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泛素-蛋白酶体途径的组成及其生物学作用
泛素-蛋白酶体(Ubiquitin-proteasome)蛋白降解途径自被发现就受到了人们的极大重视,目前对于此途径的研究进展飞速,关于其组成成分、作用机制和生物学作用逐渐得以阐明.
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脓毒症高代谢的研究进展
脓毒症患者能量代谢严重紊乱,主要表现为蛋白质分解、糖原异生和脂肪动员增强,这可能与脓毒症引起机体产生炎症介质、激素分泌及泛素-蛋白酶体途径异常有关.探讨脓毒症高代谢机制,对于指导临床,推进针对性的干预、治疗措施,改善患者预后具有重要意义.本文就脓毒症高代谢的研究进展作一综述.
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死亡相关蛋白激酶降解的研究
死亡相关蛋白激酶(DAPK)是钙离子/钙调素调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在细胞凋亡、自噬及增殖等过程中具有重要作用,其功能的缺失与癌症、中风、炎性反应、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化等疾病密切相关.DAPK蛋白降解受到泛素-蛋白酶体途径(UPS)和溶酶体途径的双重调控.全面深入地了解DAPK蛋白降解,有利于对相关疾病的研究与治疗.
关键词： 死亡相关蛋白激酶(DAPK) 泛素-蛋白酶体 溶酶体 -
严重烧伤脓毒症骨骼肌蛋白分解代谢的机制及意义
对严重烧伤脓毒症状态下的骨骼肌高分解代谢,目前尚无一种有效的防治措施.单纯增加热卡和蛋白供给并不能较好地改善负氮平衡.生长激素等治疗,尽管可减少骨骼肌蛋白降解,但同时有很多副作用.泛素-蛋白酶体途径研究的进展,使作者对骨骼肌蛋白消耗的分子机制有了较好的了解,它是严重烧伤脓毒症时骨骼肌蛋白降解的重要途径之一.内毒素、TNF、糖皮质激素等介质是直接或间接导致骨骼肌蛋白降解的重要诱导或调节因子.抑制炎性介质NF-κB途径可有效降低严重烧伤、脓毒症状态下骨骼肌蛋白降解率.早期切除烧伤的焦痂,泛素转录、蛋白表达下降,骨骼肌蛋白降解减少.应用泛素-蛋白酶体抑制剂可减少实验动物骨骼肌蛋白降解率.初步的研究结果表明,防治严重烧伤脓毒症状态下的骨骼肌蛋白高分解的有效方法,首先是消除其根源,防治脓毒症,即治病;其次是针对泛素-蛋白酶体途径的作用机制和调节机制进行调控,这将是降低严重烧伤脓毒症状态下骨骼肌蛋白降解的有效措施.
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泛素化与肝癌
原发性肝癌是全球六大恶性肿瘤之一,是当前危害人类生命和健康严重的恶性肿瘤之一,它也是我国常见且恶性程度高的消化系统肿瘤之一.本文介绍了泛素的组成结构,对泛素蛋白的理论研究及应用方面进行了综述,并提出泛素在应用中存在的问题,后对泛素的对抗肝肿瘤的应用进行了展望.
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自噬在心力衰竭中的微观、宏观作用研究
自噬是在溶酶体的介导下降解细胞内受损的分子物质和细胞内容物,进而维持细胞内环境的稳态.随着自噬作用机制的逐步揭示,其在心力衰竭中的分子作用机制也备受关注.心肌细胞在缺血、缺氧、饥饿等应激状态下,相应的细胞器,如线粒体、内质网、泛素-蛋白酶体遭受破坏,细胞内环境在发生改变过程中可观察到自噬活动的增加,并清除受损的蛋白质和细胞器等,进而阻止心力衰竭的进展.自噬不仅可以维持心肌细胞的内环境,而且也参与了心肌细胞的重构和凋亡,对维持心肌细胞的形态和功能发挥重要作用.因此,如何调控心力衰竭中心肌细胞的自噬活动,将可能成为未来心力衰竭治疗的突破点.
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泛素-蛋白酶体通路在生殖领域的研究进展
泛素-蛋白酶体通路(ubiquitin-proteasome pathway, UPP)是真核细胞除溶酶体途径外的蛋白质主要降解途径.UPP除为人熟知的细胞内蛋白质的水解作用外,还是十分重要的细胞功能调节因素.近来有关UPP在生殖领域的研究也取得很大进展.研究发现UPP参与正常月经周期子宫内膜的组织重塑、卵母细胞减数分裂成熟和早期胚胎发育、甾体激素受体的代谢等雌性生殖系统的生理活动,而且也与精于发生、成熟和受精等雄性生殖系统生理活动密切相关.
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无创机械通气对AECOPD患者骨骼肌泛素-蛋白酶体表达的影响
目的:探讨无创机械通气(NIPPV)对慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)患者骨骼肌泛素-蛋白酶体的影响.方法:观察AECOPD患者13例,接受NIPPV为无创机械通气治疗组共7例,不接受NIPPV为无创机械通气对照组.监测治疗前及治疗后14 d血气分析、心率(HR)、平均动脉压(MBp),治疗后14 d进行肌肉活检,RT-PCR方法观察骨骼肌核糖体蛋白S21 (RPS21)、泛素、泛素结合酶E2(E2-14K)、泛素连接酶E3(E3-RBX1)mRNA表达,采用Western印迹法测定骨骼肌线粒体顺乌头酸酶(ACO2)、蛋白酶体C3(C3)、核糖体蛋白SLC16(SLC16)蛋白的表达.结果:治疗14 d后,NIPPV组与对照组相比:PaCO2、PaO2及HR明显改善(P＜0.05);骨骼肌RPS21、泛素、E2及E3的mRNA表达明显减低(P＜0.05,P＜0.01),蛋白酶体C3、ACO2的蛋白表达显著增强(P＜0.01),SLC16蛋白表达明显下调(P＜0.01).结论:NIPPV改善了AECOPD患者骨骼肌蛋白酶体途径及能量代谢紊乱.
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内毒素在慢性阻塞性肺疾病大鼠骨骼肌蛋白分解代谢中的作用机制
目的 研究内毒素脂多糖(LPS)在慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠骨骼肌蛋白高分解代谢中的作用机制.方法 SD大鼠随机分为空白对照组、COPD组、COPD+ LPS组,每组15只,COPD组和COPD+ LPS组大鼠用单纯熏香烟法制成COPD大鼠动物模型,分离其伸趾长肌,分别给予含或不含有LPS(4 mg/L)的孵育液进行离体有氧孵育.利用实时定量PCR和Western blot技术检测泛素和C2亚基在转录和蛋白水平的变化.结果 COPD组和COPD+ LPS组泛素mRNA表达是正常对照组的1.93倍和3.12倍(P＜0.01)；COPD组和COPD+ LPS组C2亚基mRNA表达是正常对照组的1.74倍和2.04倍(P ＜0.01)；COPD组泛素蛋白表达(0.95±0.12)和COPD+ LPS组泛素蛋白表达(1.56±0.16)也高于正常对照组(0.63±0.12)(P＜0.05,P＜0.01)；COPD组和COPD+ LPS组C2亚基蛋白表达分别为1.24±0.18和1.55±0.21,也高于正常对照组(0.91±0.l0)(P＜0.05,P＜0.01).结论 COPD患者难以纠正的骨骼肌蛋白降解增加可能是由于LPS激活泛素-蛋白酶体途径所致.
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肝癌发生过程中泛素-蛋白酶体途径介导P27蛋白的低表达机制分析
目的 探讨肝癌(HCC)发生过程中泛素-蛋白酶体途径介导P27蛋白的低表达机制,以便为临床治疗提供参考.方法 选择深圳华侨城医院存档的肝组织正常、非癌周肝硬化、癌周肝硬化及肝癌相关组织标本各30份进行研究,纳入研究时间为2016年8-12月,所有标本均进行免疫组化法进行检测,测定标本中Skp2、Cyclin E、泛素和P27等水平,并用图像分析系统进行分析,同时对组间指标水平进行统计学分析.结果 Skp2、P27主要在胞核和(或)胞浆中定位所得,而CyclinE、泛素主要在胞核中定位所得;P27蛋白表达在肝癌中低,而正常肝组织中高,肝癌中P27表达水平与其他相比较差异均有统计学意义(P＜0.05);Skp2、Cyclin E和泛素三种蛋白表达则以肝癌强,与其余三组标本比较差异有统计学意义(P＜0.05).结论 肝癌发生过程中泛素-蛋白酶体途径降解增强可能会造成P27蛋白的低表达,同时可能需要借助Skp2等作用发挥为前提.
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阻断泛素-蛋白酶体通路对胃癌细胞增殖和凋亡的影响
目的研究阻断泛素-蛋白酶体通路对胃癌细胞增殖的抑制作用及其机制.方法将泛素-蛋白酶体通路特异性阻断剂MG-132加入胃癌细胞株SGC-7901,四甲基偶氮唑蓝(MTT)法测定细胞抑制效应,流式细胞仪(FCM)检测细胞周期及凋亡,DNA片段分析进一步证实凋亡的存在,TRAPPCR-ELISA法检测端粒酶活性,免疫细胞化学检测p27kip1的表达.结果MG-132对SGC-7901细胞有显著抑制作用;FCM显示对照组胃癌细胞G0/G1期比例为(46.3±4.1)%,MG-132作用后为(72.1±5.0)%,较对照组增加(P＜0.01),并有明显的亚二倍体凋亡峰;细胞DNA抽提电泳后发现特征性凋亡梯状条带,TRAP PCR-ELISA法检测示MG-132作用胃癌细胞24、48、72、96 h时A值分别为0.197±0.007、0.081±0.005、0.074±0.004、0.063±0.002,对照组A值分别为1.801±0.048、1.887±0.072、2.047±0.085、2.131±0.076;端粒酶活性显著受抑制(P＜0.01);p27kip1在胃癌细胞中为胞质表达,经MG-132作用后,胞质、胞核均有表达.结论MG-132能显著抑制胃癌细胞株SGC-7901的增殖、诱导其凋亡,其机制是增强p27kip1表达,使细胞产生G1期阻滞,并抑制端粒酶活性.
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肿瘤坏死因子-α在慢阻肺大鼠骨骼肌蛋白分解代谢中的作用及其机制
目的 研究肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠骨骼肌蛋白高分解代谢中的作用及其机制.方法 45只SD大鼠随机分为空白对照组、COPD组和COPD+TNF-α组,每组15只.COPD组和COPD+TNF-α组大鼠用单纯熏香烟法制成COPD大鼠动物模型,分离其伸趾长肌,分别给予含或不含有TNF-α(10μg/L)的孵育液进行离体有氧孵育.实时定量PCR和Western blot检测泛素在mRNA和蛋白水平的变化.结果 COPD组和COPD+TNF-α组泛素mRNA和蛋白的表达均高于空白对照组(P<0.05或P<0.01).结论 COPD时骨骼肌蛋白降解增加可能是TNF-α激活泛素-蛋白酶体途径所致.
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泛素特异肽酶9与肿瘤的研究进展
已证实泛素-蛋白酶体途径是一个具有多种功能的蛋白翻译后修饰的途径,参与人体内许多细胞生命活动.近年来,随着对泛素-蛋白酶体途径的研究加深,逐渐发现蛋白的泛素化调节是一个可逆过程,细胞内同时还存在一些特异的去泛素化蛋白酶进行负向调节.泛素特异性蛋白酶(USPs)是去泛素化酶家族的亚家族, 作为亚家族成员之一的X染色体连锁的泛素特异肽酶9(USP9X)在多种类型的恶性肿瘤中表达异常,且与肿瘤的分期及预后相关,因此,针对USP9X的靶向治疗,将会为肿瘤开辟出一条新的路径.
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蛋白泛素化降解途径与病毒感染的关系
泛素是具有高度保守性的76个氨基酸蛋白质,通过蛋白酶降解蛋白质.泛素-蛋白酶体途径是真核细胞内重要的蛋白质质控系统,参与调节细胞周期进程、抗原提呈、转录和信号转导等多种细胞生理过程,泛素化底物及其随后的降解过程贯穿于整个细胞的质膜系统,从细胞膜、内质网到核膜等等.病毒也利用泛素-蛋白酶体途径逃避宿主的免疫监测.因此,了解由泛素系统紊乱而引起的病毒感染具有重要意义.
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泛素-蛋白酶体抑制剂对食管癌细胞增殖的影响
泛素-蛋白酶体通路(ubiquitin-proteasome pathway, UPP)是调节细胞多种生物学过程如细胞周期、基因转录、抗原提呈的关键环节,本文用泛素-蛋白酶体抑制剂MG-132来阻断UPP,研究对食管癌细胞增殖的影响.
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p27kip1、Skp2与肿瘤
细胞周期的运行受多种因素所调控.有两个主要调控点:一个处于G1/S转折点,是控制细胞进入S期的控制点(G1期检测点),另一个处于G2/M转折点, 是控制细胞进入M期的控制点(G2期检测点).参与细胞周期调控的主要因子有:周期蛋白(cyclin),周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDK),周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CKI).
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泛素蛋白酶体与心肌细胞凋亡研究进展
细胞凋亡可导致细胞缺失,进而促使心血管疾病的发生.泛素蛋白酶体途径作为细胞内蛋白质选择性降解途径之一,可通过死亡受体调节通路、线粒体凋亡通路、细胞周期调节通路和抗凋亡调节通路等多种通路参与调控细胞凋亡.以泛素蛋白酶体系统为靶点防治心血管疾病具有较好的前景.
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泛素-蛋白酶体与心血管疾病研究新进展
泛素-蛋白酶体(ubiquitin-proteasome system,UPS)途径是细胞内蛋白质选择性降解途径之一.泛素分子主要通过泛素活化酶、泛素偶联酶、泛素结合酶和泛素-蛋白连接酶与靶蛋白结合形成多泛素链,将底物蛋白泛素化并降解.UPS还可作用于转录因子及体内某些信号传导通路.泛素化过程是真核细胞内重要的蛋白质质控系统,参与细胞生理活动过程,如细胞凋亡、主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)-Ⅰ类抗原递呈、细胞周期以及细胞内信号传导等,对维持细胞正常生理功能具有重要意义.
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钙蛋白酶抑制剂ALLN、外源性泛素-蛋白酶体片段Ⅱ单用及联用对去血清饥饿诱导大鼠骨骼肌细胞凋亡降解的影响及机制
目的 探讨钙蛋白酶抑制剂ALLN (n-acetyl-Leu-Leu-Norleucinal)与外源性泛素-蛋白酶体片段Ⅱ(UPFⅡ)单用及联用对去血清饥饿大鼠骨骼肌细胞凋亡的影响及机制.方法 离体培养3～5日龄SD大鼠骨骼肌细胞,苏木素-伊红(HE)染色及骨骼肌肌动蛋白免疫荧光方法鉴定骨骼肌细胞,传至5～6代骨骼肌细胞稳定成熟,随机分为5组进行干预:A组(完全培养基对照组)、B组(去血清饥饿对照组)、C组(去血清饥饿+ UPFⅡ组)、D组(去血清饥饿+UPFⅡ+ALLN组)、E组(去血清饥饿+ ALLN组).药物干预72h后,噻唑蓝(MTT)法测定各组细胞的存活率,实时荧光定量聚合酶链反应(FQ-PCR)检测各组细胞中钙蛋白酶(Calpain)-3、肌肉环指蛋白-1(MuRF-1)、Atrogin-1 的mRNA表达.结果 MTT结果显示:与A组比较,B、C、D、E组细胞存活率分别为(57.89±5.07)％、(41.22±4.87)％、(56.94 ±6.02)％、(69.72±6.25)％,存活率均下降(P＜0.05);FQ-PCR结果显示:与A组比较,B、C、D、E组Calpain-3、MuRF-1、Atrogin-1的mRNA表达量分别为23.71、23.18、22.22倍;24.52、24.10、23.29倍;23.78、23.11、22.15倍;22.60、22.37、21.65倍,差异有统计学意义(P＜0.05);E组细胞存活率较B、C、D组均高(P＜0.05),各基因mRNA表达量均明显降低(P＜0.05);D组细胞存活率较C组高(P＜0.05),各基因mRNA表达量均明显降低(P＜0.05);B组与D组之间差异无统计学意义(P＞0.05).结论 适量ALLN在一定程度上能有效降低去血清饥饿诱导大鼠骨骼肌细胞的凋亡率;适量ALLN在一定程度上可以减弱UPFⅡ对去血清饥饿大鼠骨骼肌细胞凋亡的促进作用.
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泛素-蛋白酶体抑制剂用于肿瘤治疗
目的:综述近几年国内外有关蛋白酶体抑制剂的研究进展.方法:查阅相关文献,并进行分析、归纳、综述.结果:蛋白酶体抑制剂已成为肿瘤治疗的一个新靶点,在临床前期及临床试验中已显示出了抗肿瘤疗效.结论:泛素-蛋白酶体抑制剂有望成为抗肿瘤、抗炎、抗病毒以及神经系统疾病治疗的有效药物.
