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间变大细胞性淋巴瘤研究进展
间变大细胞性淋巴瘤是一种罕见的淋巴瘤,其发病率很低.临床上对其认识仍有不足,易漏诊误诊此病.现就其在形态学、免疫和遗传学、临床表现、治疗和预后等方面的研究进展进行综述.
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原发系统型间变性大细胞淋巴瘤的临床特点及预后分析
目的 探讨原发系统型间变大细胞淋巴瘤(ALCL)的临床特征及预后.方法 选择2010年1月至2015年1月四川省肿瘤医院淋巴瘤病区收治的21例初治原发系统型ALCL患者作为研究对象.比较间变淋巴瘤激酶(ALK)阳性ALCL患者与阴性患者经环磷酰胺+表柔比星+长春新碱+泼尼松(CHOP)类方案治疗后的总有效率(ORR)及总生存(OS)率的差异.单因素分析患者年龄、性别、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分、Ann-Arbor分期、国际预后指数(IPI)评分、B症状、乳酸脱氢酶(LDH)水平等对预后的影响.结果 本组21例患者中,ECOG评分0～1分为18例(85.7％),≥2分为3例(14.3％);AnnArbor分期Ⅰ～Ⅱ期为5例(23.8％),Ⅲ～Ⅳ期为16例(76.2％);IPI评分0～1分为9例(42.9％),2～3分为12例(57.1％).所有患者均有淋巴结肿大(100.0％),其中8例合并结外受侵(38.1％);伴有B症状为10例(47.6％);伴乳酸脱氢酶(LDH)水平升高为10例(47.6％).ALK+ ALCL患者为13例(61.9％),ALK-ALCL为8例(38.1％),二者各项临床资料比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).本组患者接受CHOP类方案化疗后,ORR为71.4％.ALK+ ALCL患者ORR为92.3％;ALK-ALCL患者ORR为37.5％;二者ORR及OS率比较,差异均有统计学意义(P=0.14;x2 =4.064,P=0.044).单因素分析结果显示,ALK-和LDH水平升高是预后不良的影响因素,而性别、年龄、ECOG评分、Ann Arbor分期、IPI评分、结外受侵、B症状对患者的ORR及OS率影响,差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 原发系统型ALCL诊断时分期晚,B症状及结外受侵常见;ALK+ ALCL患者接受CHOP类方案化疗后,ORR和OS率高,ALK-和LDH水平升高是原发系统型ALCL预后不良的影响因素.
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晚期肺腺癌患者相关基因状态对培美曲塞疗效影响的研究
目的：探索有表皮生长因子受体（ epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变、间变性淋巴瘤激酶（ anaplas-tic lymphoma kinase，EML4-ALK）融合基因的晚期肺腺癌患者与EGFR基因为野生型、无EML4-ALK融合基因的患者接受培美曲塞加铂类化疗的效果的差异。方法51例晚期肺腺癌患者根据不同基因状态分为三组：ALK ＋组13例，EGFR ＋组18例，野生型组20例，均接受培美曲塞联合顺铂方案化疗，观察总有效率、疾病控制率及无进展生存期。结果51例晚期肺腺癌患者中，部分缓解率（PR）为41.18％（21／51），疾病控制率（DCR）为80.39％（41／51），中位无进展生存期为6.63月。 EML4-ALK＋组的疾病控制率较另两组患者明显提高（P＜0.05），无进展生存期较另两组患者明显延长（P＜0.05）。 EGFR突变型组的无进展生存期与野生型组相比差异无统计学意义。结论 EML4-ALK融合基因的患者疾病控制率明显高于EGFR基因突变型及野生型患者，无进展生存时间较EGFR基因突变型及野生型患者明显延长。
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非小细胞肺癌ALK、 ROS1及RET融合基因检测与临床特性的相关性分析
目的 探讨四川地区非小细胞肺癌患者间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)、ROS1及RET融合基因的发生率,并分析其与临床特性的相关性. 方法 采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术检测2009年3月至2012年3月四川省肿瘤医院肺部肿瘤科310例非小细胞肺癌患者(男234例、女76例,年龄29～77岁,中位年龄60岁;有吸烟史164例;组织学类型:腺癌142例,鳞癌138例,腺鳞癌10例,其他类型20例)ALK、ROS1及RET基因重排情况.同时统计所有受检患者的性别、年龄、吸烟史、组织学类型、TNM分期等临床特征,并探讨它们之间的相关性. 结果 310例患者中,ALK基因重排15例(棘皮动物微管样蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合,EML4-ALK融合基因),阳性率4.84％,腺癌14例,鳞癌1例;ALK基因重排更容易发生在60岁以下、不吸烟、腺癌的患者中(P＜0.05);ALK基因重排与患者的性别及肿瘤分化程度无明显相关性.ROS1基因(CD74-ROS1融合基因)重排l例,阳性率0.32％,为腺癌;RET基因(KIF5B-RET融合基因)重排2例,阳性率0.64％,均为腺癌. 结论 四川地区非小细胞肺癌患者ALK、ROSl和RET基因重排发生率分别为4.84％、0.32％和0.64％,与目前国内外文献的报道相当.表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)基因突变阴性、腺癌、年轻,无吸烟史或少吸烟患者为其高发人群.对目标人群筛查及以ALK基因为靶点的治疗将是肺癌个体化治疗的重要组成部分.ROS1和RET基因重排发生率低,其临床意义有待探讨.
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不同基因分型晚期非小细胞肺癌患者的预后分析
背景与目的 非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)已由原来的组织分型指导下的治疗转变为基因分型指导治疗的模式,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)是肺癌重要的两个驱动基因.本研究旨在探讨不同基因分型的复发或转移晚期NSCLC患者的临床特点及预后影响因素.方法 回顾性分析北京胸科医院2004年7月-2015年12月间553例EGFR和ALK基因状态明确的晚期NSCLC患者的临床资料,采用Cox比例风险回归模型对患者预后的独立影响因素进行分析.结果 553例细胞学或组织学证实的晚期NSCLC患者,EGFR突变患者227例,ALK阳性患者58例,EGFR和ALK双突变患者2例,EGFR和ALK野生型患者266例.227例EGFR突变患者的中位生存期(overall survival,OS)为28.7个月(95%CI:22.160-35.240),体能状态(performance status,PS)评分为0分-1分(HR=4.451;95%CI:2.112-9.382;P<0.001)、接受EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)靶向治疗(HR=2.785;95%CI:1.871-4.145;P<0.001)是EGFR突变患者生存的独立影响因素.58例ALK阳性患者的中位OS为15.5个月(95%CI:10.991-20.009),接受克唑替尼靶向治疗(P=0.022)是ALK阳性患者生存的独立影响因素.266例野生型患者的中位OS为12.1个月(95%CI:10.660-13.540),PS评分为0分-1分(HR=2.313;95%CI:1.380-3.877;P=0.001)、接受化疗(HR=1.911;95%CI:1.396-2.616;P<0.001)是野生型患者生存的独立影响因素.结论 不同基因型的晚期NSCLC患者的预后差异较大,靶向治疗可改善EGFR突变、ALK阳性患者生存.
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非小细胞肺癌中ROS1基因重排及其临床意义
近研究显示，包括非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）在内的许多恶性肿瘤存在ROS1受体酪氨酸激酶基因重排。ROS1基因重排作为一种新发现的NSCLC亚型，其发生率约占NSCLC的1%-2%，优势人群通常为年轻、不吸烟的肺腺癌患者，这些临床特征与ALK重排的NSCLC患者类似。体外实验和早期临床试验均显示，克唑替尼对ROS1重排阳性的癌症患者具有明显的抗肿瘤活性，治疗第8周和第16周时疾病控制率分别为76%和60%，治疗患者的总缓解率为56%。进一步了解ROS1基因重排在NSCLC发病中的作用，提高ROS1基因重排的检测技术，发现ROS1重排患者及研发特异性ROS1激酶抑制剂将为肿瘤个体化治疗增添新的篇章。
关键词： ROS1受体酪氨酸激酶 间变性淋巴瘤激酶 肺肿瘤 克唑替尼 个体化治疗 -
非小细胞肺癌治疗的新靶点:EML4-ALK融合基因
3年前棘皮动物微管相关类蛋白4 (echinoderm microtubule-associated protein-like4,EML4)与间变性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因被发现存在于部分非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中.该融合基因常见于不吸烟的肺腺癌患者,有其独特的病理学特征,可以诱导肿瘤生成.ALK抑制剂能够作用于该基因的下游信号传导通路并拮抗其促肿瘤生成活性.本文旨在介绍EML4-ALK基因的结构、功能、生物学特征、检测方法 及其在肺癌诊断治疗中的意义.
关键词： EML4-ALK融合基因 间变性淋巴瘤激酶 肺肿瘤 -
克唑替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效分析
目的 探讨克唑替尼治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床疗效.方法 收集2012年11月-2014年5月接受克唑替尼治疗的ALK阳性的晚期NSCLC患者.31例患者的中位年龄为51岁;男14例(45.2％),女17例(54.8％);不吸烟者占74.2％;74.2％的患者ECOG评分为0～2分.在病理组织分型中,腺癌占96.8％,大细胞癌占3.2％.有1例患者存在EGFR与ALK基因共同突变.一线口服克唑替尼的患者有15例(48.4％),二线及二线以上口服克唑替尼的患者有16例(51.6％).结果 接受克唑替尼治疗的患者客观有效率(ORR)为61.3％,疾病控制率(DCR)为90.3％,中位无疾病进展时间(PFS)为10.0个月[95％ CI (2.9,17.0)个月].一线口服克唑替尼的患者与二线及以上口服克唑替尼的患者之间的ORR和DCR差异无统计学意义(P=0.716,P=0.600).克唑替尼的不良反应主要为谷草转氨酶/谷丙转氨酶比值升高(64.5％)、恶心呕吐(35.5％)、白细胞降低(16.7％)、视觉改变(16.1％)、肢体水肿(12.9％)、腹泻(12.9％)等,大部分分级为1～2级.结论 克唑替尼可以有效治疗ALK阳性晚期NSCLC患者,提高ORR和DCR,延长PFS,且毒性作用较小,患者耐受性好.
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非小细胞肺癌组织EGFR/ALK/ROS1基因联合检测的临床意义
目的 探讨非小细胞肺癌(NSCLC)患者表皮生长因子受体(EGFR),间变性淋巴瘤激酶(ALK)和肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS1)三种基因突变联合检测的临床意义.方法 收集2017年1月～2018年7月患者NSCLC组织标本146例,采用过柱法提取DNA和RNA,突变检测采用RT-PCR法和扩增阻滞突变系统(ARMS)法.结果 EGFR/ALK/ROS1三联检的突变频率为41.8％(61/146),明显高于单基因检测突变率:EGFR(33.6％,49/146),ALK(6.8％,10/146)和ROS1(2.7％,4/146).EGFR的不同突变类型的检出率如下:19Del 52.9％(27/51),L858R 41.2％(21/51),G719X,L861Q 5.9％(3/51);其中还检出四例双突变标本:19Del+L858R(1例),19Del+G719X,L861Q(1例),ALK+19Del(1例),ROS1+L858R(1例).EGFR/ALK/ROS1阳性标本中女性(56.7％,30/53)明显高于男性(33.3％,31/93),两者比较差异有统计学意义(χ2=7.516,P=0.006),肺腺癌(47.9％,58/121)明显高于鳞癌(4.8％,1/21),差异具有统计学意义(χ2=13.733,P=0.000).不同来源组织突变检出率为:手术切除肿瘤组织标本41.0％(32/78),细针穿刺活检及支气管镜刷检细胞学等标本43.4％(23/53),胸腔积液标本40.0％(6/15),三者比较差异无统计学意义(P>0.05).结论 在 NSCLC 基因突变中:EGFR/ALK/ROS1 三联检的突变频率明显高于 EGFR,ALK 和 ROS1 单基因检测.EGFR 常见突变基因为 19Ex Del 和 21Ex L858R.女性突变率明显高于男性.EGFR/ALK/ROS1 的联合检测可一次获得更多基因突变信息,为靶向用药提供更多选择,尤其是对于临床稀有标本意义更大.
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ALK阳性表达相关肿瘤临床病理学及靶向治疗研究进展
目前已发现多种实体瘤中存在间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性表达,与肿瘤的发生发展及预后相关.正确诊断ALK阳性肿瘤和判断ALK阳性表达的亚细胞定位对ALK重排的类型、肿瘤的诊断、预后判断及指导ALK抑制剂的个体化精准治疗具有重要意义.该文主要围绕ALK阳性肿瘤的临床病理特点及靶向治疗现状进行介绍.
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克里唑替尼在非小细胞肺癌中的研究进展
肺癌中的一大部分为非小细胞肺癌(NSCLC).克里唑替尼作为ALK和MET的酪氨酸激酶抑制剂,是一种小分子靶向ALK突变的治疗药物,可以通过抑制ALK突变而产生抗NSCLC的作用.克里唑替尼通过抑制NSCLC中ALK激酶与ATP的结合及结合后的自身磷酸化而抑制激酶的激活,进而降低激酶活性,起到抗肿瘤作用.克里唑替尼以其高有效率已经获得FDA批准进行Ⅲ期临床试验,是目前早也是唯一一个进行Ⅲ期临床试验的ALK酪氨酸激酶抑制剂.大多数的不良反应如一过性视觉障碍、胃肠道反应、疲惫等多处于比较轻微的1-2级水平.耐药情况的出现严重限制了其临床应用,因此,对于其耐药机制的研究有助于尽早研制出二代ALK抑制剂,取得更好的临床疗效.目前ALK突变的3种主要检测方法为:Break -apart FISH,RT-PCR,免疫组织化学方法(IHC).
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间变性大细胞淋巴瘤的临床病理与免疫组化研究(附3例报告及文献复习)
目的研究间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的临床病理和免疫组化特征.方法应用免疫组化染色(SP法)对3例ALCL进行免疫表型标记,采用了一种新的间变性大细胞淋巴瘤的特异性抗体ALKp80(间变性淋巴瘤激酶).结果 3例ALCL的ALKp80均呈强阳性,2例CD30阳性,2例LCA阳性,2例EMA阳性,1例CD6850%以上细胞阳性.3例T、B细胞标记均不表达,CD15均呈阴性.结论 ALKp80不仅是ALCL的一个特异性标记物,而且对判断ALCL的预后有重要的意义.
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FDA批准克里唑替尼及其基因测试法治疗晚期非小细胞肺癌
2011年8月26日美国食品药品管理局(FDA)批准克里唑替尼(Xalkori)治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因表达异常的晚期(局部晚期或转移性)非小细胞肺癌(NSCLC).Xalkori为丸剂,其临床治疗方案为单一用药,一天服用两次.
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原发系统型间变性淋巴瘤激酶阴性间变性大细胞淋巴瘤32例临床分析
目的 探讨原发系统型间变性淋巴瘤激酶阴性间变性大细胞淋巴瘤(ALK- ALCL)患者的临床表现、治疗效果及预后相关因素.方法 回顾性分析2011年1月至2017年12月郑州大学第一附属医院收治的原发系统型ALK- ALCL患者的临床资料.采用Kaplan-Meier法、Log-rank检验及Cox多因素回归模型进行生存资料分析.结果 32例患者中,男性19例,女性13例,中位发病年龄50岁(14～78岁);伴随B症状、结外累及、Ⅲ～Ⅳ期、国际预后指数(IPI)评分2～3分患者分别占34.4 % (11例)、53.1 %(17例)、59.4 %(19例)和50.0 %(16例).治疗方案以单纯化疗和化疗+放疗为主,少部分患者以单纯手术、手术+化疗、手术+化疗+放疗、化疗+自体干细胞移植、挽救治疗为治疗方案.28例患者可评价疗效,总有效率为85.7 %(24/28),完全缓解率为42.9 %(12/28),部分缓解率为42.9 %(12/28),中位无进展生存时间为28个月(95 % CI 13～42个月),中位总生存时间为43个月(95 % CI 24～61个月),预计5年总生存率为36.6 %.单因素分析结果显示,女性(χ2＝7.654, P＝0.006)、血清乳酸脱氢酶水平正常(χ2＝7.575,P＝0.006)、血清β2微球蛋白水平正常(χ2＝4.770,P＝0.029)、无B症状(χ2＝9.418,P＝0.002)、IPI评分0～1分(χ2＝4.119,P＝0.042)的患者预后较好.多因素生存分析结果显示,有无B症状(H R＝12.460,95 % CI 2.645～58.708, P＝0.001)和IPI评分(HR＝7.521,95 % CI 1.624～34.841, P＝0.010)是影响预后的独立因素.结论 原发系统型ALK-ALCL患者预后较差,尤其是伴随B症状、IPI评分2～3分的患者预后更差.
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间变性淋巴瘤激酶阳性和阴性间变性大细胞淋巴瘤分子遗传学研究
目的：研究间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的遗传学特征，探讨其发病机制，寻找有助于ALCL诊断、分类及预后评估的新分子靶标。方法收集ALCL病例石蜡包埋组织10例，其中4例间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性，6例ALK阴性。采用免疫组织化学染色及荧光原位杂交技术分别检测表型及2p23重排，利用OncoScan芯片在全基因组水平上扫描分析10例ALCL的拷贝数变异。结果10例ALCL均存在拷贝数变异，拷贝数获得者多于拷贝数缺失者。拷贝数获得主要累及17q11.2、Xp22.3、Xq28，拷贝数缺失主要累及3q26.1、14q11.2、22q11.23。 ALK阴性者拷贝数变异比ALK阳性者更为复杂：ALK阴性者拷贝数获得主要累及9q24.3-24.1、14q32.33，拷贝数缺失主要累及2p11.2、16p13.3，而ALK阳性者并无此变异。结论 ALCL存在复杂的遗传学不平衡，染色体片段获得多于缺失，ALK阴性ALCL遗传学不平衡更为复杂。 ALCL是异质性明显的一类肿瘤。
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原发系统性间变性大细胞淋巴瘤临床病理特征及免疫表型分析
目的 分析原发系统性间变性大细胞淋巴瘤( ALCL)的临床病理特征和免疫组织化学特点，提高诊治水平。方法选取22例ALCL患者，均进行分期、国际预后指数(IPI)、乳酸脱氢酶(LDH)检测，应用免疫组织化学SP法检测间变性淋巴瘤激酶(ALK)、Ki-67、Caspase-3、CD30、EMA、Granzyme B等，回顾性分析患者临床、病理形态学资料、免疫表型及生物学特性，并进行预后分析。结果22例均为原发系统性ALCL，ALK+ 15例(68.2％)，ALK-7例(31.8％)；AILK+患者发病年龄、Ki-67增殖指数较ALK-患者低，Caspase-3表达率高，差异有统计学意义(x2 =4.618，P= 0.032)；15例ALK+ALCL均表达CD30和EMA。ALCL中ALK的表达与Ki-67、Caspase-3的表达呈负相关(r= -0.581,P= 0.006;r=0.458，P=0.032)。ALK+病例较ALK-病例GranzymeB(x2=0.11,P=0.74)、TIA-1( x2= 0.01，P=0.92)的表达率高，但差异无统计学意义(P＞0.05)。有效率为54.5％(12/22)，其中完全缓解率为18.2％(4/22)；全组中位生存期12个月，1年生存率为59.1％( 13/22)，2年生存率为50.0％(11/22)。Ann Arbor分期、LDH及IPI与疾病预后相关。结论ALK+较ALK-ALCL患者核增殖低，恶性程度低，临床特征和免疫表型具有一定的特征性；ALK、Ki-67、Caspase-3、分期、血清LDH及IPI对预测ALCL患者的生存和指导治疗有帮助。
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间变性淋巴瘤激酶阳性大B细胞淋巴瘤一例临床病理观察并文献复习
目的 探讨间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性大B细胞淋巴瘤(ALK+LBCL)的临床病理特征、免疫表型、分子遗传学特征、治疗及预后.方法 分析1例确诊为ALK+LBCL患者的临床资料、病理形态学特征、免疫表型及分子遗传学特征,并对患者进行随访.结果 患者,男性,28岁,发现颈部多发淋巴结肿大1个月.光学显微镜下形态学特征为大量形态一致的异形淋巴细胞增生呈片状,异形淋巴细胞具有免疫母细胞形态特征.免疫表型为肿瘤细胞表达 CD38、CD138、EMA、BOB.1、OCT-2、MUM-1及ALK,ALK呈胞质颗粒状阳性着色.原位杂交法未检测到EB病毒编码的小RNA(EBER),荧光原位杂交示ALK重排阳性,反转录聚合酶链反应(RT-PCR)法检测到IgK单克隆性重排,未检测到IgH单克隆性 重排和TCR重排.确诊后按CHOP方案化疗,效果欠佳,于确诊后6个月死亡.结论 ALK+LBCL是一种罕见的淋巴瘤类型,具有特征性免疫表型,治疗效果差,预后不佳.
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非小细胞肺癌基因突变与影像特征相关性的研究进展
对于基因突变的非小细胞肺癌,分子靶向治疗可以显著提高病人的生存期及预后.影像学的应用对预测基因突变具有一定价值,是近几年研究的热点之一.本文就国内外在非小细胞肺癌表皮生长因子受体(EG-FR)、鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)及间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因突变与影像特征相关性的研究进展进行综述.
