（6／47）患者出现Ⅲ～Ⅳ度肝功能异常，4.3％（2／47）患者出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制。结论克唑替尼作为ALK 融合基因阳性的NSCLC 患者的靶向治疗药，一线和二线及以上治疗的患者均能从中获益，具有较好的疗效及安全性。

排汗神经功能检测在2型糖尿病患者自主神经病变评估中的作用/间变性淋巴瘤激酶阳性的大B细胞淋巴瘤病理形态学及分子遗传学研究/孕妇血清及其新生儿脐血、胎盘组织中脂肪型脂肪酸结合蛋白表达变化与子痫前期发病的关系

CD99与ALK蛋白在间变性大细胞淋巴瘤患者中的复合表达及其临床意义

目的 探讨CD99/MIC2与间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)蛋白在间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma,ALCL)中的复合表达规律及其临床意义.方法 对前期收集的25例有ALK蛋白表达和随访资料的ALCL患者进行回顾性分析,对ALK蛋白表达阳性组及阴性组患者生存时间进行比较；应用免疫组化S-P方法检测后期收集的25例ALCL患者病理组织标本和细胞株Karpas299细胞CD99蛋白和ALK蛋白表达,并进行两种蛋白复合表达分析.结果 前期收集的25例ALCL患者中位生存期在ALK阳性组(17例)为59个月,阴性组(8例)为20个月,阳性组患者的预后优于阴性组(P＜0.05).后期收集的25例ALCL患者标本中,CD99蛋白表达阳性18例(72.0％),阴性7例(28.0％)；ALK蛋白表达阳性19例(76.0％),阴性6例(24.0％).在19例ALK阳性ALCL患者中16例(84.2％) CD99蛋白复合表达阳性,6例ALK阴性ALCL患者中,2例(33.3％) CD99蛋白复合表达阳性,两者差异有统计学意义(P＜0.05).CD99和ALK蛋白在Karpas299细胞中呈弥漫阳性表达.结论 CD99蛋白在ALCL患者中高表达,与ALK蛋白在ALCL患者中复合表达率较高,CD99联合ALK蛋白表达可作为ALCL病理诊断和判断预后的辅助指标,尤其对ALK蛋白表达阳性的ALCL患者更具有临床意义.

间变性大细胞淋巴瘤中AKT、mTOR途径活化的研究

目的 研究间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)患者中间变性淋巴瘤激酶(ALK)及磷酸化AKT(p-AKT)、mTOR(p-mTOR)、4E-BPI(p-4E-BPI)和p70S6K(p-p70S6K)的表达特点、临床意义及相互关系.方法 应用免疫组织化学EnVision法检测ALK蛋白及p-AKT、p-mTOR、p-4E-BP1、p-p70S6K蛋白的表达.结果 81例ALCL患者中有51例(63.0%)表达ALK蛋白,30例(37.0%)不表达,ALK阳性患者预后优于阴性患者(P<0.05).71例患者中54例(76.1%)表达p-AKT,p-AKT的表达与ALK表达相关(P<0.05);57例(80.3%)表达p-mTOR,p-mTOR的表达与ALK、p-AKT表达相关(P<0.05);64例(90.1%)表达p-4E-BP1,66例(93.0%)表达p-p70S6K,p-4E-BP1及p-p70S6K的表达与p-mTOR表达相关(P<0.05),与ALK、磷酸化p-AKT表达无关(P>0.05).p-AKT、P-mTOR、p-4E-BP1及p-p70S6K的表达与预后无关(P>0.05).COX比例风险回归分析表明ALK的表达、体质性症状对患者生存影响有统计学意义(P<0.05),其中,ALK的表达对生存的影响大.结论 p-AKT、P-mTOR、p-4E-BP1和p-p70S6K在ALCL患者中均有表达,但在ALK阳性患者中表达率显著高于阴性患者.p-AKT、P-mTOR表达与ALK表达相关,提示在ALK阳性ALCL患者中存在AKT/mTOR通路的激活,但无明显的预后意义.

间变性淋巴瘤激酶与神经母细胞瘤关系的研究进展

神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)是小儿常见的实体肿瘤之一,临床表现变异较大,高危NB进展迅速,即使行高强度清髓化疗,肿瘤复发仍然常见,死亡率较高.为发现有效NB治疗药物和靶点,必须充分研究认识NB发病机制中的关键分子.间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体型酪氨酸激酶,其异常存在于多种肿瘤中,与肿瘤发生发展密切相关,如间变性大细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、NB.ALK的异常形式主要包括基因融合、基因突变、基因扩增及蛋白表达增加.随着酪氨酸激酶抑制剂在临床抗肿瘤治疗中的应用以及新的特异性小分子ALK抑制剂的研发,ALK异常与NB发生发展关系及针对ALK异常的NB靶向治疗获得了较多关注和研究.本文主要针对ALK异常与NB发生发展关系的研究进行综述.

ALK与儿童恶性肿瘤关系的研究进展

近年来儿童恶性肿瘤的发病率有逐年增高的趋势，高危患儿预后差，且手术及放化疗等主要治疗手段的疗效已经达到平台期。靶向治疗以其可靠的疗效和轻微的毒副反应成为目前受关注和有前景的治疗手段之一。间变性淋巴瘤激酶（an?aplastic lymphoma kinase，ALK）是一种受体型酪氨酸激酶，近年的研究成果表明其异常与多种儿童肿瘤的发生发展密切相关。ALK的异常形式主要包括基因融合、基因突变、基因扩增和蛋白表达增加。随着ALK抑制剂在临床抗肿瘤治疗中的应用，针对ALK异常的靶向治疗获得越来越多的关注。本研究主要针对ALK在儿童恶性肿瘤中的异常以及与其发生发展关系的研究进展进行综述。

艾乐替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的研究进展

克唑替尼作为第一代间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors,ALK-TKIs),在间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的治疗中有着举足轻重的地位,但其和所有的TKI一样,也不可避免地遇到了耐药的问题.于是第二代ALK-TKIs(艾乐替尼、色瑞替尼、布加替尼等)应运而生,本文就其中的研究热点之一艾乐替尼治疗ALK阳性NSCLC的研究进展进行综述.

35岁以下肺癌患者基因突变状态及生存分析

目的 分析35岁以下肺癌患者基因突变状态与预后的关系.方法 对52例<35岁肺癌患者临床资料(年龄、性别、吸烟状态、初发临床表现、影像特点、疾病分期、治疗方案)、表皮生长因子受体(EGFR)突变、棘皮动物微管结合蛋白4-间变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因突变状态和生存状态进行回顾性分析.结果 52例患者中,女性较多(59.6%),腺癌为常见(78.8%).47例为非小细胞肺癌,0~ⅢA期17例,ⅢB~Ⅳ30例,其中Ⅳ期27例.22例非小细胞肺癌患者行EGFR和EML4-ALK基因检测,7例(31.8%)EGFR突变阳性,6例(27.3%)EML4-ALK融合基因阳性.ALK阳性患者胸部CT影像表现为单发实质性肿块或结节的患者比例达83.3%,EGFR突变患者初诊即为Ⅳ期的比例达71.4%.50例随访患者的中位生存时间为24.6个月;分期早晚、手术与否、是否有基因突变是影响中位生存时间的主要因素.结论 年龄<35岁的肺癌患者以女性、腺癌、晚期居多;其EGFR、ALK基因突变检出率高于一般肺癌人群,ALK阳性患者胸部CT影像表现以单发实质性肿块或结节多见,EGFR突变患者初诊时大部分已达Ⅳ期;分期较早、行手术治疗、有基因突变等因素提示有较好预后.

克唑替尼治疗C-MET和ALK基因双驱动共存型肺腺癌的临床疗效分析

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TKI)开启了肺癌个体化治疗的新领域,而以间变性淋巴瘤激酶( ALK )、肝细胞生长因子受体 C ( C-MET)为主要靶点的克唑替尼于2011年8月26日获得美国食品与药物管理局批准使用[1-4]。通常认为,表皮生长因子受体( EGFR)和ALK、Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因( KRAS)在非小细胞肺癌( NSCLC)中是互斥的,但Ulivi等[5]分析252例患者的EGFR与ALK,EGFR与KRAS以及ALK 与KRAS 基因双突变概率分别为1.6%,1.1%和2.5%。本文回顾性分析诊断C-MET和ALK双驱动共存型3例患者的临床资料并复习国内外相关文献,探讨双阳性患者服用克唑替尼的疗效及预后。

间变性淋巴瘤激酶在神经母细胞瘤患儿病理组织中的 表达及临床意义

目的:探讨A L K在N B患儿病理组织中的表达特点,为临床治疗提供指导.方法:选取2010年10月至2016年1月收治的初诊NB患儿90例,根据INSS分期将NB患儿分为低危组和高危组,应用免疫组化检测ALK在NB患儿中的表达水平,将患儿分为A L K高表达组和低表达组,分析结果.结果:85例患儿进行A L K检测,A L K阳性表达率45.88％,A L K高表达率为34.12％.高危N B患儿死亡率高于低危,ALK高度表达NB死亡率高于ALK低表达患儿.结论:NB患儿有较高的ALK阳性表达率.ALK高表达可能是NB高危患儿的预后不良因素.

ALK基因在肺腺癌中的临床病理特征及其与患者预后的相关性研究

目的：探讨肺腺癌患者中间变性淋巴瘤激酶（ALK ）基因的表达及其与患者预后的相关性。方法：用常规免疫组织化学法（IHC）及实时荧光定量PCR（qPCR）技术检测256例经石蜡包埋的肺腺癌标本的ALK基因表达情况，分析比较阳性组与阴性组患者在临床病理特征及预后的差异性。结果：A L K基因表达率在≤60岁组患者中表达率较＞60岁组高（χ2＝6．117，P＜0．05）；在不吸烟组患者中表达率较吸烟组患者高（χ2＝12．124，P＜0．05）；而与性别无相关性（χ2＝2．950，P＞0．05），与T N M分期无相关性（χ2＝3．563，P＞0．05），与淋巴结转移亦无相关性（χ2＝0.737， P＞0．05）。ALK基因阳性组患者3年生存率低于阴性组（43．5％ VS 71．6％，χ2＝7．552，P＜0．05）。经 Kaplan‐Meier生存分析显示，ALK基因阳性组患者总生存期（OS）低于阴性组。阳性组患者中位生存期同样低于阴性组（33.5个月VS 49．1个月，P＜0．05）。结论：ALK基因在年轻、无吸烟史的肺腺癌患者中的表达率较高；ALK基因阳性可能是影响肺腺癌患者预后不良的独立危险因素之一。

间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性的非小细胞肺癌的治疗进展

非小细胞肺癌（ NSCLC）已经进入分子靶向治疗时代。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）在 NSCLC 治疗中起重要作用，但EGFR-TKIs治疗过程中会不可避免地产生耐药。近年来，研究发现间变性淋巴瘤激酶（ALK）相关的融合基因是 NSCLC 的重要驱动基因而成为治疗的新靶点。本文就 ALK 融合基因以及ALK 抑制剂对 ALK 融合基因阳性的 NSCLC 治疗进展作一综述。

肺癌分子靶向治疗的实践与展望

随着分子病理学发展,我们对肺癌,尤其是非小细胞肺癌的潜在病理机制及显著异质性有了更深刻的理解,也确定了多条信号通路及致癌性驱动突变,针对这些位点(蛋白分子或基因片段)的药物与之结合,使肿瘤细胞特异性死亡,而不累及周围正常组织,即分子靶向治疗,相较经验性细胞毒性治疗,已表现出显著的临床获益,但获得性耐药仍常见.本文将基于现有循证医学证据,对肺癌分子靶向治疗临床实践的现状及未来发展的趋势作一篇综述.