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雷洛昔芬对绝经后猴子冠状动脉粥样硬化的影响
已证实雷洛昔芬在骨和胆固醇代谢中起雌激素激动剂的作用,而在乳腺和子宫起雌激素拮抗剂的作用.本文研究雷洛昔芬是否具有雌激素激动剂作用,是否能预防冠状动脉粥样硬化,并与传统的结合雌激素治疗的疗效相比较.卵巢切除(即手术绝经)的短尾猴,喂食会导致冠状动脉粥样硬化的食物,然后分别以安慰剂、雷洛昔芬每日1 mg、雷洛昔芬每日5 mg和结合雌激素(用量类似人体的每日0.625 mg)治疗.结果表明,雷洛昔芬对血脂的作用与已报道的绝经后接受雷洛昔芬治疗妇女的效果类似,即降低低密度脂蛋白,而对高密度脂蛋白没有明显影响.
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苯甲酸雌二醇对离体子宫内膜腺上皮细胞中热休克蛋白70及90表达的影响
目的探讨苯甲酸雌二醇对离体子宫内膜腺上皮细胞中热休克蛋白(HSP)70、90表达的影响.方法采用酶消化法,行原代子宫内膜腺上皮细胞培养.将培养的子宫内膜腺上皮细胞分为对照组(加入正常培养液)、苯甲酸雌二醇组、苯甲酸雌二醇+雌激素拮抗剂ICI 182780组和ICI 182780组,各组细胞分别作用6、12、18和24 h.四甲基偶氮唑蓝还原法测定不同浓度的苯甲酸雌二醇及ICI 182780对离体子宫内膜腺上皮细胞生长的影响,免疫组化法及图像分析法测定苯甲酸雌二醇和ICI 182780对腺上皮细胞中HSP70、90表达的影响. 结果苯甲酸雌二醇可刺激腺上皮细胞生长,细胞增殖率随着作用时间的延长和药物浓度升高而升高,浓度为10-9、10-8、10-7、10-6 mol/L的苯甲酸雌二醇作用24 h时,平均细胞增殖率分别为(170±9)%、(207±11)%、(231±12)%、(257±10)%,均明显高于上述各浓度苯甲酸雌二醇作用6 h时的细胞增殖率[(117±13)%、(129±10)%、(146±10)%、(176±6)%],差异有统计学意义(P<0.05);浓度为10-9、10-8、10-7、10-6 mol/L的苯甲酸雌二醇作用24 h时,苯甲酸雌二醇+ICI 182780组与苯甲酸雌二醇组比较,细胞平均增殖率均明显降低,分别为(137±4)%、(145±10)%、(151±9)%、(167±3)%,差异有统计学意义(P<0.05).苯甲酸雌二醇可刺激细胞中HSP90的表达,这种刺激作用同样存在药物浓度和作用时间依赖性,苯甲酸雌二醇浓度为10-9、10-8、10-7、10-6 mol/L ,作用24 h时HSP90表达的相对不透光度分别为(64.8±10.7)%、(75.9±12.6)%、(80.4±8.2)%、(83.2±7.6)%,明显高于相同浓度、相同作用时间时对照组的(28.0±3.3)%、(29.0±5.6)%、(29.0±5.0)%和(30.0±6.4)%,差异也有统计学意义(P<0.05);浓度为10-9、10-8、10-7、10-6 mol/L的苯甲酸雌二醇作用24 h时,苯甲酸雌二醇+ICI 182780组与苯甲酸雌二醇组比较,腺上皮细胞中HSP90表达明显降低,分别为(28.2±2.1)%、(29.7±3.2)%、(35.0±4.7)%、(34.7±6.5)%.ICI 182780不影响雌二醇对腺上皮细胞中HSP70表达的抑制作用. 结论苯甲酸雌二醇对子宫内膜腺上皮细胞增殖及HSP90表达的影响是雌激素受体依赖性的,HSP90表达可能有助于苯甲酸雌二醇刺激腺上皮细胞增殖;苯甲酸雌二醇对HSP70表达的抑制作用是非雌激素受体依赖性的,HSP70表达可能对腺上皮细胞的损伤有保护作用.
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屈洛昔芬逆转人乳腺癌耐药细胞株MCF7/ADR多药耐药性的研究
目的:研究屈洛昔芬(DRO)对乳腺癌耐药细胞株(MCF7/ADR)多药耐药性(MDR)的影响.方法:应用 MTT、半定量 RT-PCR 和免疫细胞化学染色,研究 DRO 对 MCF7/ADR 药物敏感性、耐药相关基因 MDR1、谷胱甘肽 S 转移酶 Pi(GST-π)、拓扑异构酶Ⅱα(Topo Ⅱα)和多药耐药相关蛋白(MRP)表达的影响.流式细胞技术观察细胞内药物积累.结果:在 20、10 和 5 μmol/L 浓度时 DRO 对 MCF7/ADR 耐药性的逆转倍数分别为 16、8 和 3 倍,逆转强度与同类化合物三苯氧胺相当.DRO 处理后,MDR1 和 GSTπ基因表达水平明显降低.DRO 使 ADR 在细胞内的积累分别增加到 2.5(20 μmol/L)、2.0(10 μmol/L)和1.5(5 μmol/L)倍.结论:DRO 具有较强的逆转 MCF7/ADR 耐药性的作用,其逆转机制是多途径的.
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托瑞米芬治疗乳腺囊性增生症临床疗效的初步观察
为了观察托瑞米芬(枢瑞)治疗乳腺囊性增生症的临床疗效.选取临床症状及体征均明显的乳腺囊性增生症100例,试验组(50例)给予托瑞米芬40 mg口服,1次/d,连用3个月,并根据乳腺活检后ER结果分成ER(+)及ER(-)两个亚组观察其临床疗效.对照组(50例)给予中成药(乳癖散结胶囊)对症治疗,连用3个月.托瑞米芬治疗乳腺囊性增生症的临床有效率为80%(40/50),对ER(+)患者疗效更高,有效率92.9%(26/28).无明显的毒副反应.乳癖散结胶囊对照组临床有效率为58%(29/50),两组比较差异有统计学意义,0.01＜P＜0.025.初步研究结果提示,托瑞米芬治疗乳腺囊性增生症临床疗效确切、不良反应小,是目前较为理想的药物选择之一.
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屈洛昔芬与他莫昔芬对K562/A02耐药性影响的比较
目的:比较屈洛昔芬(droloxifene,DRO)和他莫昔芬(tamoxifen,TAM)对K562/A02耐药性的逆转作用.方法:应用MTT法、RT-PCR和免疫细胞化学染色观察细胞毒活性和MDR1、GSTpi耐药基因表达变化,采用流式细胞仪测定细胞内多柔比星(ADR)浓度.结果:在20、10和5 mmol/L浓度时,DRO和TAM均显著逆转K562/A02的耐药性,DRO和TAM的逆转倍数相比较差异无统计学意义.MDR1和GSTpi的mRNA和蛋白表达在DRO和TAM处理后第2天开始降低,第5天出现明显降低.20 mmol/L浓度的DRO和TAM分别孵育K562/A02,可使其细胞内ADR积累分别增加2.9和3.0倍.结论:DRO与TAM类似,有较强的逆转活性,可明显抑制MDR1和GSTpi基因的表达及增加细胞内ADR的积累.
关键词： 雌激素拮抗剂 他莫昔芬 K562细胞/药物作用 药物耐受性 -
雌激素拮抗剂联合塞来昔布治疗家兔膝关节创伤性骨化性肌炎的实验研究
目的 探讨雌激素拮抗剂他莫昔芬联合塞来昔布对家兔膝关节创伤性骨化性肌炎的预防作用.方法 将30只家兔采用随机数字表法分为A、B、C三组,采用膝关节强力被动牵拉、暴力按摩后固定复制膝关节创伤性骨化性肌炎模型;A组采用生理盐水对照,B组采用塞来昔布治疗,C组采用他莫昔芬及塞来昔布治疗,连续给药9周.造模第1、5、9周后比较各组关节肿胀程度,第5、9周后比较各组骨化性肌炎程度.结果 各组动物造模1周后关节周径均大于造模前(A组:t=7.14,P=0.000;B组:t=5.29,P=0.000;C组:t=4.86,P=0.001);A组关节周径大于C组(t=3.96,P=0.002)、B组(t=3.57,P=0.003),C组关节周径小于B组(t=2.48,P=0.007);造模5周后各组关节周径均小于造模1周后(A组:t=3.26,P=0.005;B组:t=2.94,P=0.004;C组:t=2.58,P=0.004),A组关节周径大于B组(t=5.19,P=0.000)、C组(t=6.10,P=0.000),C组关节周径小于B组(t=2.84,P=0.003);造模9周后A组及B组周径均大于造模5周后(A组:t=1.96,P=0.010;B组:t=1.84,P=0.013),C组周径小于造模5后(t=2.29,P=0.008),A组关节周径大于C组(t=3.82,P=0.001)、B组(t=3.14,P=0.002),C组关节周径小于B组(t=4.29,P=0.000).造模5、9周后各组间骨化性肌炎分级比较,差异均有统计学意义(5周后:H=7.29,P=0.001,9周后:H=17.16,P=0.000);各时间点B组及C组骨化性肌炎分级低于A组(B组,5周后:U=4.26,P=0.004,9周后:U=8.46,P=0.000;C组,5周后:U=5.14,P=0.002,9周后:U=9.17,P=0.000),C组低于B组(5周后:U=4.26,P=0.004,9周后:U=4.89,P=0.003).结论 他莫昔芬联合塞来昔布能有效减缓创伤性骨化性肌炎的进展,改善预防效果.
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乳腺癌的内分泌治疗及新进展
乳腺癌的内分泌治疗由于副作用小、缓解率高,现已被广大患者所接受,适用于长期治疗.近年来,国内外关于乳腺癌内分泌治疗的研究取得了飞速进展.新近对于雷洛昔芬及第3代芳香化酶抑制剂的研究较多.第3代芳香化酶抑制剂已成为绝经后乳腺癌的一线药物选择之一.本文就乳腺癌内分泌治疗的原理、方法 、药物及其疗效比较、方法 药物选择,与化疗、放疗的关系以及相关新进展简要综述.
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雷洛昔芬防治绝经后妇女骨质疏松症的研究进展
绝经后妇女因雌激素(ERT)水平下降,患骨质疏松症ⅱ(PMO)的风险增加.雌激素替代疗法(HRT)可改善妇女更年期症状,降低骨折率,有效治疗因ERT缺乏引起的PMO.但长期补充ERT增加子宫内膜癌和乳腺癌的风险[1],乳房触痛、阴道流血、情绪波动及血栓栓塞等一系列副作用也降低了治疗顺应性.2003年欧洲与国际绝经学会、北美妇科学会提出,不主张将ERT作为绝经后妇女防治PMO的首选药物[2].具有特殊生物活性的药物雷洛昔芬(raloxifene,RLX)与ERT对骨骼和心血管系统的作用十分相似,但可完全拮抗ERT对子宫内膜的刺激[3],并能降低绝经后妇女患浸润性乳腺癌的相对风险[4].近年来国内外关于RLX及其治疗PMO的研究很多,现将其防治PMO的研究进展综述如下.
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农药咪鲜安环境雌激素活性的研究
农药咪鲜安(prochloraz),化学名称为N-(3,5-二氯苯基)-1,2-二甲基环丙烷-1,2-二羰基亚胺,系咪唑类广谱杀菌剂.国外已有咪鲜安抗雄激素活性的相关报道[1],Andersen等[2]也通过实验证明咪鲜安既有雌激素拮抗剂作用,又有雄激素拮抗剂作用,且对芳香酶活性也有较强的抑制作用.但对咪鲜安的环境雌激素活性的检测报道较少.
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淫羊藿苷促进骨膜细胞增殖及其机制
背景:骨膜细胞是成骨细胞及软骨细胞的前体细胞,虽然有研究表明骨形态发生蛋白7等可用于诱导骨膜细胞增殖,但价格较贵,不易推广.植物雌激素淫羊藿苷诱导骨膜细胞增殖给组织工程提供了新的方向.目的:观察淫羊藿苷对人骨膜细胞增殖的影响,分析其作用机制.方法:体外培养人骨膜细胞,传至第3代后,用103/孔的浓度种植于24孔板.首先进行细胞增殖实验:实验分为2组:实验组加入不同质量浓度淫羊藿苷(10-1,10-2,10-3mg/L)及细胞培养液,对照组仅加入细胞培养液.随后探讨细胞增殖机制,实验分为2组:实验组加入雌激素受体拮抗剂 ICI182780于不同质量浓度淫羊藿苷(10-1,10-2,10-3mg/L)的细胞中,对照组仅加细胞培养液培养.两种实验均采用MTT法检测细胞在第1,2,3天的细胞增殖情况.采用蛋白质印迹法检测不同质量浓度的淫羊藿苷对骨膜细胞雌激受体α和雌激素β蛋白的影响.结果与结论:①细胞增殖:体外培养的人骨膜细胞增殖良好,干预1,2,3 d 后,质量浓度10-1,10-2及10-3mg/L的淫羊藿苷均能促进细胞增殖(P < 0.05);②细胞增殖机制分析:加入雌激素受体拮抗剂ICI182780后,质量浓度10-1,10-2,10-3mg/L的淫羊藿苷对骨膜细胞均无明显的促进增殖作用(P > 0.05),但可上调骨膜细胞雌激素受体α,β蛋白的表达;③结果证实,质量浓度10-1,10-2,10-3mg/L淫羊藿苷能促进骨膜细胞增殖,其机制可能通过上调雌激素受体α,β蛋白的表达发挥作用的.
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乳腺癌内分泌治疗药物研究现状
内分泌治疗是乳腺癌综合性治疗的重要组成部分,几乎所有乳腺癌病人都在一定时期需要行内分泌治疗.内分泌治疗对受体阳性和绝经后病人均有较高疗效.常用的内分泌治疗药物有抗雌性激素类、芳香化酶抑制剂、孕激素类、GnRH类似物、雄激素类等药物.
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雌激素对MCF-7细胞P2Y2 mRNA的抑制作用
目的 探讨在MCF-7细胞株中雌激素是否影响P2Y2 mRNA的表达.方法 取生长良好的MCF-7细胞,以不同浓度17β雌二醇(17β-E2)、雌激素受体(ER)拮抗剂ICI 182 780、ERα拮抗剂MPP和ERβ拮抗剂PHTPP作用于细胞,应用实时定量RT-PCR方法测定细胞中P2Y2受体mRNA表达.结果 在MCF-7细胞中,雌激素(1nmol/L～1/μmol/L)下调P2Y2mRNA的表达量从对照组的(73.79±8.91)%减少至对照组的(53.68±5.90)%,这种下调作用可以被ER拮抗剂ICI 182 780(1μmol/L)拮抗,ERα的拮抗剂MPP(50μmol/L)可以部分阻断雌激素(0.1μmol/L)的作用,而ERβ拮抗剂PHT-PP(50μmol/L)对雌激素(0.1 μmol/L)的作用无影响.结论 雌激素通过ERα抑制P2Y2 mRNA的表达,这一途径可能参与了雌激素对MCF-7细胞的促增殖作用.
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乳腺癌内分泌治疗新进展
乳腺癌的内分泌治疗已有百余年历史.1896年Beatson首先报道卵巢切除可使乳腺癌缩小.20世纪40年代Higgins应用睾丸切除或雌激素治疗前列腺癌取得成功,为肿瘤的内分泌治疗奠定了基础.乳腺癌的发生和发展受内分泌调控,目前可以从三方面进行治疗:抗雌激素、芳香酶抑制剂和垂体LHRH类似物.
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ER通路信号传导与选择性雌激素受体调节剂耐药机制研究
内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中的重要措施之一,此疗法面临的大难题是原发性、继发性耐药,其确切机制尚不清楚.雌激素受体(ER)信号传导途径及各辅助因子的分子调控是近年来研究的重点,现综述有关研究进展,以期为临床选择性ER调节剂(SERM)耐药病例的治疗及耐药逆转提供帮助.
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乳腺癌内分泌治疗耐药机制探讨
乳腺癌内分泌治疗(eclnocrine therapy,ET)在临床面临的主要问题是原、继发性耐药.即使雌激素受体(estrogen receptor,ER)和孕激素受体(progestogen receptor,PR)均为阳性,也只有70%左右的患者治疗有效.即约有3 0%的受体阳性患者存在内分泌治疗原发耐药,并且几乎所有初治有效的患者在应用ET药物一段时间后会出现治疗无效,即继发耐药.有关ET治疗耐药机制及逆转的研究已成为临床亟待解决的主要问题.
关键词： 乳腺肿瘤 药物疗法 雌激素拮抗剂 芳香酶/拮抗剂和抑制剂 耐药性 -
基因检测：精准诊疗的新方向
现代生物医学研究发现，在肿瘤细胞膜或细胞内结构上的往往有某些特殊结构点，例如上皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、Her-2基因、CD20受体等。这些受体多半在肿瘤细胞表面多、正常细胞表面少；其次可以被某些药物特异性识别并结合、从而成为这些药物追踪、打击的“靶点”。这类药物一旦结合上去，就会像钥匙插入锁眼一般启动瘤细胞内的“死亡信号”而杀死肿瘤、而很少损伤正常细胞。因此，这类药物被称为“靶向药物”，其相应的治疗也被称为“靶向治疗”。例如EGFR抑制剂、抗血管生成治疗药物、雌激素拮抗剂、Her-2基因抑制剂、CD20单克隆抗体等，已广泛应用于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等恶性肿瘤的治疗。因此肿瘤科医生往往会在手术切除后检查肿瘤组织标本、了解其受体或者基因表达的高、低，为制定以后的治疗方案提供参考。同时随着基因分子水平研究的不断深入，越来越多的肿瘤细胞信号通路被发现，大量临床研究表明，通路中的特定基因的扩增/突变/表达状态与靶向、化疗药物的有效性密切相关。因此，临床上检测这些通路中特定基因的扩增/突变/表达情况，能针对性地为每位患者量身定做一套适合的治疗方案，从而大程度地提高治疗的有效率，减少药物的不良反应，避免用药不当贻误治疗时机。
