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格列吡嗪片在健康人体内的药代动力学及相对生物利用度
目的 测定格列吡嗪片在健康人体内的药代动力学参数及相对生物利用度.方法 18例健康男性志愿者随机交叉口服10 mg格列吡嗪片后,用HPLC法测定血浆药物浓度.结果 口服参比制剂或受试制剂后的主要药代动力学参数Tmax分别为 (2.39±0.50)、(2.33±0.49) h;Cmax分别为(675.3±151.7)、(647.1±166.7) μg/L; AUC0-t分别为(3565.4±733.4)、(3304.8±588.4) μg·h-1·L-1 .结论 两种制剂具有生物等效性.
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尼扎替丁片在健康人体的药代动力学及生物等效性研究
目的研究尼扎替丁片在健康人体的药代动力学和生物等效性.方法采用随机开放双交叉自身对照试验,22名健康自愿者单剂量口服尼扎替丁(片或胶囊) 150 mg,用高效液相色谱法测定尼扎替丁在血浆中的浓度.结果尼扎替丁片达峰时间为(1.261±0.366)h,峰浓度为(1 105.626±187.378)ng/ml,曲线下面积为(3 832.598±431.311) ng·h·ml-1,尼扎替丁胶囊达峰时间为(1.091±0.382)h,峰浓度为(1 371.916±280.980)ng/ml,曲线下面积为(3 978.227±611.387)ng·h·ml-1.统计检验结果表明各药动学参数间均无显著性差异(P>0.05).尼扎替丁片的相对生物利用度为97.4%.结论健康人单剂量口服150 mg尼扎替丁片与尼扎替丁胶囊生物等效.
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谷氨酰胺人体生物等效性评价研究
目的评价复方谷氨酰胺两种制剂中谷氨酰胺是否生物等效.方法男性健康受试者24名,随机分成两组,交叉口服受试制剂和参比制剂各1.99 g,在一定时间点取静脉血分离血浆,用高效液相色谱紫外检测法测定人血浆中谷氨酰胺,所得数据经3P97处理得到主要药代动力学参数.结果被试制剂与参比制剂谷氨酰胺的Tmax分别为(1.65±0.63) h和(1.65±0.56) h,Cmax分别为(63.83±14.60)μg/ml和(71.09±16.67)μg/ ml,用梯形法计算所得的AUC0-t分别为(252.74±59.77)μg*h*ml-1和(281.31±82.62)μg*h*ml-1.对Tmax和经对数转换后的Cmax,AUC0-t进行方差分析和双单侧t检验及90%可信限判断,谷氨酰胺Tmax落在参比制剂的85.7%～114.3%范围内,Cmax落在参比制剂的81.4%～98.9%范围内,AUC0-t落在参比制剂的84.7%～97.6%范围内,复方谷氨酰胺颗粒剂的相对生物利用度谷氨酰胺为93.0%±20.2%.结论两制剂中谷氨酰胺生物等效.
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伊贝沙坦胶囊生物等效性的评价研究
目的评价伊贝沙坦两种制剂是否生物等效.方法男性健康受试者24名,随机分成两组,交叉口服试验品与参比制剂各300 mg,在一定时间点取静脉血分离血浆,以HPLC法测定血药浓度,各受试者服药后的血药浓度经时数据以BECS软件处理得到主要药代动力学参数,Cmax、AUC0-tn, AUC0-inf经对数转换地行双单侧t检验分析,Tmax经Wilcoxon铁和检验,判断两制剂的等效性.结果试验品与参比制剂的T1/2分别为(14.3±6.3) h及(14.4±4.9) h, Tmax分别为(2.08±0.58) h及(2.12±0.61) h, Cmax分别为(2 370.7±834.5) ng/ml及(2 193.2±608.3) ng/ml, AUC0-tn分别为(15 460±7 007) ng·ml-1·h-1与(14 758±4 395) ng· ml-1·h-1,AUC0-inf分别为(17 051±7 105) ng·ml-1·h-1与(16 634±4 724) ng·ml-1·h-1.经统计分析试验药品与参比制剂的Cmax,AUC0-tn,AUC0-inf均在规定范围内.Tmax无显著性差异,试验品的相对生物利用度为(104.08±26.85)%(以AUC0-Tn 计算得出)和(102.25±24.80)(以AUC0-inf计算得出).结论两制剂生物等效.
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两种罗红霉素片人体生物等效性的研究
目的评价重庆科瑞制药有限责任公司研制的罗红霉素片(简称科瑞片)与桂林南药股份有限公司生产的罗红霉素片(简称南药片)的人体相对生物等效性.方法 20名健康受试者随机分为两组,交叉设计,服用科瑞片和南药片.通过微生物杯碟法测定血清中罗红霉素浓度,经3p97程序对数据进行拟合和计算药动学参数.结果科瑞片和南药片体内药时曲线均为二室模型,药动学参数分别如下:t1/2β为(7.96±3.46)h和(10.46±5.10)h;Cmax为(7.67±2.18)μg/ml和(7.15±2.74)μg/ml;Tmax 为(1.82±1.00)h和(2.10±1.22)h;AUC(0～T)为(66.36±45.35)μg·h-1·ml-1和(67.65±43.60)μg·h-1·ml-1,科瑞片和南药片相对生物利用度为(98.09±11.90)%. 结论经方差分析和单双侧t检验,两种片剂具有生物等效性.
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高效复合干扰素人体药动学及生物等效性的研究
[目的]以美国安进公司生产的干复津注射液(Infergen)为参比制剂,对四川辉阳生命工程股份有限公司研制的冻干重组高效复合干扰素粉针剂(rSIFN-co)人体药动学和生物等效性进行比较研究.[方法]对18名健康男性志愿受试者采用随机双交叉自身对照试验,受试者分别单剂皮下注射试验制剂9μg和参比制剂9μg后,用放射免疫法测定干扰素诱生的2',5',-寡腺苷酸合成酶(2'5'-0AS)浓度,由DAS verl.0程序计算药代动力学参数并进行生物等效性分析.[结果]试验制剂rSIFN-co 9μg峙与参比制剂lnfergen 9μg的AUC0-48分别为(4184.1±1938.7)pmol·h/dL,及(3336.8±1365.5)pmol·h/dL,Cmax分别为(204.42±100.16)pmol·dL-1及(271.77±150.53)pmol.dL-1,Tmax分别为(23.00±1.03)h及(23.22±1.0)h.参比制剂和试验制剂Tmax的差异无统计学意义(P=0.163),Cmax和AUC0-48差异有统计学意义(P=0.031,P=0.014),其相对生物利用度为125.4%.[结论]两制剂生物等效.冻干重组高效复合干扰素粉针剂(rSIFN-co)具有临床推广价值.
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布洛伪麻那敏缓释胶囊人体生物等效性研究
[目的]评价新药布洛伪麻那敏缓释胶囊(试验制剂)和市售布洛伪麻缓释胶囊加马来酸氯苯那敏片(参比制剂)在人体内是否生物等效.[方法]自身对照设计,将26名健康受试者随机分组后交叉口服试验制剂和参比制剂,采用HPLC-MS/MS法测定血浆中布洛芬、伪麻黄碱和氯苯那敏的经时血药浓度,用DAS 2.0程序计算药代动力学参数,比较两种制剂的生物利用度.[结果]布洛芬、伪麻黄碱、氯苯那敏的相对生物利用度分别为101.9%、93.7%、94.6%.[结论]试验制剂与参比制剂生物等效.
关键词： 布洛芬 伪麻黄碱 氯苯那敏 HPLC-MS/MS 生物等效性 -
多水平统计模型在4×4交叉设计不完整数据的生物等效性中的应用
目的 针对多阶段交叉设计中的不完整数据,分别采用多水平模型RIGLS算法、MOM以及REML算法分析,并与完整数据的结果进行比较.方法 针对BE研究中4×4交叉设计,分别运用FDA指导原则中推荐的矩法(Method of Moments,MOM)、限制性极大似然法(Restricted Maximum Likelihood Method,REML)以及基于限制性迭代广义小二乘法(Restricted Iterative Generalized Least Squares,RIGLS)估计的多水平模型,采用实例与模拟结合的方式进行分析,探讨不同方法在有随机缺失的不完整数据中的结果比较.结果 (1)多水平模型的首要优势在于考虑了数据误差的层次性,将传统模型中的误差随机项分解到与数据层次结构对应的各个水平上.(2)多水平模型可通过在个体水平拟合随机效应,直接估计个体-药物交互作用的方差σ2D,克服传统方法因间接估计而引起的偏倚.(3)多水平模型其算法不要求所有的观测个体有相同的观测次数,可充分利用含有缺失值的信息,对于缺失数据和非均衡设计具有较好普适性.结论 本研究将生物等效性与多水平建模有机结合,为非均衡、高变异、小样本、有缺失的生物等效性评价开拓了新的思路,提供了新的方法.
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苦参素缓释片在Beagle犬的生物等效性研究
目的:评价苦参素缓释片(试验制剂)和市售苦参素普通片(参比制剂)在beagle犬体内是否生物等效.方法:自身对照设计,6只受试犬分组后交叉口服试验制剂和参比制剂,采用HPLC-MS/MS法测定血浆中苦参素及其代谢物苦参碱的经时血药浓度,用DAS 2.0程序计算药代动力学参数,比较两种制剂的生物利用度.结果:苦参素与苦参碱的相对生物利用度分别为100.2%、100.5%(单次给药)和102.6%、102.7%(多次给药).结论:试验制剂与参比制剂生物等效,且试验制剂表现出缓释特征.
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美沙拉嗪肠溶片在健康人体的药代动力学及生物等效性研究
目的:研究进口美沙拉嗪(5-ASA)肠溶片在健康人体的药代动力学,并与国产片剂进行生物等效性比较.方法:18名健康男性受试者分别随机交叉口服美沙拉嗪肠溶片试验药或参比药0.5 g,每8小时一次,连续七次.用柱前衍生化-HPLC-荧光法测定给药后不同时间点血浆中5-ASA和其活性代谢产物乙酰化-5-氨基水杨酸(Ac-5-ASA)的浓度,计算药代动力学参数并评价两种制剂的生物等效性.结果:试验药及参比药的原形药(5-ASA)的药代动力学参数分别为:AUC0-t 10.25±3.96和9.45±2.94 μg·h·ml-1;Cmax 2.21±1.49和1.98±1.18 μg·ml-1;tmax 4.83±2.32和4.47±3.15 h.其代谢产物(Ac-5-ASA)的药代动力学参数分别为:AUC0-t 30.29±8.62和29.90±7.45μg·h·ml-1;Cmax 3.21±1.02和3.28±1.20μg·ml-1;tmax5.94±2.54和4.31±3.29 h.经统计分析,上述各项参数间差别均无显著性意义(p＞0.05).进口美沙拉嗪肠溶片相对生物利用度为(108.4±27.4%).结论:美沙拉嗪肠溶片试验药与参比药具有生物等效性.
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重组甘精胰岛素注射液动物药代动力学及生物等效性研究
目的:本试验研究Glargine与国外相同制剂Lantus在Beagle犬体内相对生物利用度与药代动力学参数.方法:本研究采取双周期交叉试验,两周期,两制剂双交叉试验.将15只健康Beagle犬随机分为两组,一组7只,一组8只,第一次试验第一组动物于大腿皮下注射实验药物Glargine,剂量为4U/kg.第二组动物于相同部位注射相同剂量的参比制剂Lantus.经2周清洗期后进行第二次试验,交叉给药,第一组注射Lantus,第二组注射Glargine.受试动物于给药前后0、1、2、3、4、5、7、9、12、16、24、从后腿隐静脉采血,制备血清,用放射免疫分析法测定血清中胰岛素.结果:Glargine和lantus皮下给药后有关药动学参数如下:消除半衰期t1/2Ke分别为5.82±2.14,7.85±2.22h;Cmax为1.08±0.18,0.92±0.10mIU/ml;Tmax为6.53±1.92,6.73±2.02h;AUC(0～T)为11.06±1.87,12.19±1.98mIU/ml.h,相对生物利用度为90.73%±14.49,各药动学参数经方差分析,同时进行单双侧t检验,结果表明Glargine和lantuse之间无显著性差异.结论:Glargine犬相对生物利用度为90.73%±14.49.Glargine和lantuse两种制剂的生物利用度参数无显著差异.两种产品具有生物等效性.
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盐酸氟桂利嗪人体药代动力学及相对生物利用度
目的:测定盐酸氟桂利嗪的人体药代动力学及生物利用度.方法:12名健康男性志愿者随机自身交叉单剂量口服重庆制药七厂研制的盐酸氟桂利嗪胶囊与河南新乡市新辉制药厂生产的盐酸氟桂利嗪胶囊25mg后,用高效液相色谱法测定血浆药物浓度.结果:两种盐酸氟桂利嗪胶囊制剂的体内药时数据符合一室模型,Cmax分别为59.54和55.51ng/ml;tp为282和2.77h;t1/2Ka 1.16和1.14h;ti/2Ke为4.09和4.71h;AUC为597.79和605.22μg.h.L-1.结论:重庆制药七厂研制的盐酸氟桂利嗪胶囊与已上市的河南新乡市新辉制药厂生产的盐酸氟桂利嗪胶囊具有生物等效性,其相对生物利用度为98.77%.
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格列吡嗪片在人体的药代动力学及相对生物利用度
目的:测定第二代磺脲类口服降血糖药格列吡嗪(glipizide)片在人体内的药动学及其相对生物利用度.方法:对12名健康男性志愿者用单剂量随机交叉口服5mg格列吡嗪片后,经高效液相色谱法测定血浆药物浓度,并计算出相对生物利用度及有关的药动学参数,对两种片剂的生物等效性进行评价.结果:口服重庆制药七厂或海南金晓制药有限公司生产的格列吡嗪片后血药浓度达峰时间分别为286±0.56和2.92±0.7h,峰浓度分别为267.26±64.35和260.14±43.89ng/ml,药-时曲线下面积分别为1721.53±505.17和1714.00±266.29ng/h/ml,重庆制药七厂的格列吡嗪片和海南金晓制药厂产品的相对生物利用度为99 17±18.36%.结论:研究结果表明,所用的两种格列吡嗪片剂口服后对人体具有生物等效性.
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阿昔莫司胶囊人体药代动力学及相对生物利用度
目的:测定抗脂质降解药阿昔莫司(acipimox)胶囊人体药代动力学及相对生物利用度.方法:24名健康男性志愿者随机自身交叉单剂量口服四川省豪富根制药有限公司研制的阿昔莫司胶囊(国产)或意大利爱宝大药厂生产的阿昔莫司浓度,计算有关的药代动力学参数及相对生物利用度.结果:两种阿昔莫司胶囊的体内药时数据符合药动学一室模型,国产和进口阿昔莫司胶囊消除速率常数t1/2Ke分别为3.07±0.91和2.97±1.16;Cmax为7.18±1.76和7.54±1.85ug/ml;tp为1.74±0.61和1.53±0.47;AUC(0-10)为38.64±11.29和37.84±12.30mg/h/L,相对生物利用度为103±9.43%.结论:结果表明四川省豪富根制药有限公司研制的和意大利爱宝大药厂生产的两种阿昔莫司胶囊具有生物等效性.
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双氯芬酸胶囊人体药代动力学与相对生物利用度研究
目的:研究新型强效非甾体抗炎镇痛药双氯芬酸钾(diclofenac potassiam)胶囊在正常人体内的药代动力学与相对生物利用度.方法:采用HPLC法测定10名健康男性志愿者随机自身交叉单剂量口服50mg双氯芬酸钾胶囊和进口双氯芬酸钾片后的血药浓度,计算两者的药代动力学参数及相对生物利用度,并以AUC10-6,Tmax,Cmax为指标,用配对t检验法分析国产胶囊与进口片的生物等效性.结果:国产与进口双氯芬酸钾制剂的药-时曲线符合口服吸收一房室模型.AUC(0-6)分别为1834.52±771.6与1892.19±85908μg.L-1;tmax分别为1.15GNG 1.30h;Cmax分别为1522.29,1508.54ng.ml-1;配对t检验结果表明两者的AUC(0-6),tmax,Cmax均无显著性差异(P＞0.05).结论:国产双氯芬酸钾胶囊对进口双氯芬酸钾片的相对生物利用度为100.80±16.59%.以上结果说明国产与进口两种双氯芬酸钾制剂具有生物等效性.
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环孢素软胶囊人体生物等效性研究
评价两种环孢素软胶囊(受试制剂和参比制剂)在健康中国人体内的生物等效性.建立测定人全血中环孢素A的高效液相色谱-紫外(HPLC-UV)检测法,并进行方法学验证,采用随机双交叉自身对照试验设计,24名男性健康受试者分别口服受试制剂和参比制剂400mg后,测定环孢素A的血药浓度,计算药动学参数,评价两制剂的生物等效性.环孢素软胶囊(受试制剂)和环孢索软胶囊(参比制剂)中环孢素A主要的药动学参数如下:消除半衰期T1/2分别为(10.114±6.329)h和(9.717±4.076)h,达峰浓度Cmax分别为(2 021.235±298.581)ng ·ml-1和(1992.192±286.923) ng ·ml-1,达峰时间Tmax分别为(1.729±0.361)h和(1.813±0.323)h；药时曲线下面积AUC0→t分别为(9 824.811±1 633.026) ng·h·ml-1和(10 316.514±1 395.955) ng· h·ml-1.以AUC0→t计算,环孢索软胶囊的相对生物利用度为(97.2±22.1)％.结果表明两制剂在健康中国人体内具有生物等效性.
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罗红霉素分散片的人体生物等效性研究
研究两种罗红霉素分散片的人体生物等效性.采用高效液相色谱(HPLC)电化学检测法测定20名健康男性受试者单剂量口服罗红霉素分散片受试制剂和参比制剂后,体内罗红霉素的血药浓度,用DAS药动学程序处理试验数据,并对试验结果进行统计分析.罗红霉素受试制剂和参比制剂的峰浓度(Cmax)分别是10.16±1.46、10.34±1.66μg·ml-1;达峰时间(tmax)分别是2.33±0.61、2.28±0.62 h;药时曲线下面积(AUC0→Tn)分别为143.32±25.80、138.93±22.49μg·h·ml-1,AUC0→∞分别为158.63±26.86、153.77±24.75 μg·h·ml-1;半衰期(t1/2)分别是:9.00±1.58、8.68±1.66 h.按罗红霉素血药浓度计算,相对生物利用度为103.63%±14.04%,经统计分析两制剂药动学参数均无显著性差异,表明受试制剂和参比制剂生物等效.
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阿酚咖片中阿司匹林的相对生物利用度研究
对阿酚咖片中的阿司匹林进行相对生物利用度研究.采用反相高效液相色谱法测定24名健康志愿受试者单剂量口服阿酚咖片供试制剂与参比制剂后,阿酚咖片中阿司匹林体内活性代谢物水杨酸的血药浓度的变化.用3P97药动学程序处理试验数据,并对试验结果进行方差分析和双单侧t检验.水杨酸的相对生物利用度为:105.36%±14.15%;两种制剂水杨酸的药时曲线下面积(AUC0→T)分别为:103.10±11.92 μg*h/ml与98.45±13.49 μg*h/ml;达峰时间(tmax)分别为:1.5±0.5 h与1.5±0.5 h;峰浓度(Cmax)分别是:19.31±2.47 μg/ml与18.95±2.49 μg/ml.两种制剂中的水杨酸AUC0→∞、AUC0→T、Tmax及Cmax经双单侧t检验进行生物等效性评价,表明以制剂中阿司匹林活性代谢产物水杨酸为指标,两种制剂生物等效 (t1≥t1-0.05(22), t2≥t1-0.05(22)).
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测定血浆奥沙普秦的高效液相色谱法及应用
建立测定人血浆中奥沙普秦的高效液相色谱法(HPLC),研究两种奥沙普秦肠溶片的相对生物利用度.血浆样品沉淀蛋白后经C18色谱柱分离,流动相为甲醇12.5 mmol/L乙酸铵缓冲液(pH=3.0)(71∶29).血浆中奥沙普秦在0.50～70.56 μg·mL-1范围内线性关系良好,日内与日间标准差小于12.33％和10.42％.20名健康志愿者采用随机交叉方式分别单次服用奥沙普秦肠溶片参比制剂或受试制剂0.4g后,AUC0→264h分别为(4 917.44±629.57) μg·h·mL-1和(4 604.30±737.83) μg·h·mL-1;Cmax分别为(52.34±7.68) μg· mL-1和(48.66±4.87)μg·mL-1;Tmax分别为(18.70±2.27)h和(19.30±1.63)h;相对生物利用度为94.0％±13.7％.该方法简单、快速、选择性好,可用于奥沙普秦的体内过程研究;两种制剂主要药动学参数差异无统计学意义,表明两种制剂为生物等效制剂.
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仿制药一致性评价研究相关问题探讨
近一年来,我国药政管理部门要求对已经上市的药物开展一致性评价研究,并制定了通过一致性评价的年限,逾期没有通过一致性评价的品种将不得再生产.面对这一新的要求,制药企业需要尽快开展有关品种的一致性评价工作.本文结合有关文献资料、作者个人的经验,对一致性评价研究中涉及的有关问题进行了探讨,在一致性评价研究中强调了对涉及的预BE(生物等效性)、IVIVC(体内、外相关性)、PBPK(基于生理模型的药代动力学)等技术的应用,提出了仿制药一致性评价研究策略.期望对制药企业开展一致性评价研究有所帮助.
关键词： 药物一致性评价 生物药剂学 生物等效性 体内、外相关性 基于生理药代动力学模型
