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间变性淋巴瘤激酶融合基因在胃印戒细胞癌中的表达
目的 观察间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因在胃印戒细胞癌患者中的表达,探讨ALK融合基因与胃癌临床病理的关系.方法 搜集177例我院病理检查确诊的胃印戒细胞癌患者的组织标本,采用免疫组织化学染色(IHC)法观察ALK蛋白的表达.随后,针对ALK蛋白阳性的病理标本,采用荧光原位杂交技术(FISH)验证其ALK基因重排.结果 IHC显示177例胃印戒细胞癌中4例(2.3％)ALK蛋白表达阳性.4例ALK蛋白表达阳性的患者FISH检测均为阳性.结论 IHC及FISH为检测胃印戒细胞癌ALK表达的可靠方法,ALK阳性的胃印戒细胞癌患者的肿瘤浸润性可能更强,确诊时淋巴结阳性率高,人类表皮生长因子受体-2 (HER-2)多为阴性.
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乙状结肠炎性肌纤维母细胞瘤1例并文献复习
0引言炎性肌纤维母细胞瘤(inflammatory myofibroblastic tumor,IMT)是一种少见的间叶性肿瘤.其以梭形细胞增生为主,间质内常伴较多炎性细胞(淋巴细胞、浆细胞为主).其表现为低度恶性或交界性肿瘤特点,具有局部侵袭及复发的潜能.现将河北大学附属医院收治的1例患者的临床资料报告如下.1临床资料患者,女,51岁.主因左侧腰痛1月,发现盆腔肿物20天,于2011年1月6日人院.既往因子宫肌瘤、子宫内膜病变于2007年11月21日行全子宫+双附件切除术,术后病理:子宫肌瘤,内膜呈单纯型萎缩,慢性宫颈炎,双卵巢未见异常.
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ALK阳性肺癌的18F-FDG PET/CT影像学特点及相关因素分析
目的 探讨间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性肺癌的氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT影像学特点及临床、病理特征.方法 搜集全景医学影像诊断中心2016年1月至2017年5月经病理确诊的530例肺癌患者的PET/CT资料.按照ALK检测结果分为阳性组与阴性组,运用t检验、x2检验、Logistics回归分析及受试者工作特征(ROC)曲线比较分析ALK阳性率与临床、病理及影像学特点之间的关系.结果 530例支气管肺癌中,48例ALK阳性(9.06％).年轻、不吸烟、临床分期高的患者ALK阳性率更高(t=4.208,P＜0.01)、(x2=4.35,P＜0.05)、(x2=7.02,P＜0.01),而与性别无明显相关性(x2=0.08,P＞0.05).组织形态学上,阳性组48例中,腺癌40例(83.33％),鳞状细胞癌5例(10.42％),小细胞癌3例(6.25％),阳性组腺癌的比例明显高于阴性组(67.43％)(x2 =5.15,P＜0.05).影像学特征方面,阳性组与阴性组在分叶及病灶内实性成分方面有显著统计学差异(x2值分别为10.31、16.54,P均＜0.05);而位置、形态是否规则、边界清晰与否、是否光整、有无毛刺、密度是否均匀、有无钙化、有无空泡支气管、有无血管进入、有无胸膜牵拉等影像学特征两组无明显差异(x2值分别为1.24、2.76、0.04、0.64、1.66、1.25、0.05、0.17、0.07、0.05,P均＞0.05),大小也无统计学差异(=0.163,P＞0.05).阳性组平均大标准摄取值(SUVmax)为4.23±2.31,阴性组平均SUVmax为3.81±2.51,ROC曲线下面积(AUC):0.644 (95％ CI:0.540 ～ 0.747),大约登指数对应的病灶SUVmax为3.45.将年龄≤50岁、不吸烟、分叶、病灶内有实性成分及SUVmax≥3.45作为ALK阳性的预测因素,进行多因素分析,AUC为0.809(95％ CI:0.744 ～0.875).预测模型的灵敏度、特异度分别为62.8％、77.6％.结论 ALK阳性常表达于肺腺癌,亦可见于鳞状细胞癌与小细胞癌.年龄≤50岁、不吸烟、分叶、病灶内有实性成分及SUVmax≥3.45等可作为ALK阳性的预测因素,预测模型具有较好的区分度.
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克唑替尼对人卵巢癌细胞系SKOV3细胞增殖的影响
目的 探索人卵巢浆液性腺癌细胞系SKOV3中间变性淋巴瘤激酶(ALK)的表达及其对克唑替尼的反应.方法 采用蛋白免疫印迹法(Western blotting)及免疫细胞化学法检测ALK蛋白在人卵巢癌细胞系SKOV3中的表达;细胞增殖实验检测ALK抑制药克唑替尼对SKOV3细胞增殖的影响.结果 Western blotting结果显示,SKOV3细胞中有ALK蛋白表达;免疫细胞化学结果显示,ALK在SKOV3细胞质中有表达.细胞增殖实验显示,克唑替尼≤106 nmol·L-1时SKOV3细胞活力与对照组比值均接近1,达到107 nmol·L-1时SKOV3细胞活力值接近64%.结论 人卵巢癌细胞系SKOV3细胞中有ALK蛋白表达,但其对克唑替尼治疗不敏感.
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治疗非小细胞肺癌新药——布格替尼(brigatinib)
布格替尼(brigatinib)初由美国Ariad制药公司研制.Ariad制药公司后来被武田制药株式会社收购,成为武田制药旗下的子公司,负责在美国上市和销售.布格替尼是新一代的酪氨酸激酶(TK)抑制药,对间变性淋巴瘤激酶(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者有显著的疗效,2016年8月30日美国食品药品管理局(FDA)授予布格替尼对第一代ALK+NSCLC治疗药克唑替尼(crizotinib)已进展或不能耐受的患者以突破性疗法和用于ALK+NSCLC治疗罕用药地位,给予上市申请优先审评及允许申请资料滚动递交的待遇.FDA 于2017年4月28日批准布格替尼上市,商品名为Alunbrigtm?.该文对布格替尼的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍.
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间变性淋巴瘤激酶靶向治疗非小细胞肺癌新药Crizotinib
2003年在美国表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制药首先获准用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC),激活EGFR突变接着在2004年被发现,标志着进入分子靶向治疗NSCLC 的时代.2007年NSCLC中发现间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排,是在普通实体瘤中的首次发现,这是分子靶向治疗NSCLC的另一重要里程碑[1].2007年crizotinib进入早期Ⅰ期临床试验.利用激活EGFR突变的NSCLC患者受益于EGFR激酶抑制药的知识,crizotinib 迅速成功发展为第一个对ALK进行靶向治疗的药品,用于治疗通过FDA批准的检测方法(Vysis ALK Break-Apart FISH探针试剂盒)诊断为ALK阳性的局部晚期或转移的NSCLC.本文就其药理毒理学、药动学特点、临床应用等进行综述.
关键词： crizotinib 间变性淋巴瘤激酶 非小细胞肺癌 -
克唑替尼对ALK阳性非小细胞肺癌脑转移的疗效分析
目的：非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)脑转移是影响NSCLC患者生存期及生存质量的重要因素，本研究将探讨克唑替尼在间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase， ALK)阳性NSCLC脑转移患者中的疗效。方法：筛选20例ALK阳性NSCLC脑转移患者，给予克唑替尼治疗，观察临床疗效。结果：克唑替尼治疗前基线有脑转移患者，颅内疗效部分缓解(partial response，PR)12例，疾病稳定(stable disease，SD)7例，疾病进展(progressive disease，PD)1例。客观缓解率(objective response rate，ORR)为60%，疾病控制率(disease control rate，DCR)为95%。中位无进展生存期(progression free survival，PFS)为6个月(95%CI：3.92~8.08)。结论：克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC脑转移患者有效。
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非小细胞肺癌胸水细胞块ALK融合基因检测分析
目的：探讨非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)胸水细胞块在间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合基因检测中的临床价值。方法：采用突变扩增系统PCR(ARMS-PCR)法检测215例NSCLC细胞块和404例NSCLC组织块中ALK基因的三类融合类型，并检测细胞块同时送检组织块的患者74例的一致性。结果：细胞块ALK基因融合阳性26例，阳性率12.09%(26/215)；组织块ALK基因融合阳性25例，阳性率6.19%(25/404)；74例有组织块对照的细胞块ALK融合基因结果一致性有67例，一致率达90.54%(67/74)，其中细胞块ALK融合基因的阳性率14.86%(11/74)，组织块阳性率18.92%(14/74)。结论：NSCLC胸水细胞块ALK融合基因的阳性率略高于组织块；有恶性胸水的NSCLC患者原发灶组织发生ALK融合基因阳性的概率较高。
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ALK和ROS1:肺癌治疗的联合靶点
间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因重排可见于包括非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)在内的多种恶性肿瘤中.ALK融合基因使激酶具有异常活性,而野生型ALK激酶域突变也可使它被激活.ALK基因重排使得NSCLC中出现了新的分子亚型,该亚型对ALK抑制剂高度耐药.克唑替尼(crizotinib)是一个口服小分子ATP模拟化合物,它初作为MET抑制剂被开发,随后被发现具有抗ALK活性的脱靶效应(off-target),并被美国FDA批准用于治疗ALK阳性的NSCLC患者.近来在NSCLC患者中还发现了ROS1受体酪氨酸激酶染色体重排,而克唑替尼正处于治疗该分子亚型NSCLC患者的临床试验中.任何计算机辅助药物设计都是依赖其分子结构和配体的药物设计方法,每种方法的详细信息中均应重点强调利用这二者,以开发多靶点小分子激酶抑制剂.此类多靶点小分子激酶抑制剂均可对ROS1和ALK重排的NSCLC有抑制增殖作用.因此,本综述重点强调了关于靶向这些激酶的重要性,以及在优化出效能更佳、选择性更强的ROS1和ALK激酶抑制剂中所取得的进步.
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儿童神经母细胞瘤中ALK基因突变的研究
目的 探讨中国儿童神经母细胞瘤(NB)中间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的突变情况.方法 从22例石蜡包埋的NB肿瘤组织中提取基因组DNA,通过PCR-DNA直接测序技术分析儿童NB肿瘤组织中ALK突变热点区域第20～26号外显子的突变情况.结果 22例儿童NB中,有10例(46％)在ALK第21号外显子上存在已知同义突变C3375A(Gly1125Gly),等位基因频率为27％；1例(5％)在ALK第23号外显子上发现一个新的同义突变C3586T( Leu1196Leu).ALK突变C3375A的发生频率在NB患儿的年龄、性别、肿瘤分化程度和是否转移方面差异无统计学意义(P＞0.05).在其他5个ALK外显子中未发现突变.结论 采用PCR-DNA测序技术发现了ALK一个新的同义突变C3586T,并证实了儿童ALK存在已知突变C3375A,其发生率不受NB患儿临床特征的影响.
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非小细胞肺癌EGFR、ALK和ROS1基因联合检测及突变共存分析
目的 研究非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)和C-ros原癌基因1-受体酪氨酸激酶(C-ros oncogene 1-receptor tyrosine kinase,ROS1)驱动基因异常的情况及临床病理特征.方法 分析西安交通大学第一附属医院116例NSCLC的临床病理资料,采用扩增阻滞突变系统检测3种驱动基因改变情况,统计分析其与临床病理特征的关系.结果 116例NSCLC中,EGFR突变率36.2％,Exon19 del和Exon21为常见的2种突变,EGFR外显子的双重突变率为7.1％.在女性、腺癌患者中EGFR的突变率较高,分别为52.3％、45.2％.ALK融合基因阳性率为6.9％;在年龄小于60岁组中的发生率较高,为13.5％.ROS1融合基因阳性率为4.3％,均发生于腺癌和晚期NSCLC患者.本研究还检出少见的EGFR和ALK突变共存1例、EGFR和ROS1突变共存1例.结论 NSCLC中EGFR突变或ALK融合基因较常见,ROS1融合基因稍少见,突变常发生于女性、较年轻的、腺癌患者中;NSCLC驱动基因异常并非绝对互斥,特别是在年轻患者中可出现EGFR和ALK或ROS1突变共存;治疗初期时的多驱动基因联合检测,对促进NSCLC多种分子靶向药物联合治疗具有重要意义.
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小试牛刀:克唑替尼在ALK阳性局部晚期非小细胞肺癌新辅助治疗的应用
1 文献来源Zhang C,Li SL,Nie Q,et al.Neoadjuvant Crizotinib in resectable locally advanced non-small-cell lung cancer with ALK-rearrangement [J].J Thorac Oncol,2018,Nov 5.doi:10.1016/j.jtho.2018.10.161.[Epub ahead of print]2证据水平4.3背景·局部晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)存在异质性,预后令人不满意.现有的两种主要治疗模式为根治性同步放化疗或手术加化/放疗.
关键词： 局部晚期非小细胞肺癌 新辅助治疗 克唑替尼 间变性淋巴瘤激酶 -
57例原发系统型间变大细胞性淋巴瘤临床分析
背景与目的:原发系统型间变大细胞性淋巴瘤(anaplastic large cell lymphonla,ALCL)的临床特征和疾病转归国内外报道的结果存在一定的差异.间变性淋巴瘤激酶蛋白(anaplastic lymphoma kinase,ALK)被认为是原发系统型ALCL较为特异的标志,表达与否和患者的临床特征及预后相关.本研究目的是探讨原发系统型ALcL患者的临床特点和预后,检测ALK的表达并探讨其临床意义.方法:回顾性分析1997年1月至2006年6月中山大学肿瘤防治中心收治的57例原发系统型ALCL患者的临床资料.采用免疫组化SP法检测肿瘤标本中ALK的表达.结果:57例患者的中位年龄为30岁,男女比例为1.9:1,有B症状、Ⅲ～Ⅳ期和结外侵犯患者分别占57.9%、40.4%和40.4%.所有患者接受化疗.56例可评价疗效,40例(71.4%)取得完全缓解,客观有效率为96.4%;中位随访49.1个月,中位无疾病进展生存期为35.2个月,预计5年生存率为65.2%:国际预后指数评分低/低中危患者和中高/高危患者的预计5年生存率分别为68.9%和33.3%(P=0.010).46例中ALK阳性29例(63%),发病年龄小于阴性者(P=0.001),预计5年生存率优于阴性者(P＜0.01).多因素分析显示,ALK表达状况、原发部位和乳酸脱氢酶水平是ALCL患者的独立预后因素.结论:原发系统型ALCL发病年龄较年轻,化疔有效率高,预后良好,但ALK阴性、IPI中高/高危、尤其合并结外侵犯和乳酸脱氢酶水平升高者预后较差.
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细胞核阵列荧光原位杂交技术检测石蜡包埋间变性大细胞淋巴瘤组织的ALK基因转位及其意义
目的 比较细胞核阵列荧光原位杂交技术(FISH)和免疫组织化学在检测间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中间变性淋巴瘤激酶基因转位及其融合蛋白中的作用.方法 联合应用细胞核阵列技术和双色FISH及免疫组织化学检测17例石蜡包埋ALCL病例中间变性淋巴瘤激酶基因转位及其融合蛋白.结果 成功提取细胞核制成阵列去掉了胞浆对FISH的不良影响并提供了高通量的操作平台:总共17例标本中8例间变性淋巴瘤激酶免疫组织化学阳性的标本中,胞核胞浆均阳性4例,仅胞浆阳性4例;细胞核阵列FISH阳性结果 6例,除了符合4例免疫组化胞浆胞核阳性的结果之外,还有2例免疫组化仅为胞浆阳性的标本FISH结果 为阳性,剩余2例免疫组化仅为胞浆阳性的标本FISH结果 为阴性.结论 细胞核阵列FISH消除了细胞浆对FISH的不良影响,并提供高通量操作平台,使FISH成为临床检测的常用方法 有了进一步的可能:FISH较免疫组化是更为特异的一个诊断方法 .
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手工免疫组化法检测ALK融合蛋白在非小细胞肺癌中的表达
目的 探讨手工免疫组织化学法(IHC)检测间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合蛋白在非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达及其意义.方法 手工IHC检测519例NSCLC中ALK融合蛋白表达,分析ALK融合蛋白与临床特点、病理特征的关系,比较IHC检测手术与活检标本的差异,探究手工IHC与全自动免疫组化机器(Vantana)法、荧光原位杂交(FISH)的一致性.结果 ALK融合蛋白阳性率为11.37％(59/519),病人较年轻(P=0.048),以腺癌为主,多为黏液性腺癌亚型(P＜0.01),ALK阳性是发生淋巴结转移的危险因素[OR=2.188(95％ C.I:1.161～4.122)];IHC检测ALK融合蛋白与组织大小无关(P＞0.05);手工IHC强阳性病例与Vantana IHC、FISH有一致性.结论 手工IHC法能够成为条件不足的基层医院筛查ALK重排的可靠手段.
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潮汕地区非小细胞性肺癌的间变性淋巴瘤激酶免疫组化检测
目的:探讨间变性淋巴瘤激酶(ALK)免疫组化检测在潮汕地区非小细胞性肺癌(NSCLC)中的作用.方法:用兔单克隆抗体LK(D5F3)和免疫组化EnVision二步法对100例经病理证实的NSCLC进行检测.结果:本组ALK表达阳性6例(腺癌4例,鳞癌2例).结论:NSCLCALK免疫组化检测方便、快捷,ALK(D5F3)单抗适合于ALK阳性NSCLC筛查.
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ROS1在肺腺癌组织中的表达及临床意义
目的：探讨肺腺癌组织中ROS1蛋白的表达及其临床意义。方法应用免疫组织化学染色法（ immunohistochemical， IHC）检测332例肺腺癌组织和55例相应癌旁正常肺组织中ROS1蛋白的表达，分析ROS1蛋白表达与临床病理特征、表皮生长因子受体（ epidermal growth factor receptor，EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ anaplastic lymphoma kinase，ALK）和患者术后复发转移的关系。结果 ROS1蛋白在肺腺癌组织和相应癌旁正常肺组织中的阳性表达率分别为6%（20/332）和0，两组比较差异有统计学意义（ P<0.05）；ROS1蛋白阳性表达在不同年龄、性别肺腺癌患者中的差异无统计学意义（ P＞0．05）；与吸烟史及TNM分期有关（ P<0.05），ROS1蛋白阳性组和阴性组中位无病生存期分别为19个月和42个月，差异有统计学意义（ P<0.05），1年复发率分别为30%和13.5%，差异有统计学意义（ P<0.05）。结论 ROS1蛋白在肺腺癌组织中低表达，ROS1对肺腺癌患者术后生存期和复发转移有一定影响，检测肺腺癌患者ROS1蛋白对指导个体化治疗有重要意义。
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肺腺癌EML4-ALK融合基因的检测及其临床病理特征
目的 探讨荧光原位杂交(FISH)和免疫组化(IHC)两种方法筛选肺腺癌ALK基因突变患者的敏感性和一致性,并讨论ALK基因突变亚型的临床病理特征.方法 收集2012年1月～2013年12月收治的肺腺癌患者标本60例,采用FISH和IHC(克隆号D5F3)检测ALK基因重排状态.结果 FISH检测发现11.7％ (7/60)的患者发生了ALK基因重排,IHC检测发现13.3％(8/60)的患者有ALK蛋白的表达,以FISH为标准检测方法,则IHC检测ALK突变的敏感性和特异性分别是100％和98.3％,与FISH的一致性达98.4％.ALK基因重排患者年龄偏小,且均为EGFR野生型.结论 采用D5F3抗体Ventanna系统进行ALK初筛,再联合FISH进行确认是一种经济、可靠的筛选ALK基因重排肺腺癌的方法.
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肺腺癌EGFR、ALK突变与TTF-1表达的关系
目的 分析肺腺癌表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因突变与甲状腺转录因子-1(TTF-1)表达之间的关系.方法 收集南方医科大学南方医院2016年1月至2017年5月收治的肺腺癌患者242例,采用免疫组织化学法检测TTF-1表达、ALK突变,采用扩增阻滞突变系统法检测EGFR突变情况,分析EGFR、ALK突变与TTF-1表达的关系.结果 TTF-1阳性患者中,检测出79例EGFR突变,23例ALK突变.TTF-1阴性患者中,检测出2例EGFR突变,未检出ALK突变者.TTF-1阳性患者的EGFR基因突变率高于阴性患者,差异有统计学意义(46.74％ vs.8.00％,P＜0.05);TTF-1阳性患者的ALK基因突变率高于阴性患者,差异无统计学意义(11.68％ vs.0,P＞0.05).TTF-1预测EGFR、ALK突变的阴性预测值分别为92.00％、100.00％.结论 在肺腺癌中,EGFR、ALK突变少见于TTF-1阴性患者.
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荧光原位杂交检测石蜡包埋间变性大细胞淋巴瘤病例中ALK基因转位及其意义
目的比较荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)和免疫组织化学在检测间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma, ALCL)中间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)基因转位及其融合蛋白中的作用,并探讨FISH在石蜡包埋组织中的应用.方法采用双色FISH和免疫组织化学检测 22例石蜡包埋ALCL病例中ALK基因转位及其融合蛋白.结果通过调整组织切片的酶消化时间等优化措施,成功地在石蜡切片上进行了双色FISH实验;FISH和免疫组织化学均在60%(12/20)系统性ALCL中检测到ALK基因转位或融合蛋白,在2例皮肤原发ALCL中未检测到基因转位或融合蛋白,两种方法的符合率为100%.结论 (1)在检测ALCL中有无ALK基因转位时,ALK蛋白免疫组化由于其简单、快捷、价廉成为一般情况下的首选方法;在具备FISH条件时,也可以将FISH作为首选;(2)通过优化实验条件,可以在石蜡包埋组织上成功地进行FISH实验.
