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CD4+T细胞表面共抑制分子的表达水平与非小细胞肺癌疾病进展的关系
目的 检测非小细胞肺癌(NSCLC)患者外周血和肿瘤组织中CD4+T细胞表面细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)、程序性死亡分子1(PD-1)和CD39的表达水平,并探讨其与NSCLC疾病进展的关系.方法 选取NSCLC患者53例、疾病对照17例和健康对照18例,共88个研究对象,取新鲜抗凝血,并体外分离13例NSCLC患者肿瘤组织和癌旁组织浸润的淋巴细胞,经流式细胞术检测外周血、肿瘤组织和癌旁组织中CTLA-4、LAG-3、PD-1和CD39共抑制分子的表达.结果 NSCLC患者外周血中CD4+ CTLA-4+T细胞、CD4+ LAG-3+T细胞、CD4+PD-1+T细胞和CD4+ CD39+T细胞的比例分别为(2.49±2.43)％、(2.47 ±3.50)％、(12.94±5.96)％和(6.78±5.21)％,NSCLC患者外周血中CD4+ CTLA-4+T细胞的比例明显高于正常对照组和疾病对照组(P＜0.05),CD4+ PD-1+T细胞的比例也明显高于正常对照组(P＜0.05).进一步分层分析显示,Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者外周血中CD4+ PD-1+T细胞的比例为(13.21±5.96)％,明显高于Ⅰ～Ⅱ期NSCLC患者[(11.06±3.42)％,P＜0.05].NSCLC肿瘤组织中CD4+ CTLA-4+T细胞、CD4+ LAG-3+T细胞和CD4+ PD-1+T细胞的比例分别为(5.07±2.11)％、(7.86±3.24)％和(40.20±18.84)％,均明显高于外周血[(3.13±1.01)％、(2.65±1.48)％和(15.79±5.69)％,均P＜0.05];其中NSCLC肿瘤组织中CD4+ CTLA-4+T细胞和CD4+ PD-1+T细胞的比例还明显高于相应的癌旁组织(均P＜0.05).结论 在NSCLC患者外周血和肿瘤组织中,CD4+T细胞表面共抑制分子CTLA4、LAG-3和PD-1的表达增高,这可能是参与肿瘤细胞免疫逃逸、促进NSCLC疾病进展和预后不良的机制之一.
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共抑制分子在脓毒症中的作用研究进展
根据Kevin Lafferty提出的关于T细胞激活的双信号假说， T细胞的激活不仅需要MHC-肽-TCR提供的第一信号，而且需要细胞膜上的共信号分子所传递的第二信号。其中共刺激分子传递正性信号促进T细胞的活化，而共抑制分子将传递负性信号引发T细胞的无应答、耐受或细胞凋亡。近年研究发现，共抑制分子如程序性死亡因子（ PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（ CTLA-4／CD152）及B／T淋巴细胞弱化因子（ BTLA ）等在自身免疫性疾病、肿瘤、慢性感染等多种疾病中发挥作用。
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BTLA及其负性调节慢性HBV感染的研究进展
淋巴细胞的活化依赖于双信号的共同刺激，其中第一信号由抗原特异性受体T细胞受体（ TCR ）或B细胞受体（ BCR ）与抗原结合产生；第二信号由共刺激分子或共抑制分子介导产生。共刺激分子和共抑制分子统称为共信号分子，分别行使正向激发作用和负向调节功能，两者发挥协同作用，共同维持机体的平衡［1］。共信号分子按照结构可分为两大家族：一类是免疫球蛋白（ Ig ）超家族（或称 B7／CD28超家族），包括 CD28、ICOS、CTLA-4、PD-1和BTLA（ B and T lymphocyte attenuator ）；一类是肿瘤坏死家族（ TNF ）／TNF受体（ TNFR ）超家族［2］，包括4-1 BB、CD27、CD30、HVEM 和 OX40。 BTLA 是继PD-1、CTLA-4后发现的第三个 CD28家族新成员［3］，其配体并非B7家族成员，而是TNF家族的HVEM（ Herpesvirus entry mediator ），打破了同种家族受体只与同一家族配体结合的观点。研究表明，与PD-1、CTLA-4一样， BTLA同样具有抑制T细胞反应及细胞因子产生的作用。在对乙肝病毒（ HBV）感染的研究中也发现BTLA在病毒特异性T细胞上高表达，对T细胞增殖活性、分泌细胞因子功能等均具有强烈的抑制作用。现就BTLA及其配体的生物学特性及其在慢性HBV感染中的作用进行综述。
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BTNL2,一个新的共抑制分子
嗜乳脂蛋白样-2(BTNL2)是新近发现的B7家族样分子,其mRNA广泛表达于淋巴组织及非淋巴组织上.BTNL2的受体可诱导性表达于活化的T细胞和B细胞.BTNL2与其受体结合后可抑制T细胞的活化及细胞因子的产生.已有研究发现BTNL2基因突变与结节病、包涵体皮肌炎等疾病发病相关,在自身免疫性疾病治疗、移植排斥等方面可能起重要作用.
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B/T细胞弱化分子-CD28超家族一个新的共抑制分子的研究进展
B/T细胞弱化分子(BTLA)是近发现的CD28家族共抑制分子,主要表达于B细胞、T细胞和抗原递呈细胞表面.BTLA的配体是TNF超家族成员疱疹病毒进入介质(HVEM).HVEM-BTLA信号途径对T、B细胞的活化起负调节作用,在调节机体免疫应答,维持自身免疫稳定中起着十分重要的作用.深入研究BTLA的生物学功能及其作用机制对探寻治疗肿瘤、自身免疫性疾病、移植排斥反应、变态反应性疾病等的新干预措施具有重要意义.
关键词： B/T淋巴细胞弱化因子 疱疹病毒进入介质 共抑制分子 程序死亡受体-1 -
共抑制分子TIGIT的研究进展
TIGIT是近年来发现的一个免疫球蛋白超家族成员,它以不同的机制参与调节T细胞、NK细胞和DC细胞等多种免疫细胞的功能.本文旨在对TIGIT的免疫调节功能作一综述.
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共抑制分子淋巴细胞活化基因-3在慢性炎症和肿瘤免疫中的作用机制研究进展
背景 脓毒症是指宿主对感染的特异性反应导致的威胁生命的器官功能障碍.在慢性感染及患有肿瘤时,随着抗原暴露时间延长,T细胞失效,其清除病原体和消除肿瘤细胞的能力也逐渐减少.因此,具有启动T细胞“耗竭”作用的共抑制分子淋巴细胞活化基因-3分子(lymphocyte activation gene-3,LAG3,又称CD223)逐渐受到了关注. 目的 分析LAG3在慢性炎症和肿瘤中的作用机制及临床价值. 内容 分别分析LAG3对效应T细胞的作用、对其他免疫细胞的作用,可溶性LAG3 (soluble LAG3,sLAG3)的免疫辅助作用,以及LAG3阻断的临床应用. 趋向 在肿瘤内环境中,LAG3能负性调节T细胞功能,并具有其他多种作用,具有很大的临床意义.在肿瘤研究中,利用LAG3分子的免疫学机制,抑制肿瘤细胞生长,为肿瘤的免疫治疗提供又一可能途径,具有广阔的发展前景.
关键词： 淋巴细胞活化基因-3 T细胞耗竭 共抑制分子 -
T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3/凝集素9通路在脓毒血症免疫调控中的研究进展
脓毒血症是重症监护室(ICU)患者死亡的重要原因之一,主要是由潜在或明确的感染因素所导致的全身炎症反应综合征.其主要特征是大量的微生物进入血液循环,触发机体过度的炎症反应而导致的一些列炎症和免疫损伤.大量的研究证实,机体免疫抑制在脓毒血症所致的多器官功能衰竭过程中起着重要作用.Tim-3/Galectin-9共抑制通路是重要的免疫负调控信号通路,其在脓毒血症所致的免疫抑制中的调控作用的相关研究逐渐受到关注.本文简要阐述并总结了Tim-3/Galectin-9通路在脓毒血症所致的免疫抑制中所发挥的调控作用.
关键词： 脓毒血症 免疫抑制 Tim-3 Galectin-9 共抑制分子 -
基于检查点阻断抗体的肿瘤靶向免疫治疗研究进展
免疫肿瘤学在近120年间逐渐形成，肿瘤可以被免疫系统识别，并且在某些情况下，免疫系统能调控肿瘤生长，甚至清除肿瘤。其中调控细胞免疫过程的关键分子成为肿瘤免疫治疗研究的新方向［1］。细胞毒性 T 淋巴细胞抗原－4（CTLA －4）和程序性死亡受体－1（programmed death －1， PD －1）具有负性免疫调节作用，能抑制 T 细胞的免疫应答，被称为免疫检查点（immune checkpoint ）。而能阻断这些免疫负调节物的单克隆抗体因其能直接提高 T 细胞的免疫功能获得了广泛关注，这种单克隆抗体现在被称作检查点阻断抗体（checkpoint blocking antibodies ）。检查点阻断抗体在临床上的进展是建立在对 T 细胞激活调控机制的基础研究上的。在 T 细胞激活的“双信号”模型中，抗原特异性的 T 细胞激活需要 T 细胞受体（TCR）和共刺激分子 B7－CD28两者的共同参与［2］。随后的研究在此双信号模型的基础上还发现了更多免疫调节信号，包括共抑制分子（CTLA －4、 PD －1、LAG －3）和共刺激分子（GITR、OX40、4－1BB），如何通过调控这些免疫调节信号以强化 T 细胞的抗肿瘤免疫应答将是今后研究的重点。本综述主要关注 CTLA －4、PD －1等免疫抑制性分子的阻断抗体。 CTLA －4能与其配体 CD80（B7－1）和 CD84（B7－2）结合，减弱幼稚 T 细胞和记忆 T 细胞的早期激活［3］，而 PD －1主要通过其与配体 PD －L1和 PD －L2的相互作用来调控周缘组织 T 细胞的激活［4］。通过阻断CTLA －4和 PD －1的负调控通路可以强化 T 细胞的免疫应答以治疗肿瘤患者。
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程序性死亡因子配体1修饰供者DC对大鼠异体胰岛移植存活的影响
目的 探讨共刺激信号阻断剂PDL1基因修饰的树突状细胞(dendritic cells,DC)对胰岛移植存活的影响.方法 以BN、Lewis大鼠为胰岛移植供、受体;用PDL1(程序性死亡因子配体1)基因重组腺病毒转染供、受体骨髓源性DC使之表达PDL1;将供、受体DC于胰岛移植前24h经股静脉分别注入受体(设为组1、组2),供、受体DC混合后注入受体(组3),注射生理盐水的为空白对照组(组4);观察各组糖尿病鼠高血糖改善情况及存活时间,术后第20天,MTT法检测受体脾细胞对供体及无关抗原刺激的反应.结果 与对照组相比,组1和组3血糖维持正常时间和受体存活时间显著延长[组1:(22.47±11.72)d和(41.25±12.98)d,P＜0.01;组3:(37.67±14.71)d和(52.31±15.47)d,P＜0.001)]差异有统计学意义,组2移植胰岛存活时间无延长[(3.75±1.33)d与(7.33±1.97)d,P＞0.05]差异无统计学意义.术后第20天,组1、组3脾细胞对供体抗原刺激的反应均明显低于正常对照(0.27±0.08和0.23±0.06与0.70±0.09,P＜0.001),而对无关抗原刺激的反应与正常对照差异无统计学意义(0.66±0.07和0.66±0.07与0.69±0.05,P＞0.05).结论 PDL1基因修饰的供体DC可以明显延长大鼠移植胰岛的存活时间,而受体DC则无此作用,但两种DC联合应用可以使移植胰岛获得更长的存活时间.
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舒尼替尼抑制树突状细胞表面共刺激分子配体的表达
目的 研究舒尼替尼(sunitinib)对肾癌患者外周血单核细胞来源的树突状细胞(DC)表面共刺激分子程序性死亡蛋白配体1(PD-L1)、PD-L2、CD80、CD86、B7-H4及疱疹病毒侵入介体(HVEM)表达的影响.方法 体外诱导肾癌患者外周血单核细胞来源的DC,随机分为sunitinib联合LPS组、LPS组及DMSO组.Sunitinib联合LPS组用200 ng/mL sunitinib预处理DC 12 h,再用1μg/mL脂多糖(LPS)刺激24 h;LPS组用1μL/mL DMSO预处理12 h,再用1μg/mL LPS刺激24 h;DMSO组用1μL/mLDMSO作用36 h.倒置显微镜观察各组形态变化;流式细胞术检测DC表面PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、B7-H4及HVEM表达变化.结果 Sunitinib联合LPS组和LPS组的DC均呈典型的树枝状突起,DMSO组细胞树突不明显;与LPS组相比,sunitinib联合LPS组表达的CD80、PD-L1及B7-H4显著下降;DMSO组的PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、B7-H4及HVEM均呈低水平表达.结论 Sunitinib抑制LPS诱导DC表达CD80、PD-L1、B7-H4.
