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FDA《根据BCS豁免速释固体口服制剂体内生物利用度和生物等效性研究的指导原则》介绍
美国食品药品管理局于2017年12月发布了《根据生物药剂学分类系统豁免速释固体口服制剂体内生物利用度和生物等效性研究指导原则》的正式版本.该指导原则指出原料药属于生物药剂学分类系统(BCS)1类(而且制剂是速溶的)和3类(而且制剂是极速溶的)的速释(IR)固体口服制剂的生物利用度(BA)或生物等效性(BE)研究可获得豁免.正式版本对2015年草案版做了许多修订.详细介绍该指导原则的正式版本并标明约30处修订.该指导原则对我国IR固体口服制剂BA或BE研究的豁免和监管有重要参考价值.
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药物制剂生物利用度和生物等效性试验指导原则(草案)
参考国际上的相关指导原则,对《中国药典》2015年版药物制剂生物利用度和生物等效性指导原则提出了修改草案.包括前言,常释制剂生物等效性试验的设计、实施和评价,调释制剂和透皮吸收制剂的生物等效性试验,试验报告,与生物等效性试验相关的体外溶出度检查,对不同剂型的生物等效性要求,以及基于生物药剂学分类系统的生物豁免.与现行药典指导原则相比,把生物样品定量分析方法的内容分离出去,对试验药品的规格、参比制剂选取、测试原形药物还是代谢物、高变异性药品生物等效性等提供了新的建议,强调溶出度实验的意义,并引入了生物试验豁免的相关内容.
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两阶段生物等效性研究的试验设计及关注要点
两阶段生物等效性研究目前已得到多个国家生物等效性指南的认可,但在实施两阶段生物等效性研究时如何在控制Ⅰ类错误的基础上保证目标把握度是很大的挑战.对目前国内外文献发表的两阶段设计生物等效性研究方法加以综述,详细介绍了文献方法的研究策略、检验水准的校正方法、样本量再估算等,为国内药品申办者在开展两阶段生物等效性研究提供参考.
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仿制药质量与疗效一致性评价的生物豁免原则及各国及国际组织的生物等效性豁免品种
目的 为我国仿制药质量与疗效一致性评价的生物等效性试验,提供可豁免药物品种的参考.方法 以《人体生物等效性试验豁免指导原则(征求意见稿)》为基础,以我国一致性评价的首批药物为前提,简要介绍和归纳美国食品药品管理局(FDA)、世界卫生组织(WHO)、欧洲药品局(EMA)的生物等效性试验豁免的标准和可申请豁免的药物品种.结果 对比FDA,289个一致性评价药物品种中可申请豁免的有59个,不可申请豁免的有19个;对比WHO,可豁免的药物有10个,EMA中有1个.结论 目前,我国生物等效性试验豁免的具体药物名单尚未公布,企业应该对比参考国内外的相关标准和具体药物,以加快一致性评价工作的进展.
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美国FDA公布仿制药品申请生物等效性数据资料提交指导原则
编者按:为规范仿制药品申请(ANDA)提交生物等效性资料和数据要求,2009年4月16日,美国FDA公布了仿制药品申请生物等效性(BE)数据资料提交指导原则草稿(Guidance for Industry:Submission of Summary Bioequivalence Data for ANDAs)(Draft).
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LC - MS/MS法测定人血浆中氯马斯汀浓度
目的:建立LC - MS/MS法测定人血浆中氯马斯汀浓度,并进行其药代动力学和生物等效性研究.方法:血浆样品以苯海拉明为内标,经提取溶剂[正己烷-二氯甲烷-异丙醇(30∶20∶1)]萃取后进行LC - MS/MS分析.采用高效液相色谱分离系统,色谱柱为Inertsil Hilic C18柱(150 mm×3.0 mm,5μm),流动相为乙腈10 mmol·L-1醋酸铵溶液)-甲酸(40∶60∶1).采用质谱检测系统,ESI离子源,正离子模式,多级反应监测(MRM)方式,m/z 344→215(氯马斯汀),m/z 256→167(内标,苯海拉明).结果:在0.01～5.0 ng·mL-1范围内,氯马斯汀血药浓度呈良好的线性关系(r=0.9972),精密度RSD％均小于10％,准确度在90.8％～ 102％.结论:本测定方法灵敏准确,适用于人血浆中氯马斯汀浓度的测定.
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米非司酮片在健康人体的生物等效性研究
目的:建立测定人血浆中米非司酮浓度的HPLC法,以评价2种制剂在健康人体内的生物等效性.方法:18名健康女性受试者双周期随机交叉单剂量口服2种米非司酮片剂(受试制剂和参比制剂) 25mg,采用HPLC法测定米非司酮的血药浓度,计算两者药代动力学参数及相对生物利用度.结果:受试制剂与参比制剂的主要药动学参数:Tmax分别为(0.81±0.23)和(0.81±0.23) h:Cmax分别为(849.91±257.77)和(852.01±258.26) ng·mL-1;t1/2分别为(29.72±11.06)和(27.96±13.35)h;AUC0-120分别为(7259.49±2256.93)和(7802.63±4049.20) ng·h·mL-1;AUCo分别为(8635.35±2696.45)和(9354.08±4469.31) ng·h·mL-1.受试制剂相对生物利用度为(104.91±36.45)%.结论:该方法选择性好.灵敏度高,适于米非司酮的体内过程研究;2种片剂具有生物等效性.
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液相色谱-串联质谱法测定人血浆中泮托拉唑的浓度
目的:建立LC - MS/MS法测定人血浆中泮托拉唑的浓度.方法:人血浆样本以乙腈沉淀蛋白后,选用Zorbax SB -C18Narrow - Bore色谱柱(150 mm ×2.1 mm,5μm),以甲醇- 10 mmol·L-1乙酸铵(65∶35)为流动相,流速为0.40 mL·min-1；选用API3200型三重四极杆串联质谱仪的多重反应监测(MRM)扫描方式进行监测,电喷雾离子化源,正离子方式,选择监测离子反应分别为m/z 384.1→m/z 200.2(泮托拉唑)和m/z 370.1→m/z 252.0(内标兰索拉唑).结果:泮托拉唑和兰索拉唑的保留时间分别为1.75 min和2.36 min；血浆中泮托拉唑的线性范围为0.0100～6.00 mg·L-1(r＞0.99),定量下限为0.0100 mg·L-1;日内、日间相对标准差(RSD)均小于5％；相对偏差(RE)均在±4％的范围以内；平均提取回收率为(97.2±5.4)％；稳定性试验中,在各种贮存条件下血浆中泮托拉唑均较稳定.结论:该方法快速、灵敏、准确、专属性强、重现性好,适用于人血浆中泮托拉唑浓度的测定,可应用于泮托拉唑钠肠溶片的人体生物等效性研究.
关键词： 泮托拉唑 人血浆 液相色谱-串联质谱联用法 生物等效性 个体间差异 -
高效液相色谱法串联紫外-荧光检测器同时测定人血浆中对乙酰氨基酚与盐酸曲马多的浓度
目的:建立一种高效液相色谱法,用于人血浆中对乙酰氨基酚和盐酸曲马多浓度的同时测定,并对氨酚曲马多片的2种制剂进行生物等效性研究.方法:血浆样品经液-液萃取,以二羟丙茶碱为内标,采用Kromasil C6H6色谱柱(250 mm×4.6mm,5μm),以甲醇-0.3%甲酸-0.05 mol·L-1四丁基氯化铵溶液(26:62:12)为流动相,紫外-荧光检测器串联法同时在线检测对乙酰氨基酚与曲马多,紫外检测波长:245 nm;荧光激发波长:275 nm,发射波长:304 nm.20名健康志愿者服药后,依据血浆中对乙酰氨基酚与曲马多经时血药浓度,对2种制剂进行了生物等效性研究.结果:本法中对乙酰氨基酚低定量限为0.10μg·mL-1,线性范围为0.1000～10.00μg·mL-1,日内RSD为3.9%～8.0%,日间RSD为5.5%～6.7%;曲马多低定量限为10.03 ng·mL-1,线性范围为10.03～401.0 ng·mL-1,日内RSD为1.9%～5.9%,日间RSD为3.4%～7.3%.受试制剂中对乙酰氨摹酚的相对生物利用度为(96.1±15.0)%,曲马多的相对生物利用度为(93.9±15.3)%.结论:本方法操作简便、灵敏度高,可用于临床血药浓度测定.受试制剂与参比制剂生物等效.
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盐酸昂丹司琼口服溶液的人体药代动力学和生物等效性研究
目的:建立测定血浆样品中昂丹司琼浓度的液相色谱-质谱定量分析方法,用于国产盐酸昂丹司琼口服溶液生物等效性研究.方法:20名男性健康志愿者随机交叉给药,分别单剂量口服盐酸昂丹司琼口服溶液(受试制剂)及盐酸恩丹西酮片(参比制剂),采用高效液相色谱-质谱法,电喷雾电离源选择性正离子检测受试者血浆中昂丹司琼的浓度,计算两者药代动力学参数及相对生物利用度.结果:2种制剂tmax分别为(1.65±0.46)h和(1.60±0.62)h,Cmax分别为(57.58±14.11)ng·mL-1和(53.01±16.24)ng·mL-1,2种制剂的t1/2分别为(3.50±0.80)h和(4.13±1.25)h,药时曲线下面积AUC(0→24)分别为(353.63±75.84)ng·h·mL-1和(326.02±104.49)ng·h·mL-1.结论:2种制剂生物等效,相对生物利用度为110.9%.
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罗格列酮钠片在健康人体的生物等效性研究
目的:评价2种罗格列酮钠片在健康人体内的生物等效性.方法:20名健康男性志愿者采用双周期随机交叉设计自身对照法,单剂量口服2种罗格列酮钠片剂(受试制剂和参比制剂)8 mg,用反相高效液相色谱-荧光法测定罗格列酮钠的血药浓度.结果:受试制剂与参比制剂的主要药动学参数:T_(max)分别为(2.00.4±0.00)和(2.16±1.27)h;C_(max)分别为(743.54.4±173.23)和(707.68±77.62)ng·mL~(-1);t_(1/2)分别为(3.70±0.63)和(3.46±2.18)h;AUC_(0～24)分别为(2811.46±151.23)和(2473.04±75.07)ng·h·mL~(-1);AUC_(0-∞)分别为(2947.53±164.77)和(2489.19±4-99.25)ng·h·mL~(-1);受试制剂相对生物利用度为(105.97±18.82)%.经方差分析和双单侧t检验结果显示,2种片剂具有生物等效性.结论:2种岁格列酮钠片具有生物等效性.
关键词： 罗格列酮钠片 高效液相色谱-荧光法 生物等效性 -
HPLC荧光检测法测定盐酸文拉法辛血药浓度及人体生物等效性研究
目的:建立测定健康受试者血浆样品中盐酸文拉法辛浓度的高效液相色谱法.方法:以Diamonsil C18(150mm×4.6mm,5μm)为色谱柱;流动相为乙腈-pH 3.0磷酸盐缓冲液-三乙胺(33.5∶66.5∶1),流速1.0 mL·min-1,进样量为20μL,内标为马普替林.血浆样品经正己烷-异戊醇提取后荧光检测:Aex=276 nm,λem=596 nm.结果:盐酸文拉法辛浓度在10～800 ng·mL-1范围内线性关系良好(r=0.9999),低检出限为2 ng·mL-1,低血药检测浓度为16.99 ng·mL-1(S/N＞3).盐酸文拉法辛浓度30,150,600 ng·mL-1的萃取回收率(n=5)和方法回收率(n=5)分别在81.5%～91.1%和98.7%～112.6%范围内,日内和日间精密度的RSO(n=5)分别小于12%和10%.结论:本法可以用于测定血浆中盐酸文拉法辛浓度,方法准确、灵敏、快速,重现性好.
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盐酸氟西汀胶囊人体生物等效性研究
目的:评价国产盐酸氟西汀胶囊与进口上市的盐酸氟西汀胶囊的人体生物等效性.方法:22例健康男性志愿者,随机分成2个序列,交叉单剂量口服40 mg盐酸氟西汀胶囊,以液相色谱-质谱联用法测定血清样本中氟西汀的浓度,并计算相关药动学参数判定2种制剂是否生物等效.结果:测得盐酸氟西汀胶囊参比制剂和受试制剂中氟西汀的主要药代动力学数据tmax分别为(7.41±1.74)h和(7.36±1.87)h,Cmax分别为(43.64±11.10)ng·mL-1和(44.90±11.39)ng·mL-1,AUC0-tn分别为(2817.7±927.5)ng·h·mL-1和(2870.5±989.8)ng·h·mL-1,AUC0～∞分别为(2847.4±952.9)ng·h·mL-1和(2892.0±1012.0)ng·h·mL-1,t1/2(ke)分别为(73.63±16.89)h和(69.37±13.05)h,Ke分别为(0.0099±0.0025)h-1和(0.0104±0.0023)h-1.国产盐酸氟西汀胶囊的相对生物利用度(101.74±12.44)%.结论:方差分析和双单侧t检验表明2种制剂生物等效.
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盐酸特拉唑嗪片人体药动学及生物等效性研究
目的:建立人血浆中特拉唑嗪药物浓度的HPLC-UV测定法,研究健康受试者口服盐酸特拉唑嗪受试制剂和参比制剂的生物等效性,并估算其药代动力学参数.方法:18名健康男性志愿受试者单剂量随机交叉口服2 mg盐酸特拉唑嗪受试制剂或参比制剂,采用高效液相色谱法测定给药后不同时间血浆中特拉唑嗪的浓度,估算药动学参数,并作方差分析和双单侧t检验.结果:受试者口服盐酸特拉唑嗪受试制剂和参比制剂后的Tmax分别为(1.08±0.19)h和(1.08±0.19)h,Cmax分别为(320.49±44.82)ng·mL-1和(316.03±45.40)ng·mL-1,tt1/2分别为(12.68±0.92)h和(12.97±1.33)h,AUC0→48分别为(2648.00±316.85)ng·h·mL-1和(2618.67±334.38)ng·h·mL-1,AUC0→∞分别为(3002.46±322.25)ng·h·mL-1和(2979.85±341.96)ng·h·mL-1.结论:本方法操作简便,专属性强.盐酸特拉唑嗪受试制剂和参比制剂具有生物等效性.
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HPLC-MS法测定人血清中舍曲林的浓度
目的:建立人血清中盐酸舍曲林浓度的HPLC-MS法,用于其血药浓度测定并进行临床药动学和生物等效性研究.方法:300 μL血清样品经乙腈沉淀后,以0.1%甲酸溶液-乙腈(40:60,v/v)为流动相,流速:0.2 mL·min-1,采用Alltima-C18柱(2.1 mm×100 mm,3.0 μm)分离,通过气动辅助电喷雾离子化(ESI)方式,以选择离子反应监测(SRM)方式进行检测.18例健康志愿者按标准的2×2交叉试验方案设计,分别口服参比制剂及受试制剂各50 mg,用该法测定给药后不同时间点血清中舍曲林的浓度.结果:盐酸舍曲林浓度在0.6733～67.33 ng·mL-1范围内呈良好的线性,低、中、高浓度的相对回收率分别为111.1%,94.68%,99.17%.该法被成功用于临床药代动力学和生物等效性研究.结论:该法灵敏、准确,适用于盐酸舍曲林的临床药动学和生物等效性研究.
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盐酸阿比朵尔分散片的生物等效性研究
目的:建立LC-MS测定人血浆中阿比朵尔浓度的方法,测定盐酸阿比朵尔分散片的生物等效性.方法:20名男性健康志愿者交叉口服盐酸阿比朵尔分散片和盐酸阿比朵尔胶囊,采集到的血浆样品加入地西泮为内标,碱化后经乙醚提取,进行LC-MS测定.色谱柱为Shiseido C18(3 μm,100 mm×2.0 mm),流动相为甲醇-5%甲酸水溶液(72∶28),流速为0.3 mL·min-1;ESI选择正离子检测.结果:测得受试制剂和参比制剂的消除半衰期分别为(6.0±4.3)h和(7.0±5.0)h,达峰时间分别为(0.8±0.3)h和(0.7±0.3)h,达峰浓度分别为(419.6±110.4)ng·mL-1和(481.5±85.1)ng·mL-1.以AUC0～72 h计算的受试制剂的相对生物利用度为(105.6±27.2)%.结论:受试的分散片剂和参比的胶囊剂生物等效.
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HPLC-MS/ESI法同时测定人血浆中盐酸特拉唑嗪盐酸哌唑嗪和甲磺酸多沙唑嗪
目的:建立同时测定血浆中盐酸特拉唑嗪、盐酸哌唑嗪和甲磺酸多沙唑嗪的HPLC-MS/ESI方法.方法:血浆样品0.5mL,加入10 ng·mL-1二盐酸氟哌噻吨内标液50 μL,经饱和碳酸钠200μL碱化和1.25 mL正已烷-叔丁基甲醚(1∶1)萃取;以Hypersil GOLD C18柱(100 mm×2.1 mm,5 μm)为固定相,20 mmol·L-1醋酸铵(0.05%甲酸,pH 4.2)-乙腈-甲醇为流动相,梯度洗脱分离,流速为0.2 mL·min-1;采用HPLC-MS,选择离子检测(SIM)法测定盐酸特拉唑嗪([M+H]+,m/z 388)、盐酸哌唑嗪([M+H]+,m/z 384)、盐酸多沙唑嗪([M+H]+,m/z 452和内标氟哌噻吨([M+H]+,m/z 435)的血药浓度.结果:线性范围为1～100 ng·mL-1,r＞0.9930(n=7);萃取回收率大于83.0%;方法回收率大于97.0%;日内、日间精密度RSD均小于10.0%.结论:该方法灵敏、专属、快速,适用于3种药物的血药浓度监测,以及药代动力学和生物等效性的研究.
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RP-HPLC法测定人血浆中厄多司坦浓度及其药代动力学研究
目的:建立厄多司坦血浓度反相高效液相色谱测定方法,进行其人体药代动力学研究.方法:采用单剂两周期交叉试验设计,20名健康男性志愿者随机单剂量口服厄多司坦分散片或胶囊600 mg,按设定时间采集肘静脉血,以Luna C18(2)(150mm×4.6 mm,5 μm)为固定相,甲醇-醋酸钠(冰醋酸调pH至6.8)(5∶95)为流动相,流速0.7 mL·min-1,检测波长236 nm,测定厄多司坦血浓度,计算其药代动力学参数,评价两制剂的生物等效性.结果:本方法低定量限为0.01 μg·mL-1,在0.01～3 μg·mL-1(r=0.9991)范围内线性关系良好,高、中、低浓度日内、日间RSD均小于5%.厄多司坦分散片和胶囊主要药代动力学参数t1/2分别为(2.478±1.206)h和(2.603±1.282)h,Tmax分别为(1.163±0.424)h和(1.413±0.424)h,Cmax分别为(1.419±0.385)μg·mL-1和(1.594±0.558)μg·mL-1,AUC0～12分别为(3.416±1.037)μg·mL-1·h和(3.433±0.910)μg·mL-1·h,AUC0～∞分别为(3.492±1.044)μg·mL-1·h和(3.523±0.912)μg·mL-1·h.结论:测定方法准确、灵敏、快速,适用于厄多司坦人体药代动力学研究.厄多司坦两制剂主要药代动力学参数无显著性差异,为生物等效制剂.
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HPLC-MS法研究阿奇霉素干混悬剂相对生物利用度及药动学
目的:建立一种简便、快速、准确、灵敏的高效液相色谱-质谱联用法测定人体内血浆中的阿奇霉素浓度的方法.方法:对18例男性健康志愿受试者进行双交叉试验,随机单剂量口服阿奇霉素干混悬剂(500mg)参比或受试制剂后,按设定时间采集肘静脉血;分取血浆0.2 mL加入内标液(克拉霉素,12.5μg·mL-1)50μL,经饱和碳酸钠溶液0.1 mL碱化和乙酸乙酯1 mL萃取处理;采用HyPurity C18柱(Thermo Hypersil-Keystone,2.1 mm×150 mm,5μm)色谱柱,柱温40℃,流动相为醋酸铵(10 mmol·L-1,pH 5.2)-乙腈-甲醇(50:40:10),流速为0.2 mL·min-1.HPLC-MS内标(克拉霉素,[MH]+,m/z=749)法正离子检测的电喷雾电离方式(ESI)选择离子监测(SIR)离子阿奇霉素([MH]2+,m/z=375)血浆浓度.结果:HPLC-MS法测定血浆中阿奇霉素的低定量限为3.91μg·L-1,线性范围3.91～1000μg·L-1(r=0.9993).萃取绝对回收率为(72.6±4.6)%～(81.3±5.7)%,日内和日间RSD均低于12%.测得口服阿奇霉素干混悬剂受试和参比制剂后的主要药代动力学参数:Cmax分别为(557.68±110.91)ng·mL-1和(567.90±93.58)ng·mL-1;Tmax分别为(2.00±0.69)h和(2.00±0.77)h;T1/2分别为(30.95±9.37)h和(28.94±8.71)h;AUC0→120分别为(5544.31±1852.17)ng·mL-1和(5637.46±1652.44)ng·mL-1;相对生物利用度(F)为(98.07±15.51)%.结论:建立的HPLC-MS方法灵敏、准确,测定结果可靠;统计分析表明阿奇霉素干混悬剂试验和参比制剂生物等效.
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HPLC-MS测定人血浆中哌唑嗪及其在生物等效性研究中的应用
目的:建立人血浆中哌唑嗪的高效液相色谱-质谱测定方法,用于研究盐酸哌唑嗪片的生物等效性.方法:取血浆样品0.2 mL,加入内标特拉唑嗪,用叔丁基甲醚萃取,以乙腈-20 mmol·L-1醋酸铵(pH 4.30)(25:75)为流动相,用Thermo C18(150 mm×2.1 mm,5μm)柱分离,采用高效液相色谱-质谱电喷雾电离法,选择离子监测(SIM).测定18名健康男性志愿者单剂量口服盐酸哌唑嗪片试验制剂或参比制剂后的血药浓度经时过程.由血药浓度数据获得各自的主要药动学参数,以双单侧t检验进行生物等效性判定.结果:哌唑嗪的线性范围为0.5～100 ng·mL-1,平均回收率为96.2%,日内、日间精密度均小于10%.18名受试者单次服用4 mg盐酸哌唑嗪片试验制剂或参比制剂后的主要药代动力学参数之间没有显著性差异,两制剂为生物等效制剂.结论:首次报道人血浆中哌唑嗪的HPLC-MS测定方法,该方法灵敏、专属、快速,适用于哌唑嗪口服制剂的生物等效性研究.
